УДК 616

Спектр мутаций BRCA1/2 у пациенток с раком молочной железы в относительно замкнутой этнической популяции

Макиев Георгий Георгиевич – врач-ординатор Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Северо-Осетинская государственная медицинская академия Минздрава России

Аннотация: Определение мутаций BRCA1/2 при раке молочной железы необходимо для определения тактики лечения. Однако спектр данных мутаций отличается у разных этнических групп. Применяемый в рутинной практике метод ПЦР для определения мутаций BRCA1/2, может являться неэффективным для пациенток определённых этнических групп ввиду такого генетического явления как “эффект основателя”. В данном обзоре ретроспективно проанализированы пациентки с раком молочной железы осетинской этнической группы. Описаны варианты и характеристики обнаруженных методом NGS мутаций BRCA1/2.

Ключевые слова: рак молочной железы, мутации BRCA1/2, NGS, ПЦР.

Введение

Мутации в генах BRCA1/2 при раке молочной железы (РМЖ) встречаются по разным данным в 5-10% случаев [1]. Их наличие является фактором риска развития РМЖ и определеяет тактику лечения. Эти гены участвуют в репарации ДНК и поддерживают стабильность генома. В клинической практике данные альтерации определяются методом ПЦР. Используемые тест-системы определяют наиболее часто встречающиеся мутации BRCA1/2, определённые в ходе многочисленных исследований преимущественно на славянской популяции. Ввиду такого генетического явления как “эффект основателя” у определённых групп людей из-за географической изоляции или различных исторических событий специфические редкие мутации повторяются и становятся более распространенными среди данной популяции [2, 3]. В связи с чем одним из показателей использования метода NGS для определения мутаций BRCA1/2, который позволяет прочитать всю кодирующую последовательность генов, а не только “горячие точки”, является принадлежность к неславянской этнической группе. В данном исследовании представлен анализ данных пациентов с РМЖ по распространённости и спектру мутаций BRCA1/2 одной из кавказских этнических групп- осетинской. 

Цель исследования: поиск редких мутаций BRCA1/2 у пациенток с РМЖ в осетинской этнической группе, которые не обнаруживаются рутинным методом ПЦР.

Материалы и методы

В исследовании ретроспективно проанализированы данные пациенток с РМЖ с 2013 по 2022гг., проходивших лечение в ГБУЗ "Республиканский онкологический диспансер" МЗ РСО-Алании. Оценены результаты ПЦР и NGS исследований определения мутаций BRCA1/2, которые выполнялись в референсных центрах.

Результаты и обсуждение

Проанализированы данные 673 пациентов с раком молочной железы за указанный период. Мутации BRCA1/2 методом ПЦР определялись по клиническим показаниям у 59 (8,8%) пациенток. Среди этих пациентов NGS было выполнено у 31 пациентки. Искомые мутации обнаружены у 3х пациенток: 2 с трижды негативным раком, 1 - с люминальным А, что в целом соответствует данным серии исследований OlympiA и EMBRACA [4,5]. У обеих пациенток с трижды негативным РМЖ обнаружена мутации BRCA1, у пациентки с Люминальным А раком - BRCA2. Были обнаружены 2 мутации в сайте сплайсинга и одна нонсенс-мутация. Интересно, что обе альтерации в сайте сплайсинга были обнаружены у пациенток с трижды-негативным РМЖ. Характеристика мутаций: мутации в сайте сплайсинга гена BRCA1: название генетического варианта по номенклатуре HGVS- c.5152+1G>T и c.5278-1G>A с идентификационными номерами dbSNP- rs80358094 и rs80358099. По данным базы данных ClinVar данные альтерации признаны патогенными в отношении рака молочной железы в 2015 и 2021 годах соответственно. Характеристика нонсенс-мутации: название генетического варианта по номенклатуре HGVS c.4111C>T (p.Q1371X),  идентификационными номерами dbSNP - rs80358659, c доказанной патогенностью от 2016г. по ClinVar в отношении рака молочной железы.

Выводы

В данных тезисах впервые описаны редкие мутации в генах BRCA1/2 на определённой этнической популяции. Учитывая российские и зарубежные данные в целом, полученные результаты свидетельствуют о преобладании нечастых вариантов альтераций в генах BRCA1/2. Для более достоверной интерпретации данных необходимо охарактеризовать больше мутаций в генах BRCA1/2, что ввиду относительной немногочисленности осетинской этнической группы, возможно только при более широком использовании NGS. Полученные данные в будущем могут быть использованы для построения более точных ПЦР панелей для разных этнических групп, что позволит использовать больше терапевтических опций в условиях меньшей финансовой токсичности.

Список литературы

1. Winters S., Martin C., Murphy D., Shokar N.K. Breast Cancer Epidemiology, Prevention, and Screening. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017; 151: 1-32. 
2. Judkins T., Rosenthal E., Arnell C, Burbidge L.A., Geary W., Barrus T., Schoenberger J., Trost J., Wenstrup R.J., Roa B.B. Clinical significance of large rearrangements in BRCA1 and BRCA2. Cancer. 2012; 118 (21): 5210.
3. Ramūnas Janavičius. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control.EPMA J 2010 Sep; 1 (3): 397-412. doi: 10.1007/s13167-010-0037-y. Epub 2010 Jun 27.
4. Geyer CE Jr, Garber JE, Gelber RD, Yothers G. et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022 Dec; 33 (12): 1250-1268. doi: 10.1016/j.annonc.2022.09.159. Epub 2022 Oct 10.
5. Litton J.K., Hurvitz S.A., Mina L.A., Rugo H.S. et al. Talazoparib versus chemotherapy in patients with germline BRCA1/2-mutated HER2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from the EMBRACA trial. Ann Oncol. 2020 Nov; 31 (11): 1526-1535. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2098. Epub 2020 Aug 20.