УДК 616.1

Роль адипонектина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний

Шадчнева Наталья Александровна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Внутренней медицины №2 Медицинской академии им. С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Климчук Анастасия Васильевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Внутренней медицины №2 Медицинской академии им. С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Заурова Мариамь Борисовна – студентка Медицинской академии им. С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Энзель Дарья Анатольевна – студентка Медицинской академии им. С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Аннотация: Ожирение тесно связано с патогенезом диабета 2 типа, гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Уровни гормона адипонектина снижаются у лиц, страдающих ожирением, и несколько экспериментальных исследований показывают, что адипонектин защищает от развития различных метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ожирением. Адипонектин оказывает благоприятное воздействие на атерогенез, функцию эндотелия и ремоделирование сосудов путем модуляции сигнальных каскадов в клетках сосудистой сети. Более поздние результаты показали, что адипонектин напрямую влияет на передачу сигналов в клетках сердца и полезен при патологическом ремоделировании сердца и остром повреждении сердца. Некоторые из этих эффектов адипонектина были приписаны активации сигнального каскада 5’AMP-активируемой протеинкиназы и других сигнальных белков. В этом обзоре будут обсуждаться эпидемиологические и экспериментальные исследования, которые прояснили роль адипонектина в различных сердечно-сосудистых заболеваниях.

Ключевые слова: диабет, эпидемиология, сердечная недостаточность, ремоделирование, протеинкиназы.

Значительные усилия были направлены на понимание механизмов ожирения в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Это исследование привело к концепции, что жировая ткань - это нечто большее, чем просто отделение для хранения энергии, но также важный орган выделения биоактивных молекул, называемых адипокинами. Адипокины вносят вклад в патофизиологию нарушений, связанных с ожирением, благодаря их способности модулировать воспалительные и метаболические процессы. Уровни нескольких адипокинов (включая лептин, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа, интерлейкин-1β (IL-1β), IL-6 и IL-8) повышаются при ожирении и, как правило, действуют провоспалительным образом [1]. Напротив, уровни адипонектина снижаются у лиц с ожирением, и этот адипокин действует, подавляя воспалительные процессы. Клинические и экспериментальные исследования показывают, что низкие уровни адипонектина способствуют развитию заболеваний, связанных с ожирением, включая сердечно-сосудистые заболевания, резистентность к инсулину и воспаление. Этот обзор посвящен действию адипонектина на сердечно-сосудистую систему в связи с нарушениями, связанными с ожирением.

Адипонектин, также известный как ACRP30, AdipoQ и желатинсвязывающий белок-28 , вырабатывается в адипоцитах и составляет до 0,01% от общего белка плазмы. Первичная белковая последовательность адипонектина содержит коллагеноподобный домен на N-конце и глобулярный домен на С-конце, аналогичный коллагенам VIII, X и фактору комплемента C1q. Было показано, что мономеры адипонектина массой 30 кДа агрегируются в несколько полимерных форм в плазме крови человека и мыши, включая тримерные, гексамерные и высокомолекулярные олигомерные формы. В дополнение к олигомерам адипонектин также может быть переработан путем протеолиза, и в плазме может быть обнаружен фрагмент меньшего размера глобулярного домена. Предполагается, что эти различные формы адипонектина оказывают различные сигнальные эффекты на сердечно-сосудистую систему.

Роль адипонектина в развитии сердечных заболеваний остается менее ясной, чем при метаболических нарушениях. Хотя некоторые исследования показывают, что низкие уровни адипонектина связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не все исследования смогли продемонстрировать такую связь. Например, сообщалось, что концентрации адипонектина в плазме крови ниже у пациентов с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца, чем у контрольных субъектов с поправкой на возраст и ИМТ, независимо от других факторов риска. Высокие уровни адипонектина в плазме крови связаны как с более низким риском инфаркта миокарда у мужчин, так и с умеренно сниженным риском ишемической болезни сердца у мужчин, страдающих диабетом. Также сообщается, что уровни адипонектина быстро снижаются после острого инфаркта миокарда. В совокупности эти исследования предполагают, что гипоадипонектинемия связана с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, которые преобладают у лиц с ожирением. В соответствии с этим представлением уровни циркулирующего адипонектина обратно коррелируют с другими факторами сердечно-сосудистого риска, включая гиперлипидемию, высокое кровяное давление и уровни С-реактивного белка (CRP) [2]. Однако другие исследования не смогли установить связь между уровнями адипонектина и состоянием сердечно-сосудистых заболеваний. Связь между концентрацией адипонектина в плазме и риском ишемической болезни сердца не удалось продемонстрировать в трех недавних проспективных исследованиях: в исследовании Strong Heart уровни адипонектина в плазме плохо коррелировали с частотой ишемической болезни сердца, несмотря на сильную корреляцию уровней адипонектина с ожирением в британском исследовании здоровья сердца женщин, уровни адипонектина не были прогностическими для ишемической болезни сердца и в исследовании Strong Heart уровень адипонектина в плазме крови плохо коррелировал с частотой ишемической болезни сердца. в крупном исследовании британских мужчин с ишемической болезнью сердца в сочетании с мета-анализом ранее опубликованных проспективных исследований связь между уровнями адипонектина и риском ишемической болезни сердца была слабой. Следовательно, роль адипонектина в развитии ишемической болезни сердца противоречива, и, по-видимому, низкие уровни адипонектина не будут надежным маркером ишемической болезни сердца. Одно из объяснений расхождений между исследованиями заключается в том, что болезни сердца способствуют нарушению функции почек, и это затруднит анализ из-за снижения клиренса адипонектина почками.

Поскольку гипертрофическая кардиомиопатия и патологическое ремоделирование сердца также связаны с ожирением, была проанализирована потенциальная роль адипонектина в развитии гипертрофической кардиомиопатии. Низкие уровни адипонектина связаны с дальнейшим прогрессированием гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией, диастолической дисфункцией и гипертрофией левого желудочка.

Наконец, уровни адипонектина могут влиять на развитие хронической сердечной недостаточности, но эпидемиологические данные несколько сложны. Отчасти это связано с тем фактом, что, хотя более высокие индексы массы тела являются фактором риска сердечной недостаточности, ожирение является предиктором улучшения прогноза у пациентов с установленной хронической сердечной недостаточностью, поскольку истощение тесно связано с повышенным риском смерти на заключительных стадиях этого заболевания. В связи с этим высокие уровни адипонектина являются предиктором смертности у пациентов с сердечной недостаточностью. Предположительно, эта парадоксальная взаимосвязь существует потому, что высокая масса тела, следовательно, низкий уровень адипонектина, способствует выживанию при терминальной стадии сердечной недостаточности. Поэтому в исследованиях следует изучать уровни адипонектина у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью.

Все больше данных, полученных на экспериментальных моделях, указывают на то, что адипонектин играет ключевую роль в развитии сосудистых заболеваний, связанных с ожирением, включая атеросклероз. На ранних стадиях атеросклероза циркулирующие моноциты прилипают к активированным эндотелиальным клеткам[3]. Впоследствии моноциты дифференцируются в макрофаги, что приводит к накоплению богатых липидами пенистых клеток путем поглощения модифицированных липопротеинов. Эксперименты in vitro показывают, что адипонектин регулирует многие стадии этого атерогенного процесса. Адипонектин ингибирует активацию ядерного фактора-kB (NF-kB), эффективно снижая: стимулируемую TNF-α адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, стимулируемую TNF-α экспрессию молекул адгезии и экспрессию провоспалительного цитокина IL-8 в эндотелиальных клетках. Адипонектин также ингибирует трансформацию макрофагов в пенистые клетки и подавляет экспрессию мусорных рецепторов класса А в макрофагах человека. Адипонектин снижает выработку TNF-α в макрофагах человека, и этот эффект может быть опосредован его способностью подавлять передачу сигналов NF-κB в этом типе клеток. Адипонектин также увеличивает экспрессию противовоспалительного цитокина IL-10 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 в макрофагах.

В дополнение к действию адипонектина на атеросклероз в сосудистой сети, также было показано, что адипонектин оказывает влияние на ангиогенез и функцию эндотелия. Ожирение и диабет связаны с эндотелиальной дисфункцией, разрежением микрососудов и снижением обеспеченности, что позволяет предположить, что в патогенезе этих заболеваний имеют место сосудистые аномалии. Серия исследований in vitro и in vivo предполагает, что адипонектин оказывает защитное действие на эндотелиальные клетки и, следовательно, может защищать от патогенного воздействия ожирения на сосудистую функцию. Аналогично эффектам адипонектина в мышцах, было высказано предположение, что адипонектин действует через сигнальный путь AMPK в сосудистой сети.

AMPK был идентифицирован как регулятор активации синтазы оксида азота эндотелиальных клеток (eNOS), а также ряда клеточных ответов, которые важны для ангиогенеза. Совсем недавно было признано, что опосредованная адипонектином активация AMPK важна для функции эндотелия и ангиогенеза. Было показано, что адипонектин стимулирует выработку оксида азота в эндотелиальных клетках посредством фосфорилирования, опосредованного AMPK, и активации eNOS. Глобулярный адипонектин увеличивает экспрессию / активность eNOS в эндотелиальных клетках, а также улучшает индуцированное oxLDL подавление активности eNOS. Эти исследования предполагают, что адипонектин может играть решающую роль в поддержании функции эндотелия и сосудистого тонуса. Дополнительные данные подтверждают эту роль адипонектина, поскольку мыши APN-KO демонстрируют нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию на атерогенной диете. Адипонектин также обладает антиапоптотическим действием на эндотелиальные клетки, которое зависит от индукции передачи сигналов AMPK, а глобулярный адипонектин, как сообщается, ингибирует индуцированный ангиотензином II апоптоз в эндотелиальных клетках человека [4].

В дополнение к антиапоптотическому действию адипонектина на сосудистую сеть, данные свидетельствуют о том, что адипонектин способствует росту новых кровеносных сосудов. Адипонектин стимулирует миграцию эндотелиальных клеток и дифференцировку в капилляроподобные структуры in vitro посредством активации передачи сигналов AMPK . Также было показано, что добавки адипонектина стимулируют рост кровеносных сосудов как при имплантации матригельной пробки мыши, так и на моделях ангиогенеза в роговице кролика [5]. У мышей APN-KO наблюдается нарушение восстановления ишемии задней конечности, оцениваемое методом лазерной допплерографии и анализом плотности капилляров, тогда как аденовирусопосредованная добавка адипонектина ускоряет восстановление ангиогенеза как у мышей APN-KO, так и у мышей WT, стимулируя передачу сигналов AMPK [6].

Кроме того, адипонектин может также модулировать рост гладкомышечных клеток (SMC) при развитии и прогрессировании сосудистых поражений. Исследования in vitro показали, что адипонектин может подавлять пролиферацию SMCS и ингибировать их направленную миграцию к производному от тромбоцитов фактору роста-BB. Это исследование также показало, что адипонектин ингибирует стимулируемую фактором роста передачу сигналов внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK) в SMC аорты человека. В другом исследовании было обнаружено, что адипонектин ингибирует пролиферацию SMC благодаря своей способности связывать различные факторы роста и влиять на их способность активировать рецептор-опосредованные клеточные ответы. Следовательно, адипонектин может нарушать сигнальные пути роста в гладкомышечных клетках и предотвращать пролиферацию SMC, связанных с поражениями сосудов. Результаты исследований in vivo согласуются с этим предполагаемым ингибированием роста SMC адипонектином. Например, у мышей APN-KO наблюдается повышенная неоинтимальная гиперплазия и пролиферация SMCS после острого повреждения сосудов. И наоборот, опосредованная аденовирусом экспрессия адипонектина уменьшает увеличение неоинтимального утолщения, наблюдаемое у мышей APN-KO [7]. Эффекты адипонектина на пролиферацию гладкомышечных клеток предполагают, что адипонектин может также функционировать как антиатерогенный белок в сосудистой сети.

Недавние экспериментальные исследования показали, что адипонектин влияет на ремоделирование сердца и функционирует для подавления патологического роста сердца. В ответ на перегрузку давлением, вызванную сужением аорты, у мышей APN-KO усиливается концентрическая гипертрофия сердца и повышается смертность [8]. И наоборот, было показано, что опосредованная аденовирусом доставка адипонектина ослабляет гипертрофию сердца в ответ на перегрузку давлением у мышей APN-KO, дикого типа и больных диабетом мышей. Мыши APN-KO также демонстрируют повышенную гипертрофию сердца в ответ на инфузию ангиотензина II, в то время как избыточная экспрессия адипонектина уменьшает гипертрофию в этой модели.

Действие адипонектина на фоне гипертрофии сердца можно объяснить модуляцией сигналов внутриклеточного роста в клетках сердца, включая сигнальный каскад AMPK. В то время как активность AMPK увеличивается за счет фосфорилирования, поскольку сердца подвергаются гипертрофии при перегрузке давлением [9], это увеличение фосфорилирования AMPK ослаблено у мышей APN-KO. Эксперименты на кардиомиоцитах новорожденных крыс показывают, что адипонектин активирует AMPK и ингибирует гипертрофический ответ на стимуляцию α-адренергических рецепторов. Ингибирование гипертрофического роста адипонектином может быть обращено вспять путем трансдукции доминантно-негативным AMPK, предоставляя дополнительные доказательства того, что адипонектин действует через сигнальный каскад AMPK. Было показано, что активация AMPK ингибирует синтез белка в кардиомиоцитах, что опосредовано снижением фосфорилирования киназы p70S6 и увеличением фосфорилирования эукариотического фактора удлинения-2 [10]. Считается, что это антигипертрофическое действие адипонектина на AMPK осуществляется через рецепторы AdipoR1 и R2. В ряде исследований сообщалось, что оба этих рецептора адипонектина экспрессируются кардиомиоцитами и тканью сердца.

Нарушения, связанные с ожирением, оказывают значительное влияние на частоту и тяжесть ишемической болезни сердца, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что адипонектин является кардиопротекторным средством в этих условиях. Адипонектин ингибирует апоптоз в сердечных миоцитах и фибробластах, которые подвергаются гипоксии-реоксигенационному стрессу [11]. Трансдукция доминантно-негативным AMPK блокирует действие адипонектина на выживание, указывая на то, что адипонектин ингибирует апоптоз клеток сердца посредством AMPK-зависимой передачи сигналов. Аналогичным образом, недавняя работа нашей группы демонстрирует, что после ишемии-реперфузии у мышей APN-KO развиваются более крупные инфаркты, чем у мышей дикого типа [12]. Эти более крупные инфаркты были связаны с повышенным апоптозом клеток миокарда и экспрессией TNF-a у мышей APN-KO. Опосредованная аденовирусом доставка адипонектина уменьшала размер инфаркта, апоптоз миокарда и выработку TNF как у мышей APN-KO, так и у мышей дикого типа. Следует отметить, что это исследование показало, что однократное введение рекомбинантного белка адипонектина, введенного либо за 30 мин до индукции ишемии, во время ишемии, либо через 15 мин после реперфузии, приводило к уменьшению размера инфаркта. Таким образом, кратковременное введение адипонектина может иметь практическое клиническое применение при лечении острого инфаркта миокарда за счет активации AMPK.

Хотя многие исследования предполагают, что активация AMPK в сердце является защитной, важно отметить, что повышенная активность AMPK в сердце, как предполагалось, уменьшает восстановление после ишемии / реперфузионного повреждения работающих сердец ex vivo. Эти исследования показывают, что активность AMPK и скорость окисления жирных кислот быстро возрастают во время ишемии, что приводит к внутриклеточному ацидозу и гибели клеток [13]. Метаболическая роль адипонектина в работающем сердце ex vivo четко не установлена, хотя было показано, что глобулярный адипонектин ускоряет окисление жирных кислот независимо от передачи сигналов AMPK [14]. Поэтому необходимы дальнейшие эксперименты для выяснения механизма действия адипонектина на фоне ишемии / реперфузионного повреждения и предполагаемой роли AMPK в восстановлении сердца.

Защитное действие адипонектина против ишемически-реперфузионного повреждения миокарда также, по-видимому, опосредовано его способностью активировать циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) в клетках сердца [15]. Было показано, что ЦОГ-2 и его метаболиты необходимы для позднего прекондиционирования и играют важную защитную роль при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда. Недавние клинические испытания показали, что лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2 приводило к повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений, что дополнительно указывает на роль ЦОГ-2 в защите от повреждения, вызванного ишемией. Усиление регуляции СОХ-2 адипонектином приводит к увеличению синтеза простагландина Е2 (PGE2) и ингибированию индуцированной липополисахаридом (LPS) продукции TNF [16]. Эти результаты в кардиомиоцитах и фибробластах согласуются с результатами в моноцитарных клетках [17]. Было обнаружено, что фармакологические ингибиторы пути COX-2-PGE2 обращают ингибирующие эффекты адипонектина на индуцированную ЛПС продукцию TNF-α в клетках сердца. Следует отметить, что ингибирование ЦОГ-2 не оказывало влияния на опосредованную адипонектином активацию AMPK или ингибирование апоптоза в культивируемых клетках сердца [18]. Кроме того, ингибирование AMPK не оказывало влияния на индукцию ЦОГ-2 адипонектином или на подавляющее действие адипонектина на продукцию TNF, вызванную LPS [19]. Эти данные свидетельствуют о том, что адипонектин защищает ишемизированное сердце от повреждения посредством активации независимых путей, включающих как AMPK-опосредованное антиапоптотическое действие, так и ЦОГ-2-опосредованное противовоспалительное действие.

Адипонектин – это гормон, производный из жировой ткани, который проявляет разнообразные защитные свойства в отношении сердца и кровеносных сосудов. Адипонектин может способствовать регуляции сосудистого гомеостаза благодаря своей способности влиять на несколько сигнальных путей в стенках сосудов и модулировать избыточные воспалительные реакции. В сердце адипонектин служит регулятором повреждения сердца посредством модуляции реакций, способствующих выживанию, энергетического метаболизма сердца и ингибирования гипертрофического ремоделирования. Многие эффекты адипонектина на сердечно-сосудистую систему коррелируют с активацией как AMPK, так и COX2. Дальнейшая оценка биологически активных форм адипонектина и опосредованных рецепторами адипонектина сигнальных событий в тканях сердечно-сосудистой системы должна привести к лучшему пониманию того, как ожирение влияет на сердечно-сосудистую систему.

Список литературы

1. Р. Вайс, С. Дюфур, А. Гросманн и др., “Низкие уровни адипонектина при подростковом ожирении: маркер повышенного внутримиоцеллюлярного накопления липидов”, Журнал клинической эндокринологии и метаболизма, том 88, № 5, стр. 2014-2018, 2003.
2. Дж. Х. Ли, Д. Р. Рид и Р. А. Прайс, “Резистентность к лептину связана с крайним ожирением и накапливается в семьях”, Международный журнал ожирения, том 25, № 10, стр. 1471-1473, 2001.
3. M. Friedman и J. L. Halaas, “Лептин и регуляция массы тела у млекопитающих”, Nature, том 395, № 6704, стр. 763-770, 1998.
4. Л. Хуанг и К. Ли, “Лептин: многофункциональный гормон”, Cell Research, том 10, № 2, стр. 81-92, 2000.
5. А. Зейдан и М. Кармазин, “Лептин и гладкие мышцы сосудов”, Текущая фармакология сосудов, том 4, № 4, стр. 383-393, 2006.
6. Л. А. Кэмпфилд, Ф. Дж. Смит и П. Берн, “Путь белка OB (лептина) — связь между массой жировой ткани и центральными нейронными сетями”, Гормональные и метаболические исследования, том 28, № 12, стр. 619-632, 1996.
7. Х. Мацуи, М. Мотоока, Х. Койке и др., “Ишемия / реперфузия в сердце крысы индуцирует экспрессию лептина и гена рецептора лептина”, Науки о жизни, том 80, № 7, стр. 672-680, 2007.
8. А. Зейдан, Д. М. Пурдхам, В. Раджапурохитам, С. Джавадов, С. Чакрабарти и М. Кармазин, “Лептин индуцирует гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов через ангиотензин II- и эндотелин-1-зависимые механизмы и опосредует гипертрофию, вызванную растяжением”, Журнал фармакологии и экспериментальной терапии, том 315, № 3, стр. 1075-1084, 2005.
9. -C. Chen, J. P. Kochan, L. A. Campfield, P. Burn и R. J. Smeyne, “Варианты сплайсинга гена рецептора OB дифференциально экспрессируются в мозге и периферических тканях мышей”, Journal of Receptor and Signal Transduction Research, том 19, № 1-4, стр. 245-266, 1999.
10. Л. Марроки, А. Гонсалес, П. Неко и др., “Роль лептина в клетках поджелудочной железы: эффекты и сигнальные пути”, Журнал молекулярной эндокринологии, том 49, № 1, стр. R9–R17, 2012.
11. М. Э. Холл, Г. Смит, Дж. Э. Холл и Д. Э. Стек, “Специфичная для кардиомиоцитов делеция рецепторов лептина вызывает летальную сердечную недостаточность при кардиотоксичности, опосредованной Cre-рекомбиназой”, Американский журнал физиологии-Регуляторная интегративная и сравнительная физиология, том 303, № 12, стр. R1241–R1250, 2012.
12. P. Briscoe, S. Hanif, J. R. S. Arch и M. Tadayyon, “Передача сигналов длинной формы рецептора лептина в клеточной линии печени человека”, Cytokine, том 14, № 4, стр. 225-229, 2001.
13. Г. Вольф, С. Чен, Д. К. Хан и Ф. Н. Зияде, “Лептин и заболевание почек”, Американский журнал болезней почек, том 39, № 1, стр. 1-11, 2002.
14. В. Раджапурохитам, X. Т. Ган, Л. А. Киршенбаум и М. Кармазин, “Связанный с ожирением пептид лептин индуцирует гипертрофию миоцитов желудочков новорожденных крыс”, Circulation Research, том 93, № 4, стр. 277-279, 2003.
15. Мутце, J. Рот, Р. Герстбергер, К. Мацумура и Т. Хюбшле, “Иммуногистохимические доказательства функциональной экспрессии рецептора лептина в нейрональных и эндотелиальных клетках головного мозга крысы”, Neuroscience Letters, том 394, № 2, стр. 105-110, 2006.
16. А. Марковска, А. С. Беллони, М. Ручнски и др., “Экспрессия лептина и рецепторов лептина в миометрии и миомах матки: участвует ли лептин в развитии опухоли?” Международный журнал онкологии, том 27, № 6, стр. 1505-1509, 2005.
17. Бьербек, С. Уотани, Б. да Сильва и J. S. Флиер, “Различные сигнальные способности длинной и короткой изоформ рецептора лептина”, Журнал биологической химии, том 272, № 51, стр. 32686-32695, 1997.
18. D. Knudson, Ü. D. Dincer, C. Zhang et al., “Рецепторы лептина экспрессируются в коронарных артериях, и гиперлептинемия вызывает значительную коронарную эндотелиальную дисфункцию”, Американский журнал физиологии: Физиология сердца и кровообращения, том 289, № 1, стр. H48–H56, 2005.
19. С. Маргетик, К. Газзола, Г. Г. Пегг и Р. А. Хилл, “Лептин: обзор его периферических действий и взаимодействий”, Международный журнал ожирения, том 26, № 11, стр. 1407-1433, 2002.