УДК 618

Влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на постнатальное развитие плода

Резникова Мария Александровна – студентка Лечебного факультета Кубанского государственного медицинского университета Министерства Здравоохранения РФ.

Минасян Давид Суренович – студент Лечебного факультета Кубанского государственного медицинского университета Министерства Здравоохранения РФ.

Лашевич Софья Андреевна – студентка Лечебного факультета Кубанского государственного медицинского университета Министерства Здравоохранения РФ.

Аннотация: Депрессия является распространенным заболеванием во время беременности, затрагивающим около 10% женщин. Депрессия будущей матери связана с увеличением риска преждевременных родов (ПТБ), ограничением роста плода и низким весом новорожденного, а также прочими послеродовыми осложнениями. Доступные методы лечения депрессивных расстройств - это психотерапевтические вмешательства и антидепрессанты, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Использование СИОЗС во время беременности может быть связано с несколькими осложнениями беременности и постнатального развития.

Ключевые слова: СИОЗС, беременность, плод, нарушения, 5-НТ, антидепрессанты.

Введение в проблему

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) широко назначаются беременным женщинам, хотя известно, что некоторые соединения СИОЗС вызывают прерывание беременности и пороки развития плода. Также несколько исследований ассоциировали использование СИОЗС с неблагоприятными исходами беременности: внутриматочное ограничение роста, преждевременные роды и неонатальная заболеваемость. В то же время в последнее десятилетие наблюдается заметное увеличение использования селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Многие новорожденные, вероятно, подвергаются их воздействию в утробе матери. Таким образом, влияние СИОЗС и других антидепрессантов во время беременности и послеродовых периодов на тревожное и депрессивное поведение у потомства неясно. В этом обзоре основное внимание уделяется тому, как перинатальное воздействие СИОЗС и других антидепрессантов может иметь долгосрочные последствия в раннем детстве и в дальнейшей жизни

СИОЗС и влияние на психо-эмоциональное развитие

 До 20% беременных матерей испытывают подавленное настроение и обычно лечатся селективными антидепрессантными препаратами с СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам). Частота лечения СИОЗС во время беременности колеблется от 5 до 13% в Австралии и США и от 2 до 7% в Канаде и странах Западной Европы. Эти лекарства легко пересекают плаценту и были зарегистрированы в грудном молоке. СИОЗС ингибируют обратное поглощение серотонина (5-HT) через блокаду 5-HT-транспортера в пресинаптических нейронах, тем самым увеличивая синаптические концентрации 5-HT. 5-HT является ключевым нейромедиатором, широко распространенным по основным областям мозга, которые влияют на внимание, стресс и регуляцию эмоций. Серотонинергические нейроны появляются уже на 5 неделе беременности, и установка соответствующих уровней 5-HT во время раннего роста мозга имеет ключевое значение для регуляции социального/эмоционального и когнитивного развития (т.е. функционирование миндалевидного тела и префронтальной коры в целом). 5-HT участвует в патофизиологии многочисленных психических расстройств и расстройств развития и является мишенью многочисленных фармакологических методов лечения. Задолго до того, как 5-HT становится нейромедиатором в зрелом мозге, он играет роль в качестве сигнала нейроразвития и регулирует рост клеток. В головном мозге плода 5-HT и его рецепторы чрезмерно экспрессируются и широко распространены в зонах, где они отсутствуют у взрослых, что указывает на зависящую от времени специфичность экспрессии 5-HT во время развития. Таким образом, ранние изменения уровня 5-HT, либо с помощью экологических, либо генетических влияиний, могут изменить нейронную разработку. Манипулирование пренатальными 5-HT-уровнями с использованием генетических вариаций, агонистов 5-HT или воздействия СИОЗС, изменяет морфологию мозга и может ограничить созревание 5-HT таким образом, что это приводит к повышенному риску тревожного и депрессивного поведения. При моделировании таких состояний на грызунах также есть сообщения о том, что дородовые воздействия и постнатальные изменения, связанные с применением СИОЗС, влияют на аффективное поведение у потомства, но эти эффекты варьируются в зависимости от методологических факторов. Кроме того, хотя существует возможное прямое влияние перинатального воздействия СИОЗС на аффективное поведение, беспокойство и депрессивное поведение, на это также могут влиять косвенные механизмы, которые включают материнские депрессивные симптомы, материнский стресс, взаимодействие между матерью и потомством. Например, материнский стресс влияет на развивающуюся серотонинергическую систему. Кроме того, важно учитывать факторы окружающей среды и характеристики потомства (возраст и пол) при изучении рисков и преимуществ использования лекарств с СИОЗС для лечения расстройств материнского настроения. В то время как изменения в сигнализации 5-HT, связанные с воздействием СИОЗС на развитие, могут формировать уязвимость к тревоге и депрессивным нарушениям в детстве или на протяжении всей жизни, такое воздействие само по себе не объясняет, почему некоторые дети подвергаются риску, а другие остаются устойчивыми. Таким образом, включение информации о взаимодействии между генетическими вариациями и перинатальной средой может частично объяснить неоднородности в исходах развития. Взаимодействие между матерью и ребенком, а также между отцом и ребенком важны, поскольку они способствуют безопасной привязанности детей, а небезопасная привязанность была связана с более высокими показателями специфических симптомов тревоги у детей, в том числе: тревога разлуки, школьная фобия и социальная тревога. Поскольку 5-HT модулирует материнское настроение и несколько социально мотивированных моделей поведения, то можно с уверенностью сказать, что он играет роль в переходе к материнству, дальнейшем взаимодействии между ребенком и родителем и, соответственно, становлении психического здоровья младенца. Следовательно, понимание перинатального воздействия СИОЗС на развитие в контексте различных факторов позволяет проиллюстрировать, почему некоторые дети могут быть уязвимы к пренатальным воздействиям СИОЗС, в то время как другие остаются устойчивыми или даже проявляют пользу для развития.

СИОЗС и врожденные пороки развития

Данные о безопасности использования СИОЗС во время беременности человека ограничены, но недавние исследования показывают, что использование СИОЗС во время беременности может быть связано с врожденными дефектами в целом или с врожденными пороками сердца в частности. Были использованы данные Национального исследования по профилактике врожденных дефектов (NBDPS) для оценки взаимосвязи между использованием СИОЗС матерью на ранних сроках беременности и возникновением отдельных врожденных дефектов.

NBDPS - это постоянное многосайтовое, контрольное исследование факторов экологического и генетического риска для более чем 30 отдельных категорий основных врожденных дефектов. Они были установлены с помощью популяционных систем наблюдения за врожденными дефектами в восьми исследовательских центрах (Арканзас, Калифорния, Джорджия, Айова, Массачусетс, Нью-Джерси, Нью-Йорк и Техас).

Анализ данных

Группой контроля были живорожденные младенцы без серьезных врожденных дефектов, которые были случайным образом выбраны из больничных или государственных записей о рождении из географических районов исследовательских центров NBDPS. Информация о младенцах в каждой категории дефектов была рассмотрена клиническими генетиками, которые не знали о статусе воздействия 5-HT на младенцев, и которые классифицировали их как изолированные (без дополнительного серьезного несвязанного дефекта) или множественные (более одного крупного несвязанного врожденного дефекта). Для снижения патогенетической неоднородности случаи со сложными сочетанными дефектами (например, фенотип, отражающий одновременное наличие омфалоцеле, экстрофии, имперфоратного ануса, спинальных дефектов) были исключены, а изолированные дефекты были проанализированы отдельно. В общей сложности 709 младенцев, у которых было более одного приемлемого врожденного дефекта, были включены в несколько анализов. Каждый случай сердечного врожденного дефекта был рассмотрен группой экспертов в области детской кардиологии и эпидемиологии сердечных дефектов и отнесен к одной категории диагностики сердца. Демографическая информация и информация о воздействии СИОЗС и других потенциальных факторах риска во время беременности были собраны в ходе стандартизированных телефонных интервью с матерями случайных и контрольных младенцев от 6 недель до 2 лет после предполагаемой даты родов. Матерей спросили, принимали ли они какой-либо из трех конкретных СИОЗС - флуоксетин, сертралин и пароксетин – во время и до беременности, и когда принималось каждое лекарство. Их также спросили об использовании других лекарств в течение этого периода, что позволило проанализировать ассоциации с другими СИОЗС. Воздействие было определено, как зарегистрированное использование любой СИОЗС за 1 до 3 месяцев после зачатия (дата зачатия была рассчитана как 266 дней до предполагаемой даты родов). Женщины считаются неподверженными, если они не принимали СИОЗС во время беременности или в течение 3 месяцев до зачатия. Гипотеза для этого исследования заключалась в том, что воздействие СИОЗС на ранней стадии беременности связано с одной или несколькими из выбранных категорий врожденных дефектов. Были оценены следующие потенциальные факторы недостоверности исследования: материнская раса или этническая группа, материнский возраст (до 35 лет против 35 лет и старше), материнское образование (среднее общее или основное общее), ожирение (индекс массы тела <30 против ≥30), материнское курение или употребление алкоголя от 1 до 3 месяцев после зачатия, использование фолиевой кислоты от 1 месяца до и 1 месяца после зачатия, годовой доход семьи (менее 20 000 долларов США против 20 000 долларов США или более), а также наличие или отсутствие гипертонии во время беременности. Потенциальные факторы сначала оценивались на предмет ассоциаций с воздействием СИОЗС и с каждым из конкретных дефектов, и они были исключены из логистической регрессии, если их удаление привело к изменению оценки риска менее чем на 10%. Также проводился грубый и скорректированный анализ только на наличие изолированных дефектов и оценивались связи между четырьмя конкретными СИОЗС (флуоксетин, сертралин, пароксетин и циталопрам), четырьмя комбинированными категориями врожденных дефектов и между тремя конкретными СИОЗС.

Результаты исследования

Из 13 714 матерей, участвующих в исследованиях, включающих опытную и контрольную группу, 408 (3,0%) сообщили об использовании СИОЗС в какой-то момент до или во время беременности. Сообщалось, что частота использования СИОЗС в период от 1 до 3 месяцев после зачатия составила 2,3%; 230 (2,4%) матерей-случаев и 86 (2,1%) матерей контрольных младенцев сообщили об использовании СИОЗС. СИОЗС, наиболее часто используемый контрольными матерями, был сертралин (0,8%), за которым следовали флуоксетин (0,7%), пароксетин (0,5%) и циталопрам (0,2%). Из 16 оставшихся категорий и 8 подкатегорий 3 показали значительные связи с использованием СИОЗС: анэнцефалия (214 младенцев, 9 подвергшихся воздействию), краниозиностоз (432 младенца, 24 подвергшихся воздействию) и омфалоцеле (181 младенец, 11 подвергшихся воздействию). Ограничение периода воздействия первыми 2 месяцами беременности заметно не изменило оценки. Поскольку критический период развития краниозиностоза может выходить за рамки первого триместра, было рассмотрено использование СИОЗС во втором и третьем триместре и обнаружены более низкие шансы неблагоприятного исхода. Шестнадцать из этих женщин также подверглись воздействию СИОЗС в течение первого триместра. В дополнительном постспециальном анализе оценивалась связь между использованием четырех конкретных СИОЗС и рисками всех 18 оцененных врожденных дефектов вместе взятых и конкретных групп врожденных дефектов. Ни один из отдельных СИОЗС не был связан со значительно повышенным риском всех 18 врожденных дефектов вместе взятых, 4 сердечных врожденных дефектов вместе взятых или 14 несердечных врожденных дефектов вместе взятых. Использование пароксетина или циталопрама значительно увеличило риск объединенной группы анэнцефалии, краниозиностоза и омфалоцеле. Обнаружена одна значительная ассоциация для флуоксетина и сертралина: использование флуоксетина было связано с краниозиностозом (10 подвергшихся воздействию младенцев) и использование сертралина с анэнцефалией Также, обнаружено четыре значительные ассоциации пароксетина: с анэнцефалией (пять подвергшихся воздействию младенцев; скорректированное соотношение шансов), дефектами обструкции оттока правого желудочка (семь подвергшихся воздействию младенцев, омфалоцеле (шесть подвергшихся воздействию младенцев) и гастрохизис (пять подвергшихся воздействию). Ни одна из матерей-случаев не подвергалась одновременному воздействию лекарств с известным тератогенным эффектом. Используя данные популяционного исследования case-control, не было обнаружено существенных связей между использованием СИОЗС на ранней беременности и рисками большинства врожденных дефектов, оцененных в этом исследовании, включая врожденные пороки сердца. Тем не менее, наблюдались ассоциации между использованием СИОЗС и возникновением анэнцефалии, краниозиностоза и омфалоцеле, дефектов, которые ранее не были связаны с использованием СИОЗС у матери во время беременности.

Список литературы

  1. Kwang-Sig Lee, In-Seok Song, Eun Sun Kim, Hae-In Kim, Ki Hoon Ahn, Association of preterm birth with medications: machine learning analysis using national health insurance data, Archives of Gynecology and Obstetrics, 10.1007/s00404-022-06405-7, 305, 5, (1369-1376), (2022).
  2. Aitken A. R., Tork I. (1988). Early development of serotonin-containing neurons and pathways as seen in wholemount preparations of the fetal rat brain. J. Comp. Neurol. 274, 32–47.
  3. Suarez EA, Bateman BT, Hernandez-Diaz S, et al. Association of Antidepressant Use During Pregnancy With Risk of Neurodevelopmental Disorders in Children. JAMA Intern Med. 2022 Oct 3.
  4. Sura Alwan, M.Sc., Jennita Reefhuis, Ph.D., Sonja A. Rasmussen. Use of Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors in Pregnancy and the Risk of Birth Defects. June 28, 2007 N Engl J Med 2007; 356:2684-2692.
  5. Buitelaar J. K., Huizink A. C., Mulder E. J., De Medina P. G., Visser G. H. (2003). Prenatal stress and cognitive development and temperament in infants. Neurobiol. Aging 24(Suppl. 1), S53–S60; discussion S67–S68.
  6. Welch E., Fees B., Murray A. D. (2003). Parent–toddler play interaction and its relation to the home environment. Undergrad. Res. J. Human Sci.
  7. Sarah M. Hutchison., Louise C. Masse., Jodi L. Pawluski., Tim F. Oberlander. Perinatal selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and other antidepressant exposure effects on anxiety and depressive behaviors in offspring: A review of findings in humans and rodent model. January 2021. Volume 99. Pages 80-95.
  8. Campbell S. B., Brownell C. A., Hungerford A., Spieker S. I., Mohan R., Blessing J. S. (2004). The course of maternal depressive symptoms and maternal sensitivity as predictors of attachment security at 36 months. Dev. Psychopathol. 16, 231–252.
  9. Deave T., Heron J., Evans J., Emond A. (2008). The impact of maternal depression in pregnancy on early child development. BJOG 115, 1043–1051.
  10. Cohen L. S., Heller V. L., Rosenbaum J. F. (1989). Treatment guidelines for psychotropic drug use in pregnancy. Psychosomatics 30, 25–33.
  11. Davids A., Holden R. H., Gray G. B. (1963). Maternal anxiety during pregnancy and adequacy of mother and child adjustment eight months following childbirth. Child Dev. 34, 993–1002.
  12. Bakker M. K., Kolling P., Van Den Berg P. B., De Walle H. E., De Jong Van Den Berg L. T. (2008). Increase in use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy during the last decade, a population-based cohort study from the Netherlands. Br. J. Clin. Pharmacol. 65, 600–606.
  13. Le Strat Y., Dubertret C., Le Foll B. (2011). Prevalence and correlates of major depressive episode in pregnant and postpartum women in the United States. J. Affect. Disord. 135, 128–138.
  14. O’Connor T. G., Heron J., Golding J., Beveridge M., Glover V. (2002). Maternal antenatal anxiety and children’s behavioural/emotional problems at 4 years. Report from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Br. J. Psychiatry 180, 502–508.
  15. Papousek H., Papousek M. (1979). “Early ontogeny of human social interaction: its biological roots and social dimensions,” in Human Ethnology: Claims and Limits of a New Discipline, eds Von Cranach M., Foppa K., Lepennies W., Ploog D. (Cambridge, MA: Cambridge University Press; ), 456–478.
  16. Posner M. I., Rothbart M. K. (2002). Developing mechanisms of self-regulation. Dev. Psychopathol. 12, 427–441.
  17. Tuccori M., Testi A., Antonioli L., Fornai M., Montagnani S., Ghisu N., Colucci R., Corona T., Blandizzi C., Del Tacca M. (2009). Safety concerns associated with the use of serotonin reuptake inhibitors and other serotonergic/noradrenergic antidepressants during pregnancy: a review. Clin. Ther. 31(Pt 1), 1426–1453.
  18. Way C. M. (2007). Safety of newer antidepressants in pregnancy. Pharmacotherapy 27, 546–552.
  19. Maughan A., Cicchetti D., Toth S. L., Rogosch F. A. (2007). Early-occurring maternal depression and maternal negativity in predicting young children’s emotion regulation and socioemotional difficulties. J. Abnorm. Child. Psychol. 35, 685–703.
  20. Gianino A., Tronick E. Z. (1988). “The mutual regulation model: the infant’s self and interactive regulation and coping and defensive capacities,” in Stress and Coping, eds Field T., Mccabe P., Schneiderman N. (Hillside, NJ: Lawrence Erlbaum Associates; ), 47–68.
  21. Eisenberg N., Guthrie I. K., Fabes R. A., Shepard S., Losoya S., Murphy B. C., Jones S., Poulin R., Reiser M. (2000). Prediction of elementary school children’s externalizing problem behaviors from attentional and behavioral regulation and negative emotionality. Child Dev. 71, 1367–1382.
  22. Misri S., Burgmann A., Kostaras D. (2000). Are SSRIs safe for pregnant and breastfeeding women. Can. Fam. Physician 46, 626–628, 631–623.

Интересная статья? Поделись ей с другими: