УДК 616.9

Проблемы и перспективы вакцинации от новой коронавирусной инфекции COVID-19

Горбунов Александр Андреевич – студент кафедры Инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Горбунова Полина Тарасовна – студентка кафедры Инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Ефремова Наталия Владимировна – студентка кафедры Инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Богатырева Татьяна Игоревна – ассистент кафедры Инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Ляхова Екатерина Александровна – ассистент кафедры Инфекционных болезней Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Аннотация: COVID-19 внес существенные изменения в жизни населения России и Земли в целом. Единственной возможностью предотвратить распространение вируса является вакцинация. Однако парентеральные формы обладают немалым количеством осложнений, что заставляет ученых развивать профилактическую медицину против коронавируса все дальше. 

Abstract: COVID-19 has made significant changes to the lives of the population of Russia and globally. The only way to prevent the spread of the virus is through vaccination. However, parenteral forms have a considerable number of complications, which makes scientists further develop preventive medicine against coronavirus.

Ключевые слова: COVID-19, назальная вакцина, иммунитет, центр Гамалея.

Keywords: COVID-19, nasal vaccine, immunity, Gamaleya Center.

COVID-19 ворвался в жизнь людей резко и неожиданно. Первый случай заражения был зарегистрирован в провинции Хубэй, Китай в 2019 году. Уже через 3 месяца после первого случая ВОЗ признали COVID-19 пандемией. 644 млн человек – именно столько человек болели COVID-19 в мире. Из них 21,5 млн человек – в России. Ежедневно в России более до 10 тысяч в осеннее время и до 120 тысяч ежедневно в летние месяцы [1].

Пандемия COVID-19, вызванная SARS-CoV-2, наносит ущерб глобальному здравоохранению из-за ее быстрого распространения и высокой частоты мутаций, подчеркивая важность эффективных вакцин для предотвращения дальнейшей заболеваемости и смертности. SARS-CoV-2 является типичным возбудителем слизистой оболочки, который распространяется от человека к человеку через выделения из дыхательных путей. Он инфицирует эпителиальные клетки человека в дыхательных путях путем связывания с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) через вирусный спайк (S) рецептор-связывающий домен (RBD). Иммунитет слизистой оболочки необходим для адекватной и долгосрочной защиты от вирусной инфекции. Все лицензированные вакцины против COVID-19 вводятся посредством внутримышечных инъекций, которые неэффективны в индуцировании иммунитета слизистой оболочки. В качестве альтернативы, иммунизация слизистой оболочки может вызвать как слизистые, так и системные иммунные реакции [2].

Симптомы заражения COVID-19 появляются после инкубационного периода, примерно 5,2 дня. Период от появления симптомов COVID-19 до смерти составляет от 6 до 41 дня со средним значением 14 дней. Этот период зависит от возраста пациента и состояния иммунной системы пациента. Он был короче среди пациентов >70 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 70 лет. Наиболее распространенными симптомами в начале болезни COVID-19 являются лихорадка, кашель и усталость, в то время как другие симптомы включают выработку мокроты, головную боль, гемоптиз, диарею, одышку и лимфопению. Клинические особенности, выявленные при КТ грудной клетки, представлены как пневмониями, так и аномальными признаками, такие как острый респираторный дистресс-синдром, острая сердечная травма и частота помутнений, которые привели к смерти. В некоторых случаях множественные периферические помутнения наземного стекла наблюдались в субплевральных областях обоих легких, что, вероятно, индуцировало как системный, так и локализованный иммунный ответ, который приводил к усилению воспаления [3.4].

Важно отметить, что есть сходство в симптомах между COVID-19 и более ранним бетакоронавирусом, такими как лихорадка, сухой кашель, одышка и двустороннее изменение легких по типу матового стекла на КТ. Тем не менее, COVID-19 показал некоторые уникальные клинические особенности, которые включают нацеливание на нижние дыхательные пути, о чем свидетельствуют симптомы верхних дыхательных путей, такие как ринорея, чихание и боль в горле. Кроме того, основываясь на результатах рентгенограмм грудной клетки при приеме, некоторые из случаев показывают инфильтрат в верхней доле легкого, что связано с нарастающей одышкой с гипоксемией [5]. Важно отметить, что в то время как у пациентов, инфицированных COVID-19, развивались желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея, низкий процент пациентов с MERS-CoV или SARS-CoV испытывали аналогичные расстройства ЖКТ. Поэтому важно проверить образцы фекалий и мочи, чтобы исключить потенциальный альтернативный путь передачи, в частности, через работников здравоохранения, пациентов и т.д [6]. 

Пациенты, инфицированные COVID-19, показали более высокое количество лейкоцитов, аномальные респираторные результаты и повышенные уровни провоспалительных цитокинов плазмы. Один из отчетов о случае COVID-19 показал, что пациент на 5-дневных стадиях лихорадки имел кашель, грубые звуки дыхания обоих легких и температуру тела 39,0 ° C. Мокрота пациента показала положительные результаты полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, которые подтвердили инфекцию COVID-19 [7.8]. Лабораторные исследования показали лейкопению с количеством лейкоцитов 2,91 × 10^9 клеток/л, из которых 70,0% составляли нейтрофилы. Кроме того, было отмечено значение 16,16 мг/л С-реактивного белка крови, что выше нормального диапазона (0–10 мг/л). Также наблюдалась высокая скорость оседания эритроцитов и D-димер [9.10]

После возникновения пандемии ученые всего мира задались целью разработать вакцину, способную предотвратить заражение COVID-19 или тяжелым последствиям в случае заболевания. Ученые из США и России одновременно стали бороться за первенство в всемирном распространении вакцины. Вакцины используют замечательную способность иммунной системы человека реагировать на патогенный материал, с которым она сталкивается, и вызывать его. Идеальная вакцина должна обеспечивать быструю, многогранную и долгосрочную защиту, предотвращая развитие тяжелой формы заболевания, госпитализацию и смерть. По состоянию на 2 мая 2021 года более 189 вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2 находились на различных стадиях ранней стадии (75 вакцин-кандидатов активно исследуются на животных) и клинической разработки (99 вакцин проходят клинические испытания на людях) [10.11].

Первыми были разработаны и внедрены три вакцины: BioNTech с мРНК, разработанные Pfizer/BioNTech и Moderna, доступны в США, Великобритании и других странах; Oxford/AstraZeneca Covishield AZD1222 (Индия), JNJ-78436735 (Janssen Pharmaceutical, США) и Gamaleya Спутник V (Россия). Все вакцины являются аденовирусными векторными. Обычно их вводят в одной или двух дозах внутримышечно в предплечье. Внутримышечные инъекции иногда вызывают местную реакцию, такую как дискомфорт или припухлость в месте инъекции [12].

11 августа 2020 года самой первой вакциной, которая была разрешена для использования стала Гам-Ковид-Вак (Спутник V) от центра Гамалея. Эффективность данной вакцины была доказана многими исследованиями из разных стран мира. Двухкомпонентная векторная вакцина вошла в обязательную процедуру для населения почти всех специальностей, что позволило добиться развития коллективного иммунитета.

После вакцинации адаптивный иммунный ответ опосредуется В-клетками, которые продуцируют антитела, и Т-клетками. В 180 странах было введено более 4,31 миллиарда доз вакцины против COVID-19 со скоростью 42,5 миллиона доз в день. Внутримышечное и внутрикожное введение препарата вызывает сильный сывороточный IgG-рефлекс, который, защищает нижние дыхательные пути, но не вызывает реакции эпителиальных клеток IgA (как в сыворотке, так и в дыхательных жидкостях), необходимые для защиты верхних дыхательных путей. IgA может проникать в верхние дыхательные пути через мукоцилиарный процесс, но только при высокой концентрации IgG в сыворотке крови. Большинство вакцин, в частности Спутник V, защищают только от инфекций нижних дыхательных путей, но не вызывают стерилизующий иммунитет в верхних дыхательных путях [13.14].

94,6 млн человек. Уже такое количество населения было провакцинировано первым компонентом Спутника V. 89,4 млн человек вакцинировались полностью двумя компонентами.

После успешной реализации Гам-Ковид-Вак учеными РФ были разработаны еще три вакцины: ЭпиВакКорона, КовиВак и Спутник Light. Повсеместное распространение и использование четырех вакцин привело к разработке коллективного иммунитета и снижению случаев заражения COVID-19 и смертности. Однако использование парентеральной вакцины приводило к развитию как легких(слабость, вялость, адинамия, субфебрильная лихорадка), так и тяжелых(фебрильная лихорадка, пневмония) осложнений [15].

Парентеральные инъекции вызывают системную гуморальную реакцию на вакцину, опосредованную В-клетками, в результате чего сначала вырабатываются антитела IgM, а затем IgG. Гуморальные иммунные системы обычно характеризуются первичными уровнями антител IgM, сопровождающимися вторичными реакциями антител IgG, IgA и IgE, соответствующими приобретенному иммунитету. Этот механизм функционирует в дополнение к Т-клеточному иммунному ответу. Однако при респираторных вирусах, таких как SARS-CoV-2, иммунная система слизистой оболочки является первой линией защитной иммунной защиты в лимфоидной ткани, ассоциированной с носоглоткой (NALT), при этом реакция, опосредованная патогеном, происходит преимущественно за счет антител IgA, вырабатываемых эпителиальными клетками слизистой оболочки. Иммунная система слизистой оболочки, небные миндалины и другие лимфо-эпителиальные комплексы в глоточном кольце Пирогова-Вальдейера, такие как аденоиды у млекопитающих, являются примерами этих структур в верхних дыхательных путях. Ответы IgA и IgG имеют отрицательную связь при заражении COVID-19; то есть устойчивый системный IgG-ответ на вакцину не может иметь адекватного IgA-ответа слизистой оболочки. Это означает, что систематически вакцинированные лица восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 через верхние дыхательные пути, если они протекают бессимптомно из-за отсутствия иммунитета слизистых оболочек [15.17].

Нами было проведено практическое исследование по оценки эффективности парентеральных вакцин от COVID-19. Исследование проводилось в системе гугл-форм. Основными вопросами были: какой вакциной прививались, какие реакции наблюдались на ту или иную вакцину и через какой период времени, наблюдались ли повторные случаи подтвержденного COVID-19.

Всего в нашем исследовании приняло участие 1068 человек: 318 мужчин и 750 женщин. Средний возраст составляет 23,4 года. До вакцинации болели COVID-19 36,1%. Среди всех респондентов Спутником V вакцинировались 63,6%, ЭпиВак-Короной – 6,6%, КовиВаком – 21,9%, Спутником Light – 7,9%. Что касается реакций, то всего их было выявлено у 67,1% исследуемых: Спутник V – 68,4%, ЭпиВакКорона – 5,9%, КовиВак – 19,3%, Спутник Light – 6,4%. Среди всех вакцинированных определенной вакциной статистика следующая: Спутник V – 71,8% всех вакцинированных данной вакциной, ЭпиВакКорона – 58,3% среди всех вакцинированных данной вакциной, КовиВак – 59% среди всех вакцинированных данной вакциной, Спутник Light – 60% среди всех вакцинированных данной вакциной.

Среди всех респондентов наблюдались следующие реакции: температура у 67,5% всех вакцинированных, боли в месте укола – у 63,3%, временные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) – у 16,1%, расстройства со стороны органов чувствительности – у 6,6%, другие нарушения – у 11%. Под другими нарушениями были указаны: расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, расстройства стула), головная боль, ломота в конечностях и явления менингизма. Совсем никаких реакций не наблюдалось у 23% респондентов. Длительность подобных реакций была разная: до 2 дней – 69,4%, 3-7 дней – 24,2%, 8-14 дней – 2,9%, более двух недель – 3,3%. После вакцинации COVID-19 заболели 20,2% вакцинированных, из них в легкой степени – 54,1%. Далее мы оценивали частоту встречаемости различных комбинаций реакций на вакцину. Учитывая, что температура и боль в месте укола являются нормой, то данные сочетания мы не учитывали. Были выявлены следующие сочетания (проценты указаны от числа реакции именно данного вида вакцины): при Гам-КОВИД-Вак: температура + дисбаланс ССС – 3 человека (0,6%), температура + боль в месте укола + дисбаланс ССС + другое – 63 человека (12,8%), боль в месте укола + дисбаланс ССС + другое– 12 человек (2,5%), температура + боль + временные расстройства чувствительности– 27 человек (5,5%). Анализируя данные по КовиВак было выявлено следующее: температура + боль в месте укола + дисбаланс ССС – 18 человек (13,0%), температура + другое – 12 человек (8,7%). Респонденты, которые прививались Спутником Light и ЭпиВакКороной не имели значительных реакций для анализа. 

Анализируя реакции на вакцинации и сравнивая их с повторным заражением было выяснено следующая: при регистрации у пациентов температуры + боли в месте укола заразились COVID-19 57 человек (26,4% от всех случаев COVID-19 после вакцинации), при температуре + боли в месте укола + временных расстройствах чувствительности – 12 человек (5,6% от всех случаев COVID-19), при температуре + боли в месте укола + дисбалансе ССС – 24 человека (11,1% от всех случаев COVID-19).

Анализируя анкеты, было выяснено, что у 67,1% респондентов наблюдалась реакция на вакцину от COVID-19. Наименьшее число реакций наблюдалось при вакцинации ЭпиВакКороной (58,3%). Чаще всего у вакцинированных наблюдалась температура – 67,5% и боль в месте укола – 63,3%. После вакцинации заболели всего 20,1%, из них 54,1% – в легкой степени. При вакцинации Гам-КОВИД-Вак у 12,8% опрошенных наблюдалось сочетание температуры, боли в месте укола, дисбаланс в работе ССС и другие нарушения со стороны органов и систем. Стоит отметить, что при вакцинации Спутником Light и ЭпиВакКороной не наблюдалось статистически значимых реакций со стороны органов и систем. При анализе вакцин наибольшее количество заражений наблюдалось после вакцинации Спутником Light (89%).

Вышеизложенные причины привели к тому, что начали разрабатывать назальные формы вакцины. Ведь назальный формы позволят не только снизить системное влияние вакцины, но и обеспечить местный иммунитет. Назальная доставка вакцины могла бы не только обеспечить защиту от симптоматических заболеваний, но и предотвратить распространение вируса инфицированными людьми. Вакцинация, которая вызывает стерилизующий иммунитет в верхних дыхательных путях, будет предпочтительнее для предотвращения передачи вируса.

Интраназальная вакцина является многообещающим вариантом, поскольку она точно соответствует нормальному пути заражения, легко вводится самостоятельно и может завоевать значительную долю рынка в последующие годы. Интраназальная иммунизация вызвала высокие реакции нейтрализующих антител и IgA слизистых оболочек и Т-клеток, что почти полностью устраняет SARS-CoV-2 инфекции как верхних, так и нижних дыхательных путей. Назальный спрей, в отличие от инъекции, безболезнен и подходит тем, кто боится игл [18].

В связи с этим, весной 2022 года Центр Гамалея зарегистрировали назальную форму «комбинированной векторной вакцины для профилактики коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV2». Данная вакцина так же представлена двумя дозами, которая состоит: I компонент – рекомбинантные аденовирусные частицы 26 серотипа с геном белка S, II компонент – аденовирусные частицы 5 серотипа с геном белка S. При производстве вакцины не используется патогенный вирус, так как получена биотехнологическим путем [16].

Режим «прайм-буст», используемый при введении препарата, формирует мукозальный иммунитет в отношении SARS-CoV2 на поверхности слизистой оболочки носовой и ротовой полости, что подтверждается исследованиями титра антител IgA по данным клинических исследований [7].

Наше исследование предполагает высокую эффективность назальной формы вакцины и высокую популярность по нескольким причинам:

  1. Высокая эффективность по данным клинических исследований: повышение титра антитела IgA на слизистых оболочках носовой и ротовой полостях;
  2. Низкое количество системных побочных эффектов;
  3. Предотвращение развития парентеральных осложнений при инъекционным введении препарата.

Данные преимущества позволят назальной вакцине занять первое место в желаемых вакцинах от COVID-19.

Список литературы

  1. Pollard A.J., Bijker E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol. 2021;21(2):83–100. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7754704.
  2. Vaccine Tracker. www.bloomberg.com/graphics/covid-vaccine-tracker-global-distribution [accessed August 6, 2021].
  3. Zimmer C, Corum J, Wee S-L. Coronavirus vaccine tracker. NYTimes. www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html [accessed August 6, 2021].
  4. Machhi J., Shahjin F., Das S., Patel M., Abdelmoaty M.M., Cohen J.D., et al. Nanocarrier vaccines for SARS-CoV-2. Adv Drug Deliv Rev. 2021;171:215–239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7794055.
  5. Kashte S., Gulbake A., El-Amin Iii S.F., Gupta A. COVID-19 vaccines: rapid development, implications, challenges and future prospects. Hum Cell. 2021;34:711–733. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7937046.
  6. Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. 2020;586(7830):516–527. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32967006.
  7. Birkhoff M., Leitz M., Marx D. Advantages of intranasal vaccination and considerations on device selection. Indian J Pharm Sci. 2009;71(6):729–731. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2846493.
  8. Bogoch, Watts A., Thomas-Bachli A., Huber C., Kraemer M.U.G., Khan K. Pneumonia of unknown etiology in wuhan, China: potential for international spread via commercial air travel.  Trav. Med. 2020 doi: 10.1093/jtm/taaa008. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7107534.
  9. Lu H., Stratton C.W., Tang Y.W. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in wuhan China: the mystery and the miracle.  Med. Virol. 2020;92(4):401–402. doi: 10.1002/jmv.25678. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7166628.
  10. Zhao S., Lin Q., Ran J., Musa S.S., Yang G., Wang W. Preliminary estimation of the basic reproduction number of novel coronavirus (2019-nCoV) in China, from 2019 to 2020: a data-driven analysis in the early phase of the outbreak.  J. Infect. Dis. : IJID : Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. 2020;92:214–217. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110798.
  11. Du Toit A. Outbreak of a novel coronavirus.  Rev. Microbiol. 2020;18(123) doi: 10.1038/s41579-020-0332-0. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7073251.
  12. Ren L.L., Wang Y.M., Wu Z.Q., Xiang Z.C., Guo L., Xu T. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study. Chinese Med J. 2020 doi: 10.1097/CM9.0000000000000722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7147275.
  13. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. 2020;395(10223):497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7159299.
  14. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV)  Trends. 2020 doi: 10.5582/bst.2020.01020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31996494.
  15. Wang W., Tang J., Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China.  Med. Virol. 2020;92(4):441–447. doi: 10.1002/jmv.25689. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167192.
  16. Nishiura H., Jung S.M., Linton N.M., Kinoshita R., Yang Y., Hayashi K. The extent of transmission of novel coronavirus in wuhan, China, 2020.  Clin. Med. 2020;9https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7073674.
  17. Bassetti M., Vena A., Roberto Giacobbe D. The Novel Chinese Coronavirus (2019-nCoV) Infections: challenges for fighting the storm.  J. Clin. Invest. 2020 doi: 10.1111/eci.13209. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163647.
  18. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., Lofy K.H., Wiesman J., Bruce H. First case of 2019 novel coronavirus in the United States.  Engl. J. Med. 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2001191. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092802.

Интересная статья? Поделись ей с другими: