Лечение сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков на территории Российской Федерации в условиях импортозамещения

"Научный аспект №7-2024" - Медицина

УДК 61

Пронузо Татьяна Николаевна – врач-педиатр, выпускница Смоленского государственного медицинского университета.

Аннотация: В данной статье рассматриваются клинические рекомендации по лечению сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков, статистические данные по заболеваемости детей и подростков сахарным диабетом 1-го типа как на территории Российской Федерации, так и зарубежом. Также в статье рассмотрена возможность импортозамещения оригинального импортного инсулина на аналог отечественного происхождения.

Ключевые слова: сахарный диабет первого типа, инсулинотерапия детей и подростков, импортозамещение, статистика заболеваемости сахарным диабетом первого типа в РФ и в мире, клинические исследования отечественных лекарственных препаратов.

В Российской Федерации (РФ) и остальном мире наблюдается экспоненциальный рост числа случаев диабета: по официальным данным, в настоящее время им страдают до 4 миллионов человек. Значительной части людей инсулин требуется ежедневно, причем значительному числу людей требуется его введение каждый день. Льготное лекарственное обеспечение является важной составляющей государственной социальной помощи населению. При этом существует ряд федеральных и региональных программ, в соответствии с которыми лекарственные препараты предоставляются пациентам бесплатно или со скидкой. Фармацевтический рынок насыщен лекарственными препаратами (ЛП), преимущественно, зарубежного происхождения, но отечественные производители с каждым годом набирают темпы по производству собственных лекарственных препаратов, которые не уступают по качеству оригинальным. Санкции со стороны зарубежных государств вносят ограничения в поставки данных лекарственных препаратов на территорию Российской Федерации, в связи с чем, одной из приоритетных задач является упор на импортозамещение, поскольку процесс лечения населения должен быть непрерывным, а лекарственные препараты должны быть доступны для конечного потребителя.

Сахарный диабет (СД) – это случай тотального дефицита инсулина на фоне хронической гипергликемии (повышения уровня глюкозы в крови), что обусловлено аутоиммунным разрушением бета-клеток поджелудочной железы. Скорость разрушения бета-клеток варьируется и становится клинически значимой, когда исчезает примерно 90% бета-клеток. Обычно заболевание начинается у детей и подростков и достигает пика в возрасте от 10 до 13 лет, но оно может поражать взрослых и взрослых любого возраста, включая пожилых людей, хотя в большинстве случаев заболевание не возникает до 40 лет [1].

Данные проспективных исследований, проведенных на пациентах с диабетом 1 типа, позволяют предположить, что заболевание продолжает прогрессировать поэтапно, пока не достигнет клинического уровня, при этом заболевание выявляется по более предсказуемой схеме после каждой стадии развития.

Это позволяет дифференцировать различные фазы сахарного диабета 1 типа: Стадия 1: Аутоиммунный процесс/ Нормогликемия/Отсутствие клинических проявлений.  Этой стадии может предшествовать бета-клеточный аутоиммунный процесс, на что указывает наличие двух или более положительных титров аутоантител. Гликемические критерии обычно считаются ниже нормального диапазона, и в этом сценарии нет клинических признаков диабета, что обычно встречается редко. Первая фаза может длиться несколько месяцев или лет. Среди детей с высоким риском развития диабета 1 типа проспективные исследования их детства показали, что вероятность симптоматического заболевания в течение 5 лет и 10 лет оценивается примерно в 44% и 70% соответственно.
Стадия 2: Аутоиммунный процесс/Дисгликемия/Отсутствие клинических проявлений. Наличие нарушений углеводного обмена является дополнительным признаком бета-клеточного аутоиммунного процесса у больных сахарным диабетом 1 типа, имеющих два и более положительных титров аутоантител в начале второй стадии, при которых у них наблюдаются нарушения углеводного обмена в соответствии с с симптомами заболевания. В возрасте 5 лет риск клинического диабета 1 типа составляет примерно 75%, и риск, вероятно, сохранится на всю оставшуюся жизнь, примерно на уровне 100%.
Стадия 3: Аутоиммунный процесс/Дисгликемия/Клинический сахарный диабет 1-го типа. Сахарный диабет прогрессирует до третьей стадии, сопровождающейся полиурией, полидипсией и потерей массы тела вследствие заболевания 1 типа, представленной традиционной клинической картиной.
Около 80% детей с диабетом 1 типа испытывают частичную ремиссию диабета или «медовый месяц», продолжающийся от нескольких недель до целого года, а иногда и дольше, сразу после года или меньше, после начала лечения инсулином. Диабет можно временно не беспокоить, и ремиссия не является постоянным лекарством. Полная ремиссия – инсулиноиндуцирование больше не происходит, уровень сахара в крови не изменяется. Частичная ремиссия – потребность в инсулине менее 0,5 ЕД/кг массы тела, кровь обеднена гликированным гемоглобином (HbA1c) в концентрациях менее 7% [4].

По данным Международной диабетической федерации (IDF), в 2023 году число детей и подростков с диабетом 1 типа в возрасте до 19 лет, по оценкам, превысило 1,2 миллиона. Дети в возрасте до 15 лет составляют 54% от общей численности населения, то есть более половины (54%) из них еще не достигли 15-летнего возраста. Распространенность диабета растет, и ежегодно более 108 тысяч человек заболевают, что способствует увеличению числа случаев диабета (рисунок 1).

Рисунок 1. Страны с наибольшим количеством детей и подростков в возрасте от 0 до 19 лет с сахарным диабетом 1 типа в 2023 году (в тысячах).

По состоянию на 31 декабря 2023 года в Российской Федерации зарегистрировано 47 050 случаев сахарного диабета 1 типа среди детей и взрослых до 18 лет, обратившихся за медицинской помощью, заболеваемость 7063 (23 на 100 тыс. детского населения). Распространенность СД в 2023 г. у детей составила 131 на 100 тыс. детского населения, у подростков – 304 на 100 тыс. подросткового населения. Заболеваемость СД у детей в 2023 г. составила 23 на 100 тыс. детского населения, у подростков – 27 на 100 тыс. подросткового населения (Рисунок 2) [6].

Рисунок 2. Распространенность сахарного диабета 1 типа у детей в возрасте до 18 лет на 100 тыс. населения на территории Российской Федерации за 2023 год.

До введения санкций зарубежными государствами, пациентам назначался инсулин, преимущественно, импортного происхождения. Но, в настоящее время, иностранные государства прекратили поставки инсулина на территорию Российской Федерации, что дало огромный стимул отечественным производителям начать разработку аналогичных позиций данного препарата. Безопасность пациентов, меняющих инсулин с одного на другой, должна быть обеспечена при соблюдении следующих рекомендаций:

1. Медицинская необходимость совместного использования препаратов и аналогов инсулина между лицами с различными заболеваниями требует помощи врача, что требует частого самоконтроля уровня глюкозы, обучения пациентов и корректировки доз вновь вводимого инсулина, что приводит к необходимости более частый самоконтроль уровня глюкозы и обучение пациентов.
2. Переключение между препаратами инсулина и их аналогами внутри одной группы АТХ может происходить внутри группы и между ними с возможностью инициации (например, перехода с человеческого инсулина на аналог инсулина и обратно на производное инсулина).

Больные диабетом могут страдать от следующих жалоб: жажда; чрезмерное мочеиспускание с недержанием мочи как днем, так и ночью; потеря веса или необъяснимое увеличение веса (у младенцев); слабость, повышенная утомляемость; повторяющиеся кожные инфекции; и воспалительные заболевания наружных половых органов. В результате этих жалоб диабетический кетоацидоз (ДКА) может возникать постепенно и в течение периода от нескольких дней до нескольких месяцев, вызывая нарушение чувствительности к глюкозе и в конечном итоге кетоацидоз. Клинические симптомы ДКА, к которым относятся общие признаки, включают сухость кожи и нарушения слизистых оболочек, запах ацетона в выдыхаемом воздухе, рвоту, потерю сознания (вплоть до комы), нормальное, редкое дыхание с глубоким шумным вдохом и учащенным выдохом (дыхание Куссмауля).

Лечение сахарного диабета 1-го типа у детей складывается из следующих основных компонентов:

• инсулинотерапия;
• соблюдение диеты;
• умеренные физические нагрузки;
• психологическая помощь [5].

Детскую болезнь лечат в основном с помощью заместительной инсулинотерапии, которая является единственным способом лечения этого заболевания. Инсулинотерапия во всех возрастных группах направлена на достижение и поддержание близкого к физиологическому уровня инсулинемии и оптимального контроля уровня сахара в крови в качестве основного направления терапии.

Количество препаратов инсулина и способ введения отдельным пациентам назначаются в соответствии с их индивидуальными потребностями, определяемыми их возрастом, профилем действия инсулина, индивидуальной переносимостью и другими значимыми факторами. Данные гликемического контроля (гликемические значения и уровни HbA1c) являются основой для данных гликемического контроля (контроля уровня сахара в крови). Препараты инсулина и схема их введения могут существенно различаться у лиц с сахарным диабетом 1 типа, поскольку продолжительность терапии колеблется от минимальных доз в период ремиссии до полной ремиссии через несколько лет. Уровни гликемии и HbA1c играют значительную роль в определении режима и доз. Современная инсулинотерапия направлена на поддержание скорости метаболизма углеводов на уровне здорового человека. Постоянная гипергликемия может стать причиной развития и прогрессирования некоторых осложнений, в том числе диабетической нефропатии, ретинопатии и нейропатии, которые нередко приводят к повышению инвалидности и смертности больных сахарным диабетом, а также усугубляет риск возникновения этих осложнений. При создании новых препаратов и схем лечения диабета крайне важно достичь долгосрочной цели по сохранению углеводного обмена и поддержанию его на нормальном уровне, как важнейшего аспекта поддержания адекватной инсулинотерапии для предотвращения потенциальных сосудистых осложнений [3].

В зависимости от места производства современные препараты инсулина подразделяются на две категории: животные и человеческие (полусинтетические и биосинтетические инсулины) и обычно получаются из различных источников. Лечение диабета уже более 80 лет поддерживается инсулинами из говядины и свинины, которые уникальны по составу по сравнению с человеческим инсулином, поскольку содержат только одну аминокислоту, тогда как инсулины из говядины и свинины содержат только одну. Иммуногенность выражена на самом высоком уровне у говяжьих инсулинов и на самом низком уровне у человека и присутствует в большинстве человеческих инсулинов. За последние два десятилетия использование человеческих инсулинов произвело революцию в лечении пациентов с диабетом.

В процессе полусинтетического производства человеческого инсулина аминокислота B-аланин в B-цепи свиного инсулина заменяется на L-треонин, аминокислоту, которая естественным образом содержится в человеческом инсулине и встречается в положении 30. Человеческий полусинтетический инсулин не производится из субстрата, оказывающего организму человека желаемые эффекты, поскольку эта форма человеческого инсулина требует лишь следовых количеств соматостатина и глюкагона, несмотря на включение соматостатина и глюкагона и полипептидов поджелудочной железы в свиной инсулин. Биосинтетический инсулин не имеет этих примесей и менее иммуногенен по сравнению с биосинтетическим инсулином, так как он менее иммуногенен. Ген инсулина человека встраивают в пекарские дрожжи или клетку E. coli посредством генной инженерии, где он получает рекомбинантную ДНК, содержащую ген инсулина. Дрожжи или бактерии могут вызвать выработку человеческого инсулина для его создания. При выборе лечения важно учитывать преимущества генно-инженерных инсулинов человека перед синтетическими инсулинами, которые считаются усовершенствованной формой инсулина и не должны использоваться в первую очередь. В последние годы в России для применения у детей и подростков предлагаются только человеческие генно-инженерные инсулины.

На лечение сахарного диабета у детей и подростков преимущественно влияют инсулины короткого действия Хумалог и НовоРапид. Замена аминокислот на те, которые отвечают за самоассоциацию молекул инсулина, приводит к созданию безпиковых аналогов инсулина, что приводит к ускорению процессов всасывания инсулина из подкожного депо. Аминокислоты L-пролин и L-лизин были взаимно модифицированы с образованием хумалога путем замены каждой аминокислоты на другую в 28-м и 29-м положениях В-цепи, а НовоРапид был получен путем замены L-пролина на аспарагин. Несмотря на отсутствие изменения биологической активности инсулина, это привело к положительному изменению его фармакокинетических свойств, что позволило уточнить биологическую активность инсулинов. Хумалог и НовоРапид можно вводить подкожно в течение более короткого периода времени, что позволяет назначать их во время еды. Применение аналогов человеческого инсулина приводит к усилению углеводной адаптации, что приводит к снижению гликированного гемоглобина и уменьшению тяжелых гипогликемий.

В клиническую практику инсулин Лантус, первый аналог человеческого инсулина с 24-часовой абсорбцией, был внедрен как последний прорыв в развитии инсулинотерапии. Заменил аминокислоту L-аспарагин на L-глицин в положении 21 А-цепи и ввел две аминокислоты L-аргинин в концевую аминокислоту В-цепи. Введение раствора инсулина в подкожно-жировую клетчатку вызывает изменение pH с 4,0 до 7,4, что приводит к образованию микропреципитатов, которые замедляют скорость всасывания инсулина и поддерживают ее на постоянном уровне в течение 24 часов [1].

Аналоги человеческого инсулина используются, чтобы предложить больше возможностей компенсации и улучшить течение заболевания у детей и подростков с диабетом за счет использования аналогов человеческого инсулина. Первый генно-инженерный ДНК-рекомбинантный человеческий инсулин произведен в России под торговым названием «Ринсулин®» ООО «ГЕРОФАРМ» с использованием отечественной субстанции, имеющей умеренный период действия, при этом эффективность импортных лекарственных препаратов инсулина не ограничена (рисунок 3).

МНН лекарственного препарата	Торговое наименование	Производитель	Форма выпуска	Клинико-фармакологическая группа
Инсулин человеческий	Ринсулин® Микс 30/70	ООО «ГЕРОФАРМ»	Сусп. д/п/к введения 100 МЕ/мл: картриджи 3 мл 5 шт., фл. 5 мл или 10 мл 1 шт.	Инсулин человеческий средней продолжительности действия
Инсулин человеческий	Возулим - 30/70	WOCKHARDT, Ltd. (Индия)	Сусп. д/п/к введения 100 МЕ/1 мл: картридж 3 мл, фл. 10 мл	Инсулин человеческий средней продолжительности действия
Инсулин человеческий	Генсулин М30	BIOTON, S.A. (Польша)	Сусп. д/п/к введения 100 МЕ/1 мл: картриджи 3 мл 5 шт., фл. 10 мл 1 шт.	Инсулин человеческий средней продолжительности действия
Инсулин человеческий	Хумулин® M3	LILLY FRANCE (Франция)	Сусп. д/п/к введения 100 МЕ/1 мл: картриджи 3 мл 5 шт.; картридж 3 мл, встроенный в шприц-ручки КвикПен™ 5 шт.	Инсулин человеческий средней продолжительности действия с быстрым началом действия

Рисунок 3. Сравнение форм выпуска инсулина средней продолжительности действия отечественного и импортных лекарственных препаратов.

В двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании сравнительной фармакокинетики Ринсулина® НПХ (ООО «ГЕРОФАРМ» (Россия)) и Хумулина® НПХ (LILLY FRANCE (Франция) изучали здоровых мужчин-добровольцев в возрасте от 18 до 50 лет в 2019 году. Препараты вводили подкожно в переднюю брюшную стенку из расчета 0,4 МЕ/кг однократно, дозу вводили однократно в стенку. Образцы крови собирались для анализа крови и анализа метаболизма лекарств в течение 24 часов для определения фармакокинетических параметров, при этом образцы крови анализировались непрерывно в течение 24 часов. С помощью иммуноферментного анализа измеряли концентрацию инсулина в кровотоке. Используя данные о фармакодинамических параметрах, скорость инфузии глюкозы модифицировали с учетом уровня гликемии, что затем использовалось для расчета параметров для терапевтических целей.

Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики Ринсулина® НПХ и Хумулина® НПХ оказались сопоставимыми при введении под гиперинсулинемическим эугликемическим клэмп-тестом здоровым добровольцам. Логарифмически преобразованное соотношение значений Cins.max рассчитано как 85,02–111,29 %, а AUCins.0–12 – 88,10–118,66 %, что попадает в пределы 80–125 % нормативных документов по определению сопоставимости лекарственных средств с доверительным интервалом 0,04–101,90%. Воспроизведение воспроизводимого препарата Ринсулин® НПХ на предмет высокого сходства с оригинальным препаратом. Синхронное начало действия лекарств, время наступления максимального эффекта и продолжительность действия имеют клиническое значение для лекарств и их фармакологии. Исследование не выявило нежелательных явлений, и у лиц, принимавших участие в исследовании, не было отмечено никаких побочных реакций [2].

Госкомфармакология утвердила программу, которая позволила Ринсулину пройти все доклинические испытания. Исследования подтвердили превосходство препарата, полную совместимость с человеческим инсулином, низкий уровень примесей, особенно примесей проинсулина, отсутствие аллергии и выработку антител к инсулину на фоне зарубежных образцов.

Клинические данные подтверждают вывод о том, что основные предикторы эффективности инсулина (гликемия натощак и уровень гликированного гемоглобина в конце наблюдения) имели тенденцию к снижению, когда масса тела пациентов и общая суточная доза инсулина были стабильными. Титр антител к инсулину оставался постоянным, и не повышался. Кетоацидоз, гипогликемия и аллергические реакции не вызывали беспокойства, требующего какого-либо лечения. Хотя компенсация диабета была немного изменена, ежедневные уровни инсулина остались почти такими же, о чем свидетельствует снижение циркулирующего гликозилированного гемоглобина, что указывает на снижение резистентности к инсулину, но при этом сохраняется нормальный уровень инсулина. Опрос 36 российских клиник, проведенный после регистрации, показал, что переход на Ринсулин® с импортных препаратов не вызывает каких-либо побочных эффектов и нет необходимости повышать дозировку, по мнению экспертов.

Список литературы

1. Дедов И.И. Эндокринология: национальное руководство/ под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. – 2-е изд. , перераб. и доп. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022. – 1112 с.: ил. – 1112 с. 
2. Носков С.Н., Нагибин Р.М., Луцкова Л.Н., Драй Р.В., Авдеева О.И., Макаренко И.Е. КЛИНИЧЕСКОЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВО биосимилярности препаратов Ринсулин® НПХ (ООО «Герофарм», Россия) и Хумулин® НПХ («Лилли Франс», Франция) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах / Носков С.Н., Нагибин Р.М., Луцкова Л.Н., Драй Р.В., Авдеева О.И., Макаренко И.Е. [Электронный ресурс] // https://geropharm.ru: [сайт]. – URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ (дата обращения: 13.07.2024).
3. Руденская Г.Е. Наследственные нейрометаболические болезниюношеского и взрослого возраста / Г.Е. Руденская, Е.Ю. Захарова. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – 392 с. 
4. Сахарный диабет 1 типа у детей / [Электронный ресурс] // Рубрикатор клинических рекомендаций: [сайт]. – URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ (дата обращения: 13.07.2024).
5. Сахарный диабет 1 типа. Что необходимо знать.Руководство для детей и их родителей / Т. Л. Кураева и др.; под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – 96 с. 
6. Статистика заболеваемости сахарным диабетом 1-го типа / [Электронный ресурс] // Федеральная служба государственной статистики: [сайт]. – URL: https://rosstat.gov.ru/ (дата обращения: 13.07.2024).