УДК [615.324:591.34.03:617-001.4-002.3].036.8

Историческое развитие применения личинкотерапии в гнойной хирургии: преимущества и недостатки метода в современной медицине

Игишева Дарья Алексеевна – студентка Лечебного факультета Пермского государственного медицинского университета им. академика Е.А. Вагнера

Решетняк Влада Олеговна – студентка Лечебного факультета Пермского государственного медицинского университета им. академика Е.А. Вагнера Вилисова Дарья Александровна – студентка Лечебного факультета Пермского государственного медицинского университета им. академика Е.А. Вагнера

Никонова Ольга Евгеньевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Факультетской хирургии № 1 с курсом урологии Пермского государственного медицинского университета им. академика Е.А. Вагнера

Аннотация: Данная статья представляет обзор исторического развития применения личинкотерапии в гнойной хирургии при лечении хронических и инфицированных ран, содержащих антибиотикорезистентные штаммы бактерий, в том числе MRSA. Первая часть статьи представляет исторический обзор лечения гнойных ран с помощью личинок, далее проводится сравнение традиционных подходов к лечению гнойных ран, а также ран, содержащих биопленки антибиотикорезистентных бактерий, и применение альтернативного на данный момент для России метода – личинкотерапии. Выделяются основные преимущества использования данной технологии перед традиционными методами лечения, уделяя внимание механизмам действия метода на клеточном и молекулярном уровнях, обозначаются основные недостатки метода, определяются основные показания к применению личинкотерапии. Целью статьи является обзор, определение основных преимуществ и недостатков использования личинкотерапии в гнойной хирургии, определение современных тенденций и перспектив использования личинкотерапии. Материалы и методы. Представлен обзор отечественной и зарубежной литературы, проанализированы 14 статей.

Ключевые слова: личинкотерапия, гнойная хирургия, хронические раны.

Введение

Несмотря на развитие медицины и доступ к передовым методам лечения, хронические раны остаются серьезной проблемой для современной медицины. В мире неуклонно растет число пациентов с сахарным диабетом, с сердечно-сосудистой патологией, ожирением, стареющее население планеты ведет к увеличению больных с труднозаживающими ранами, устойчивых к классической терапии. 

В современной гнойной хирургии существует необходимость обработки ран с целью снижения бактериальной нагрузки и стимуляции образования физиологической грануляционной ткани, однако в последние десятилетия отмечается значительный рост устойчивости бактериальной биопленки, образующейся в хронических ранах, к традиционной антибактериальной терапии, а также при использовании антисептиков возникают нежелательные цитотоксические эффекты.

В связи с этим необходимость в новых инновационных стратегиях борьбы с биопленкой при хронических ранах имеет первостепенное значение.

Этапы развития личинкотерапии

Личинкотерапия – это биологический вид некрэктомии, при которой применяют живые дезинфицированные личинки мясных мух Lucilia sericata.

Метод личинкотерапии применялся хирургами с глубокой древности, его использовали в разных точках земного шара: индейцы майя, племена аборигенов Австралии, жители горных бирманских племен. Эмпирическим путём люди разных эпох в разных географических местностях пришли к выводу, что наличие личинок в гнойных ранах положительно влияет на состояние больного, снижает скорость распространения некротического процесса, уменьшает риск развития осложнений, сохраняет рану “чистой” и повышает выживаемость раненых [1].

“Книга жития святых” содержит упоминания «наполнения своих ран червями» христианским монахом-аскетом Симеоном Столпником в V веке н.э. для лечения ран на своем теле, в частности для лечения открытой бедренной раны, однако церковь скептически отнеслась к подобным практикам [2].  

Во время Первой Мировой Войны американский доктор Уильям Байер описал случай обнаружения двух раненых солдат на поле боя, медицинская помощь которым не оказывалась в течение нескольких дней. При ревизии в ранах были обнаружены тысячи личинок, при этом раневые поверхности оставались относительно чистыми и были покрыты грануляционной тканью.

В дальнейшем Байер продолжил работу над изучением применения личинок для лечения гнойных ран в детской больнице в Бостоне, штат Массачусетс. Результаты его исследования по использованию личинкотерапии у более чем 100 детей больных остеомиелитом и незаживающими ранами мягких тканей были опубликованы в 1931 году после его смерти.

Байера поддержали европейские, канадские, американские хирурги и также применяли личинкотерапию в своей работе. В некоторых больницах даже организовывались инсектарии для выращивания стерильных личинок. В целом медицинские работники высоко оценивали эффективность данного метода, но были и недостатки  дороговизна и трудность выращивания стерильных личинок, необходимость накладывания более плотной повязки для надежной фиксации личинок.[3]

С появлением антибиотиков и началом их широкого использования с 1930-40-ых годов методы использования личинок оказались мало востребованными и неперспективными [4].   

Однако на сегодняшний день личинкотерапия снова приобретает значимость в лечении гнойных ран, в связи с тем, что в мире отмечается рост устойчивости возбудителей внебольничных и внутрибольничных инфекций к антимикробным препаратам, а за последние несколько десятилетий не было синтезировано ни одной новой молекулы антибиотика [5].  

При этом возрастает количество пациентов с трофическими язвами при сахарном диабете, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, при длительном уходе за пожилыми и длительно, тяжело и неизлечимо больными пациентами. Всё чаще пролежни и язвы приобретают длительное, незаживающее течение [6]. Критерием хронической раны является отсутствие тенденции раны к заживлению в течение более 4 недель [17]. По данным Копенгагенского центра заживления ран 1-2% населения развитых стран в течение жизни будут страдать от хронических ран. Хронические раны иногда называют "тихой эпидемией", которые маскируются и являются проявлениями серьезных заболеваний [15] [18].  

Отсутствие неотложных мер по решению проблемы возрастающей антибиотикорезистентности ведет к наступлению пост-антибиотической эры, когда незначительные травмы и инфекции вновь могут быть смертельными. Поэтому альтернативные методы лечения гнойных инфекций становятся всё более актуальными.

На сегодняшний день в личинкотерапии наиболее часто используют личинки мясной мухи Lucilia sericata. Она обитает в большинстве регионов мира с умеренным и тропическим климатом и является наиболее известным из многочисленных видов зеленых бутылочных мух.

В США личинкотерапия используется практически наравне с антибиотикотерапией, в 2004 году агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США выдало разрешение на производство и продажу личинок для использования у людей или животных в качестве медицинского средства, отпускаемого только по рецепту врача, по следующим показаниям: "Для обработки незаживающих некротических ран кожи и мягких тканей, включая пролежни, язвы с венозным застоем, нейропатические язвы стоп и незаживающие травматические или послеоперационные раны" [7].  

По результатам опроса врачей армии США, опубликованного в 2012 году, 10% из них использовали терапию личинками [8].  

В России личинкотерапия пока не получила широкого распространения, не регулируется законодательством, и применяется как альтернативный метод лечения, и как правило, к нему обращаются в последнюю очередь, при неэффективности классической терапии.

Методика применения и механизм действия

В медицинской практике используются стерильные личинки мух, которые выращивают в специальных инсектариях. Для этого дезинфицируют яйца из колоний мясных мух, выращенных в лаборатории. Затем из яиц выходят личинки первой стадии, которых перед упаковкой однократно кормят высокобелковой кашей на основе злаков, чтобы они могли выжить в пути до 24 часов. При транспортировке, помимо питания, необходимо соблюдать температурный режим. В постмаркетинговых исследованиях в Соединенных Штатах, 1% лекарственных личинок поступали поздно или мертвыми [9]. Далее личинки достигают второй стадии и на этом этапе наносятся на рану, где питаются омертвевшими тканями. Они растут до последней – третьей стадии, а затем удаляются из раны [10].  

Личинок наносят внутрь открытой раны, без использования специальных инструментов или анестезии, в количестве от 5 до 10 штук на 1 квадратный сантиметр площади раневой поверхности и оставляют в ране на 48-72 часа. На момент нанесения на рану личинка имеет очень малый размер - около 5 мм, затем она вырастает в среднем до 12 мм. Личинки имеют бледно-жёлтый или сероватый цвет [10]. При локализации гнойной раны в дистальных отделах верхних или нижних конечностей, для удобства, можно воспользоваться специальными повязками с биопакетами, содержащими личинки [10].  

В процессе жизнедеятельности личинки вырабатывают и выделяют наружу комбинацию сериновых протеаз (подобные трипсину и химотрипсину), карбоксипептидазы А и Б, коллагеназы, лейциновые аминопептидазы и металлопротеазы, которые способны сохранять активность в широком диапазоне pH среды. Помимо этого, личинка продуцирует фунгицидные пептиды. Протеолитические ферменты способны расщеплять омертвевшие участки тканей, фибринозные образования, вязкие секреты и экссудаты до жидкой формы (так называемый “трупный бульон”), которую личинка может легко переварить и удалить, но по отношению к здоровым тканям, в связи с наличием в них ингибиторов протеиназ, ферменты неактивны и безопасны. Личинки также вырабатывают мочевину, которая оказывает антисептическое действие и дезодорирует рану. Кроме того, личинки выделяют в рану аминокислоту цистеин и трипептид глутатион – вещества, обладающие мощной антиоксидантной активностью, а также продукт метаболизма пуринов - аллантоин, который широко используют в современной медицине как вяжущее, антисептическое и кератолитическое средство [14].  

Передвижение личинок по поверхностным тканям облегчает проникновение ферментов в некротическую ткань и распределение ферментов по раневой поверхности. Ротовое отверстие личинок оснащено черными крючками, которые рассекают некротические ткани и также помогают ферментам получить доступ к более глубоким тканям.

Личинки разрушают и поглощают бактерии, за исключением бактериальных спор, которые затем уничтожаются в их кишечнике.

Они также полезны при лечении инфицированных ран, содержащих бактерии, которые трудно уничтожать традиционными методами лечения. Также было показано, что терапия личинками успешно устраняет MRSA из ран [10] [11].  

Таким образом, личинкотерапия может быть применена при борьбе с широким спектром микроорганизмов: грамположительными и грамотрицательными бактериями, грибками.

Преимущества и недостатки метода

Основные преимущества личинкотерапии заключаются в отсутствии кровотечения и повреждения живых тканей. Помимо этого, личинкотерапия это экономически выгодный способ лечения гнойных ран, который сокращает количество госпитализаций, количества больничных коек, число ампутаций и общее использование антибиотиков [13].  

Способ лечения личинкотерапией в перспективе может стать методом первой линии при лекарственной резистентности, иммуносупрессивных заболеваниях, хронических инфекциях и сахарном диабете. Личинки L. sericata питаются исключительно мертвыми органическими тканями, поэтому для пациента эта процедура совершенно безболезненна, а также нет риска поедания личинкой здоровых тканей.

Стоит отметить, личинкотерапия в совокупности с ранней хирургической обработкой раны и внутривенным введением антибиотиков приносят более эффективное действие, чем данные методы лечения по отдельности [13].  

У данного метода выделяют этическую проблему, которая заключается в беспокойстве пациентов по поводу возможного размножения личинок в ране, но оно не обосновано, так как только взрослые мухи могут откладывать яйца, поэтому количество занесенных в рану личинок будет постоянным. Возможен риск нежелательной миграции личинок, но только без соответствующих повязок. Некоторые авторы отмечают появление легкой лихорадки [12] [13].  

Современные тенденции

К настоящему времени личинкотерапия не претерпела глобальных изменений. Видоизменились повязки, накладываемые на рану, сейчас они выглядят как двухслойный запечатанный со всех сторон карман, верхний слой которого состоит из сетки, в нижнем слою проделывают отверстие под размер пораженного участка, туда помещают личинок и приклеивают по краям раны. Эти повязки намного проще и требуют меньше времени в применении, обеспечивают личинкам свободный и полный доступ к ране, предотвращая их нежелательную миграцию.

Со времен Уильяма Бэра многие исследователи пытались выделить из личинок ранозаживляющие молекулы, которые лежат в основе протеолитической, противомикробной и стимулирующей рост активности. Доктор Рональд А. Шерман из Калифорнийского университета предполагает, что такие соединения могут когда-нибудь заменить саму личинку. Другие исследователи считают, что заживление ран, при использовании личинок, является результатом большего, чем просто нескольких извлекаемых химических веществ [3].  

В настоящее время проводятся исследования на различных моделях с целью оценки эффективности выделенных из личинок ферментов и биологически активных веществ, в том числе генно-синтезированных.

Во всех исследованиях был сделан вывод о том, что выделения личинок L. sericata оказывают значительный и воспроизводимый эффект на биопленки бактерий – замедление роста, полная элиминация [16].  

В отношении деградации или ингибирования биопленок S. aureus сообщалось о полном уничтожении бактерий через 48 часов на модели свиньи [15], для P. aeruginosa в трех отдельных исследованиях требовалось минимум 20 мкг / мл секрета для наблюдения значительного снижения образования биопленки - количество, в 10 раз превышающее количество для наблюдения аналогичных эффектов биопленки у S. aureus. В двух исследованиях сообщалось о значительном эффекте как против биопленки в отношении S. epidermidis, так и в отношении E. cloacae. P. mirabilis - единственный протестированный организм, в отношении которого не было доказано значительного влияния секретом на биопленку [15] [16].  

 Все перечисленное требует дальнейшего изучения на предмет эффективности в зависимости от природы микроорганизма, преобладающего в ране, о требуемом количестве секрета L. sericata. В дальнейшем стоит рассмотреть возможность включения применения секрета личинок в протокол лечения хронических ран. 

Заключение

На сегодняшний день хронические раны представляют собой растущую угрозу общественному здравоохранению во всем мире в связи с ростом антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Это широко распространенная проблема, требующая поиска новых эффективных способов лечения. Применение личинок является безопасным и результативным методом лечения хронических ран. Медицинская литература быстро пополняется научными доказательствами, демонстрирующими эффективность и безопасность личинкотерапии при различных проблемных ранах. В процессе анализа исследований было выявлено, что за весь свой период существования личинкотерапия существенно не изменилась.

В настоящее время проводятся исследования на различных моделях, направленные на улучшение данного метода и замену самих личинок на синтезируемые ими ферменты и биологически активные вещества.

Основными недостатками являются: сложности транспортировки, этические и эстетические проблемы. Однако достоинства терапии в виде отсутствия побочных системных эффектов, как при антибиотикотерапии, воздействие на резистентных к классической терапии биопленок, ускорение процессов заживления и дешевизна преобладают.

Учитывая высокую эффективность и доказательную базу других стран целесообразно развивать данный метод законодательно, создавать лаборатории по выращиванию и транспортировке личинок, обучать медицинских работников методике использования личинок     и информировать о высокой эффективности как сотрудников здравоохранения, так и пациентов.

Список литературы

1. Maggot therapy. — Текст: электронный // Wikipedia : [сайт]. — URL: https://en.wikipedia.org/wiki/Maggot_therapy (дата обращения: 13.04.2024).
2. Симеон Столпник. — Текст: электронный // Wikipedia : [сайт]. — URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Симеон_Столпник#Примечания (дата обращения: 13.05.2024).
3. Sherman R.A Maggot Therapy Takes Us Back to the Future of Wound Care: New and Improved Maggot Therapy for the 21st Century // Journal of diabetes science and technology. - 2009
4. Способ лечения инфицированных ран с применением lucilia sericata maggot. — Текст: электронный // Google Patents : [сайт]. — URL: https://patents.google.com/patent/RU2811286C1/ru (дата обращения: 14.04.2024).
5. Намазова-Баранова, Л. С. Антибиотикорезистентность в современном мире / Л. С. Намазова-Баранова, А. А. Баранов. — Текст : непосредственный // Педиатрическая фармакология. — 2021. — том 14, № 5. — С. 341-354.
6. Larval Wound Therapy: Possibilities and Potential Limitations—A Literature Review / Bazaliński Dariusz, Przybek-Mita Joanna, Pytlak Kamila [и др.]. — Текст: непосредственный // J. Clin. Med. — Poland 2023.
7. Class 2 Device Recall Medical Maggots with the accessory LeFlap dressing // U.S. food and drug administration URL: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfRes/res.cfm?id=92470 (дата обращения: 14.04.2024).
8. Rae A. Heitkamp, BS, George W. Peck, PhD, Benjamin C. Kirkup Maggot Debridement Therapy in Modern Army Medicine: Perceptions and Prevalence // Military Medicine. - 2012. - №177. - С. 1411–1416.
9. Eric Shi, David Shofler Maggot debridement therapy: a systematic review // Community Wound Care. - 2014. - С. 88-106.
10. Maggot therapy // Chelsea and Westminister Hospital URL: https://www.chelwest.nhs.uk/your-visit/patient-leaflets/tissue-viability/maggot-therapy (дата обращения: 21.04.2024).
11. Т.Г. Руденко Очерки комбустиологии: лекарства вместо скальпеля // Химия и жизнь. - 2017. - №3.
12. Nasoori, R. Hoomand Maggot debridement therapy for an electrical burn injury with instructions for the use of Lucilia sericata larvae // Journal of Wound Care . - 2017. - №12
13. Xinjuan Sun, Kechun Jiang, Jingan Chen A systematic review of maggot debridement therapy for chronically infected wounds and ulcers // International Journal of Infectious Diseases. - 2014. - №25. - С. 35-37.
14. David I Pritchard, Václav Čeřovský, Yamni Nigam TIME management by medicinal larvae // International Wound Journal. - 2016.
15. Di Domenico E.G., Oliva A., Guembe M. Larval Therapy and Larval Excretions/Secretions: A Potential Treatment for Biofilm in Chronic Wounds? A Systematic Review // Microorganisms. – 2023.
16. Cowan L.J, Stechmiller J.K, Phillips P.,Yang Q., Schultz G. Chronic Wounds, Biofilms and Use of Medicinal Larvae // Chronic Ulcers: Updating Epidemiology, Physiopathology, and Therapies. – 2013.
17. Плешков В.Г. Лечение хронических ран // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2015. - №Т. 14, №2. - С. 58-65.
18. Gottrup F. Optimizing wound treatment through health care structuring and professional education. // Wound Repair Regen.. - 2004. - №2.