УДК 618.16-002.27

Склероатрофический лихен вульвы у детей

Байспаева Тамара Нурланқызы – врач-резидент, акушер-гинеколог Медицинского университета Караганды (Республика Казахстан).

Дзюба Жанна Ивановна – врач-резидент, акушер-гинеколог Медицинского университета Караганды (Республика Казахстан).

Турдыбекова Ясминур Габдулхаковна – pHD, ассоциированный профессор Медицинского университета Караганды (Республика Казахстан).

Аннотация: Склероатрофический лихен вульвы (САЛВ) - это хроническое рецидивирующее заболевание кожи и слизистых оболочек, склонное к поражению аногенитальной области. САЛВ все чаще встречающаяся проблема в практике врачей. Однако постановка диагноза занимает длительное время в связи с плохой осведомлённостью по данному заболеванию. Цель данной работы изучить имеющиеся публикации, касающиеся эпидемиологии, этиологии, клинических проявлений, диагностики и лечения САЛВ у девочек до 18 лет. Методом исследования является анализ литературы. В результате проведенного поиска было получено в общей сложности 554 статьи, из которых 58 статей проработано и включено в данную работу. Результаты исследования показывают, что САЛВ у детей может скрываться под масками множества различных патологий, и к сожалению, диагностируется на поздних стадиях, при которой возникают необратимые атрофические изменения вульвы. Диагностика проводится по клиническим симптомам, а так же, в исключительных случаях проводится биопсия с гистологическим исследованием образца. Наибольшую доказательную базу в лечении САЛВ у детей имеют препараты кортикостероидов (в частности клобетазола пропионат и бетаметазона валерат). На втором месте иммунномодуляторы – ингибиторы кальценеврина (пимекролимус и такролимус).

Ключевые слова: Слероатрофический лихен вульвы, дети, подростки.

Введение

Склероатрофирующий лихен вульвы (САЛВ) – это хроническое рецидивирующее заболевание кожи и слизистых оболочек, склонное к поражению аногенитальной области.

В XIX веке Breisky (1885 г) и Hallopeau (1887 г) в своих исследованиях впервые описали склероатрофических лихен [1,2].

В практике врача использовались различные термины для обозначения данного заболевания, такие как «крауроз вульвы», «дистрофия вульвы», «болезнь белых пятен», «каплевидная склеродермия». На сегодняшний день вышеуказанные термины не применяются. Для обозначения генитальных и экстрагенитальных поражений с 1976 года всемирно принят термин «Склероатрофический лихен вульвы» [3.4].

САЛВ является хроническим рецидивирующим заболеванием с потенциалом атрофии, деструктивного рубцевания, функциональных нарушений и злокачественной эволюции [5,6].

Именно поэтому, необходимо систематизировать доступные данные САЛВ у девочек до 18 лет: знать эпидемиологию, возможные причины возникновения, клинические проявления для своевременной диагностики, а так же эффективные методы лечения данного заболевания.

Эпидемиология

Частота встречаемости в гинекологической практике по результатам исследования Goldstein A.T. и других авторов составляет 1,7 %[7] .

Ранее было известно, что САЛВ часто встречается у женщин, особенно в постменопаузалиный период, с распространенностью от 1:1000 до 1:60 [8].

Однако в последние годы в практике врачей, а так же в научных базах все чаще упоминаются случаи проявления САЛВ у детей и подростков. Теперь отмечают два пика возникновения симптомов САЛВ: постменопауза (24–53 на 100 000) и препубертатный период (у девочек 5–9 лет (7 на 100 000)) [9,10]. По данным исследований распространенность среди девочек САЛВ составляет от 5-15 % [11,12.13,14].

По данным более нового исследования, проведенного Halonen P., сообщается, что частота заболеваемости девочек в возрасте 0–19 лет составляют 4,1% всех случаев САЛВ среди лиц женского пола, что ниже чем в исследованиях проведенных ранее [10].

Однако данные о снижении заболеваемости могут быть недостоверными. Данные об эпидемиологии САЛВ у девочек сложны в изучении. Истинную распространенность трудно оценить, так как у многих пациентов симптомы могут отсутствовать, некоторые не видят в этом проблемы, не решаются сообщить о возникших симптомах, либо в некоторых случаях, диагноз выставляется не верно, так как клиническая картина очень часто маскируется под неспецифический хронический вульвит[15,16].

В 2001 году проведено исследование, которое подтверждает встречаемость данного заболевания у девочек в возрасте 2–16 лет в соотношении 1:900. При этом средний возраст возникновения симптомов САЛВ был 5,0 лет (диапазон 1-12 лет) и средний возраст при постановке заключительного диагноза 6,7 лет (диапазон 3-14 лет) [17].

Maronn M.L. и другие авторы в своем исследовании 2004 года с участием 327 больных САЛВ указывают, что средний возраст дебюта этого типа заболевания у девочек составил 5,4 года [18].

Один из систематических обзоров, в котором собраны данные о 4516 случаях детского САЛВ, из них 1707 женского пола, отмечает, что возраст начала заболевания у девочек составил 6,5 лет (от 4 месяцев до 14 лет) [19].

Этиология склероатрофического лихена вульвы до конца не изучена. На сегодняшний день существует множество теорий возникновения САЛВ. Самыми распространёнными из них являются: иммунологическая (аутоиммунная), генетическая, гормональная, травматическая, инфекционная и лекарственная (наркотическая) [5].

Проведенные исследования показали, что 14% девочек с САЛ имеют в анамнезе аллергии или аутоиммунные заболевания (витилиго (6%), СД 1 тип, тиреоидит (12%), очаговую алопецию (9%), перницизную анемия (2%) или глютеновую болезнь) [20,21], что в какой о мере подтверждает иммунологическую теорию. В другом исследовании, Birenbaum D.L. и соавторы обнаружили, что среди 211 женщин с заболеванием щитовидной железы САЛВ подтверждается в 30% случаев [22]. Так же, Powell J. еще в 2000 году в своем исследовании подтвердил связь с аутоиммунными заболеваниями и иммуногенетические связи при САЛВ [6].

Так же, существует генетическая теория. Одно из крупных когортных исследований, в котором приняло участие 1052 женщин, показало, что у 12% имелся семейный анамнез, что указывало на наличие наследственного фактора в заболеваемости САЛВ [23]. В работе Sherman V. и др. отмечается, что у каждой девочки с выставленным диагнозом есть родственница первой степени, у которой так же диагностирован САЛВ [24]. В литературе также имеются данные о взаимосвязи САЛВ с синдромами Дауна и Тернера [25].

Есть случаи возникновения САЛВ у пациентов с украшениями, после операций (пластик, обрезаний, трансплантатов), травм на наружных половых органах. [26]. Если кожа травмирована физическим фактором, появляются повреждения, следующие за линией травмы [25]. Поэтому считается, что повторяющееся травматизация является возможным фактором, способствующим развитию заболевания [27,28,29].

В одном из последних исследований отмечено, что бактериальная среда кожи и кишечника может способствовать развитию САЛВ, что является инфекционной теорией. Chattopadhyay S. и др. в пилотном исследовании с небольшой выборкой (13 человек) показали многообещающие результаты в этом вопросе. Они предполагают, что может существовать связь между дисбактериозом кишечника и кожи и возникновением СЛВ у детей, хотя это требует дальнейшего изучения [31]. Ранее был проявлен большой интерес к Borrelia burgdorferi и вирусу папилломы человека (ВПЧ), однако позже эти теории были опровергнуты [30].В другом, предварительном исследовании ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) была обнаружена в 26,5 % у 34 пациенток с подтвержденным диагнозом САЛВ биопсией вульвы, по сравнению с 0 % в контрольной группе. Будущие исследования должны прояснить, действительно ли ВЭБ играет определенную роль в случаях САЛВ [32]. На данный период времени существует множество теорий, связанных с инфекционными агентами, но большинство из них, так же, до конца не изучены.

Гормональная теория одна из самых популярных теорий. Она предполагает гипоэстрогению, как фактор риска. Как было указанно ранее, существует два пика заболеваемости САЛВ, один у женщин в предпубертатном периоде, а другой у женщин в постменопаузе, что указывает на возможную связь с низким уровнем эстрогена. Однако исследований, подтверждающих эту теорию, недостаточно.

В прошлом также предпринимались попытки лечить САЛВ тестостероном, поскольку предполагалось, что в пораженных тканях имеется локальный дефицит тестостерона [33].

Гормональная роль в развитии САЛВ является спорной, и в последние годы ее значение падает.

Существует не так много доказательств лекарственно-индуцированного САЛВ, хотя некоторые авторы сообщают, что карбамазепин и иматиниб могут способствовать развитию заболевания. Тем не менее, интересно, что иматиниб является ингибитором тирозинокиназы в клетках, пораженных этим заболеванием, и его применение исследуется в качестве потенциального метода лечения [34]. С другой стороны, некоторые препараты от гипертонии, такие как ингибиторы АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) или бета-блокаторы, демонстрируют обратную связь с САЛ [35].

Таким образом, нет однозначного мнения по поводу этиологии возникновения САЛВ.

Клинические симптомы. Склероатрофический лихен у девочек в 94,6% поражает аногенитальную область. Остальные 5,4% либо имеют только экстрагенитальные поражения, либо имеют генитальное и экстрагенитальное поражение.

Жалобы у детей с САЛВ довольно обширны. Наиболее часто встречаемыми симптомами является зуд и болезненность, а так же возникают такие симптомы как дизурия, энурез, запоры, дисхезия, депигментация или эрозивное поражение вульвы. У подростков живущих половой жизнью может возникать диспареуния и травмы во время полового контакта [19,27,36,37].

В исследовании Powell J. 2001 года были отмечены наиболее распространенными симптомами зуд и болезненность (56 больных, 80%), другими симптомами были пурпура (20%), дизурия (16%), запоры (12%), эрозии половых органов (6%) и экстрагенитальный СЛ (9%). У пятерых детей (7%) не было симптомов, но был поставлен диагноз при обследовании по другим причинам [17].

При этом необходимо отметить, что выраженность аногенитального поражения не коррелирует с выраженностью симптомов. Таким образом, даже при незначительном поражении вульвы, у ребенка могут быть множество жалоб [12].

Так же, могут возникать жалобы связанные с желудочно-кишечным трактом. Maronn M.L. в своем исследовании отмечает, что тяжелые запоры возникали у 67% пациентов с САЛВ, а у 89% была по крайней мере 1 жалоба на кровотечение при акте дефекации, анальные трещины, каловые пробки или запоры. То есть, СЛА у детей часто может выражаться расстройствами ЖКТ, именно поэтому следует тщательно обследовать детей с подобными жалобами [18].

В некоторых случаях, возникают точечные кровотечения из-за трещин на коже вдоль пораженных участков. У детей имеется тенденция к проявлению вульварной пурпуры или экхимозов с петехиями и эрозии, которые можно принять за сексуальное насилие, что необходимо дифференцировать [15].

При значительном поражении во время осмотра выявляется симптом «восьмерки», включающее поражение малых половых губ, капюшон клитора и перианальную область. Обнаруживаются белые полигональные папулы с углублением в центре, которые со временем сливаются в бляшки. Типичная бляшка СЛ имеет гладкую, атрофическую, фарфорово-белую поверхность, напоминающую папиросную бумагу [19,28,38].

Опираясь на вышеизложенное, в клинической практике всегда необходимо помнить, что симптомы склероатрофического лихена могут имитировать другие заболевания. По этой причине САЛВ часто диагностируется неправильно, что может привести к задержке постановки правильного диагноза и подбору своевременного лечении [39,40]

Диагноз САЛВ обычно является клиническим, однако диагностика сложна ввиду множества схожих по клиническим симптомам заболеваний, как было указано ранее, а так же малой осведомленности врачей различных отраслей о данной проблеме. По этим причинам постановка диагноза занимает длительное время. Средняя задержка с момента появления симптомов до постановки диагноза составляет от 1 до 2 лет. Все это время до постановки истинного диагноза дети обычно получают лечение по таким диагнозам, как вульвовагинальный кандидоз и инфекции мочевыводящих путей. При этом у многих детей уже наблюдаются необратимые атрофические изменения кожи гениталий во время первого обращения к узкому специалисту. Эти изменения могли бы быть предотвращены своевременной диагностикой и вмешательством [19,41,42].

Обычно клинические признаки типичны и поэтому гистологическое исследование не всегда является необходимым. Однако на ранних стадиях заболевания постановка диагноза может быть затруднена. Гистологическое исследование рекомендуется при наличии атипичных признаков заболевания, подозрения на злокачественный процесс или при диагностической неопределенности.

Важно помнить, что биопсия вульвы у детей проводится только в спорных случаях, особенно когда после лечения нет улучшения [43-46]. Это связано так же с тем, что для проведения биопсии понадобится применение общего наркоза, а так же возможным осложнениями в виде кровотечения в месте биопсии [47].

Типичными гистологическими признаками САЛВ являются ортогиперкератоз, атрофия эпидермиса, дегенерация базальных клеток, гиалинизация кожи и лентообразный лимфоцитарный инфильтрат [43].

Лечение включает в себя немедикаментозную и медикаментозную терапию. Целями терапии САЛВ являются облегчение симптомов и устранение признаков атрофических изменений и рубцевания. Лечение склероатрофического лихена является комплексным и длительным.

К немедикментозному лечению можно отнести ограничение различных раздражителей (мыла, стараются избегать контакта с мочой).

Медикаментозное лечение включает в себя санацию инфекционного процесса при его наличии, лечение специфических симптомов (зуда вульвы с помощью антигистаминных препаратов и местных антисептиков, вульводинию с помощью антидепрессантов) [48]. Но основными методами терапии являются местные высокоэффективные кортикостероиды и местные иммуномодуляторы.

Стероиды очень высокой эффективности клобетазола пропионат и бетаметазона валерат являются наиболее часто используемыми местными кортикостероидными препаратами при выборе терапии САЛВ.

На сегодняшний день не существует рандомизированных контролируемых исследований, дающих данные о том, как часто, как долго и в какой степени следует применять кортикостероиды. Однако недавние рекомендации Британской ассоциации дерматологов рекомендуют их использование и предлагают подробный режим. Они рекомендуют при выявлении нового случая наносить 0,05 % мазь клобетазола пропионата один раз в день на ночь в течение 4 недель, затем через ночь в течение 4 недель, а затем дважды в неделю в течение еще 4 недель. Если же симптоматика не регрессирует лечебные манипуляции можно проводить чаще рекомендованных. Так же отмечается, что мазевой состав обычно переносится лучше, чем кремовая основа [46].

Проведено множество исследований посвященных применению кортикостероидов при САЛВ, чаще всего применяется препарат Клобетазол пропионат 0,05 %. В одном из проспективных открытых исследовании в котором приняли участие 34 женщины проводилось лечение местным кортикостероидом в течение 1 месяца. 71% отметило полное исчезновение симптомов, а у 29% наблюдался частичный ответ. Поддерживающая терапия состояла только из смягчающего средства. 70% женщин смогли сохранить первоначальный ответ на лечение в течении 58 месяцев только с помощью кольдкрема [49].

В другом исследовании, у тринадцати женщин с САЛВ вульвы, получавших 0,05 %-ный крем клобетазола пропионата 2 р/дн в течение 12 недель, после лечения наблюдалось значительное уменьшение атрофии эпидермиса, гиперкератоза, разжижения базальных клеток эпидермиса, воспалительного инфильтрата и гиалинизации дермального коллагена. В четырех биопсиях специфических признаков САЛВ не обнаружено после 12 недель лечения [50].

Одно из масштабных исследований, в котором приняло участие 74 девочек с ЛС вульвы, получавших сильнодействующие или суперпотентные местные кортикостероиды показал, что у 72% симптомы исчезли, а у 28 % наблюдалось субъективное улучшение [51]. Так же долгосрочное наблюдение за детской ЛС у 15 девочек со средним сроком наблюдения 4,7 года показало наилучший терапевтический ответ при раннем агрессивном лечении, высокую частоту рецидивов в 60 % через 1 год после первого очищения и необходимость в поддерживающей терапии [52].

Исследование, в котором приняло участие 15 девочек в пременархальном периоде, получавших мазь клобетазол 2 р/дн в течение 2 недель, затем ежедневно в течение 2 недель, затем уменьшенную дозу триамцинолона, а затем гидрокортизона, показала улучшение симптомов и аномалий вульвы на 93%. Рецидивы после лечения отмечались у 82% из 11 наблюдавшихся девочек, отмечались в среднем 2 раза в год и успешно лечились повторными курсами терапии клобетазолом [53]. Последующее исследование, в котором учувствовало 36 девочек со склерозирующим лишаем, подтвердило хороший ответ (72% полный, 25% частичный ответ) на местное применение клобетазола [51].

Местные ингибиторы кальциневрина пимекролимус и такролимус, в качестве иммуномодуляторов, также использовались для лечения склерозирующего лишая. Теоретическими преимуществами данного метода терапии являются снижение системной иммуносупрессии и снижение риска развития атрофических на коже.

Данных о применении иммуномодуляторов не так много, но имеются многочисленные сообщения об успешном применении местных ингибиторов кальциневрина.

Например, Bohm M. и соавт. опубликовали исследование в котором учувствовало 3 девочки, получавших 1% такролимуса один раз в день длительность ремиссии у которых была до 1 года [54]. Goldstein A.T. и др. опубликовали отчет о 10ти летней девочке, которая получала пимекролимус 1% два раза в день в течение 3 месяцев, затем через день с достижением ремиссии через 6 недель и без рецидивов на момент публикации [55]. Аналогичным образом, Boms S. и соавторы сообщили о клинической ремиссии в течение 4 месяцев у 4 девочек препубертатного возраста при применении пимекролимуса 1% дважды в день [56].

Следует отметить, что как у пимекролимуса, так и у такролимуса есть предупреждение о возможной причинно-следственной связи между длительным применением местных ингибиторов кальциневрина и раком кожи и лимфомой. Из-за данной теории и известной эффективности стероидов, многие предполагают, что, лучше всего рассматривать ингибиторы кальциневрина в качестве средств второй линии. Другие же отмечают, что ГКС в отличие от пимекролимуса вызывает атрофию кожи и ставят ингибиторы кальциневрина на первый план терапии.

К другим методам лечения САЛВ можно отнести – хирургическое лечение.

Хирургическое вмешательство при склерозирующем лишае обычно проводится в случае осложнений, вызванных спайками и рубцеванием.

Были описаны атрофия малых половых губ, рубцевание клиторального капюшона и спайки губ/клиторального капюшона [57].Эти осложнения могут привести к обструкции оттока мочи из мочевыводящих путей, задержке псевдокист и диспареунии. Хирургические процедуры обычно выполняются для уменьшения спаек и рубцевания, при помощи скальпельного рассечения или лазера [58].

До оперативного вмешательства пациентам следует максимально применять медицинское лечение, и ни в коем случае не прекращать его после.

Заключение

Склероатрофический лихен вульвы (САЛВ) - это хроническое заболевание, которое обычно поражающее девочек препубертатного возраста. Как показывают исследования САЛВ встречается все чаще, при этом средний возраст девочек 5-6,5 лет.

Этиология данной патологии до сих пор не изучена в полной мере. На сегодняшний день предложено множество теорий возникновения САЛВ, включая: генетическую предрасположенность, инфекционные агенты, эндокринные нарушения, травматические повреждения, лекарственные вмешательства и иммунные нарушения. Каждая из теорий на сегодняшний день до конца не изучена и требует дальнейших исследований. Так же, важно отметить, что нельзя исключить полиэтиологичность данного заболевания.

САЛВ может протекать бессимптомно или сопровождаться различными жалобами. Клинические проявления могут быть разнообразны и скрываться под масками различных заболеваний, чаще всего кандидозного вульвита, инфекций мочевыводящих путей, витилиго и травматического поражения, в том числе состояниями симулирующих жестокое обращение с детьми.

В диагностике следует учитывать детский возраст пациенток, ведь биопсия весьма травматична и болезненна, в связи с чем требует применения общего наркоза. Учитывая, что диагноз является больше клиническим, следует особенно тщательно собирать жалобы, данные анамнезов (в том числе и наследственного), проводить беседы с родителями, чтобы как можно более быстро, точно и без травмирования поставить диагноз.

Лечение САЛВ у детей непростое и должно подбираться индивидуально для каждой маленькой пациентки в зависимости от степени выраженности заболевания. Существует множество различных вариантов, самые распространенные это лечение высокоэффективными кортикостероидами и иммуномдуляторами, но при любой выбранной тактике требуется долгосрочное наблюдение. Наибольшее количество работ посвящено кортикостероидам, а именно препарату Клобетазол пропионат 0,05 %. Его эффективность доказана во множестве исследований, и в среднем 71,5 % пациентов достигли ремиссии, а в комбинации с другими глюкокортикойдами, где Клобетазол оставался основным, 93 %.

Крайне необходимы дальнейшие исследования, посвященные изучению эпидемиологии, этиологии, диагностики и лечению склероатрофического лихена у детей, в связи с увеличением встречаемости. Так же, необходимо создание клинических рекомендаций, протоколов диагностики и лечения по ведению таких пациентов, для своевременного распознавания заболевания и начала своевременного лечения.

Список литературы

1. Брейский. Ein wenig beobachtet Form von Hautatrophie am Pudendum muliebre . З Хейлк . 1885 г.; 6:69.
2. Hallopeau H. Leçons clinique sur les maladies cutanées et syphilitiques . Юнион Мед . 1887 г.; 43 :742.
3. Fistarol SK, Itin PH. Diagnosis and treatment of lichen sclerosus: an update. Am J Clin Dermatol. 2013 Feb;14(1):27-47. doi: 10.1007/s40257-012-0006-4. PMID: 23329078; PMCID: PMC3691475. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3691475.
4. Bercaw-Pratt JL, Boardman LA, Simms-Cendan JS; North American Society for Pediatric and Adolescent Gynecology. Clinical recommendation: pediatric lichen sclerosus. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2014 Apr;27(2):111-6. doi: 10.1016/j.jpag.2013.11.004. PMID: 24602304.
5. Orszulak D, Dulska A, Niziński K, Skowronek K, Bodziony J, Stojko R, Drosdzol-Cop A. Pediatric Vulvar Lichen Sclerosus-A Review of the Literature. Int J Environ Res Public Health. 2021 Jul 4;18(13):7153. doi: 10.3390/ijerph18137153. PMID: 34281089; PMCID: PMC8297112.
6. Powell, J., Wojnarowska, F., Winsey, S., Marren, P., & Welsh, K. (2000). Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics. British Journal of Dermatology, 142(3), 481–484. doi:10.1046/j.1365-2133.2000.03360.x.
7. Goldstein AT, Marinoff SC, Christopher K, Srodon M. Prevalence of vulvar lichen sclerosus in a general gynecology practice. J Reprod Med. 2005 Jul;50(7):477-80. PMID: 16130842.
8. Kumar KS, Morrel B, van Hees CLM, van der Toorn F, van Dorp W, Mendels EJ. Comparison of lichen sclerosus in boys and girls: A systematic literature review of epidemiology, symptoms, genetic background, risk factors, treatment, and prognosis. Pediatr Dermatol. 2022 May;39(3):400-408. doi: 10.1111/pde.14967. Epub 2022 Mar 1. PMID: 35229894; PMCID: PMC9545843.
9. Torres A, Zaborek-Łyczba M, Łyczba J, Mertowska P, Mertowski S, Grywalska E. The Importance of Immunological Disorders in the Pathogenesis of Lichen Sclerosus in Pediatric Patients: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022 Nov 17;23(22):14212. doi: 10.3390/ijms232214212. PMID: 36430687; PMCID: PMC9697898.
10. Halonen P, Jakobsson M, Heikinheimo O, Gissler M, Pukkala E. Incidence of lichen sclerosus and subsequent causes of death: a nationwide Finnish register study. BJOG. 2020 Jun;127(7):814-819. doi: 10.1111/1471-0528.16175. Epub 2020 Mar PMID: 32065721.
11. Berth-Jones J, Graham-Brown RA, Burns DA. Lichen sclerosus et atrophicus--a review of 15 cases in young girls. Clin Exp Dermatol. 1991 Jan;16(1):14-7. doi: 10.1111/j.1365-2230.1991.tb00285.x. PMID: 2025926.
12. Val I, Almeida G. An overview of lichen sclerosus. Clin Obstet Gynecol. 2005 Dec;48(4):808-17. doi: 10.1097/01.grf.0000179635.64663.3d. PMID: 16286827.
13. Tasker GL, Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Clin Exp Dermatol. 2003 Mar;28(2):128-33. doi: 10.1046/j.1365-2230.2003.01211.x. PMID: 12653695.
14. Sahn EE, Bluestein EL, Oliva S. Familial lichen sclerosus et atrophicus in childhood. Pediatr Dermatol 1994;11:160–163.
15. Tong LX, Sun GS, Teng JM. Pediatric Lichen Sclerosus: A Review of the Epidemiology and Treatment Options. Pediatr Dermatol. 2015 Sep-Oct;32(5):593-9. doi: 10.1111/pde.12615. Epub 2015 May 4. PMID: 25940739.
16. Neill SM, Lewis FM, Tatnall FM, Cox NH; British Association of Dermatologists. British Association of Dermatologists' guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br J Dermatol. 2010 Oct;163(4):672-82. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09997.x. PMID: 20854400.
17. Powell J, Wojnarowska F. Childhood vulvar lichen sclerosus: an increasingly common problem. J Am Acad Dermatol. 2001 May;44(5):803-6. doi: 10.1067/mjd.2001.113474. PMID: 11312428.
18. Maronn ML, Esterly NB. Constipation as a feature of anogenital lichen sclerosus in children. 2005 Feb;115(2):e230-2. doi: 10.1542/peds.2004-1544. Epub 2005 Jan 3. PMID: 15629956.
19. Balakirski, G., Grothaus, J., Altengarten, J., & Ott, H. (2019). Pediatric lichen sclerosus: A systematic review of 4516 cases. British Journal of Dermatology. doi:10.1111/bjd.18267.
20. Jensen LS, Bygum A. Childhood lichen sclerosus is a rare but important diagnosis. Dan Med J. 2012 May;59(5):A4424. PMID: 22549488.
21. Murphy R. Lichen sclerosus. Dermatol Clin. 2010 Oct;28(4):707-15. doi: 10.1016/j.det.2010.07.006. PMID: 20883914.
22. Leese et al. Birenbaum DL, Young RC. High prevalence of thyroid disease in patients with lichen sclerosus. J Reprod Med. 2007 Jan;52(1):28-30. PMID: 17286064.
23. Sherman V, McPherson T, Baldo M, et al. The high rate of familial lichen sclerosus suggests a genetic contribution: an observational cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24:1031–1034.
24. Sherman, V.; McPherson, T.; Baldo, M.; Salim, A.; Gao, X.H.; Wojnarowska, F. The high rate of familial lichen sclerosus suggests a genetic contribution: An observational cohort study. J. Eur. Acad. Dermatol.
25. Singh, N.; Ghatage, P. Etiology, Clinical Features, and Diagnosis of Vulvar Lichen Sclerosus: A Scoping Review. Obstet. Gynecol. Int. 2020, 2020, Chakhtoura, Z.; Vigoureux, S.; Courtillot, C.; Tejedor, I.; Touraine, P. Vulvar lichen sclerosus is very frequent in women with Turner syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014, 99, 1103–1104.
26. Bunker CB. Male genital lichen sclerosus and tacrolimus. Br J Dermatol. 2007;157:1079–1080.
27. Ismail D, Owen CM. Paediatric vulval lichen sclerosus: a retrospective study. Clin Exp Dermatol. 2019 Oct;44(7):753-758. doi: 10.1111/ced.13894. Epub 2019 Jan 8. PMID: 30623460.
28. Poindexter, G.; Morrell, D.S. Anogenital pruritus: Lichen sclerosus in children. Pediatr. Ann. 2007, 36, 785–791.
29. Edwards, L.R.; Privette, E.D.; Patterson, J.W.; Tchernev, G.; Chokoeva, A.A.; Wollina, U.; Lotti, T.; Wilson, B.B. Radiation-induced lichen sclerosus of the vulva: First report in the medical literature. Wien. Med. Wochenschr. 2017, 167, 74–77.
30. Kirtschig, G. Lichen Sclerosus-Presentation, Diagnosis and Management. Dtsch. Arztebl. Int. 2016, 113, 337–343.
31. Chattopadhyay, S.; Arnold, J.D.; Malayil, L.; Hittle, L.; Mongodin, E.F.; Marathe, K.S.; Gomez-Lobo, V.; Sapkota, A.R. Potential role of the skin and gut microbiota in premenarchal vulvar lichen sclerosus: A pilot case-control study. PLoS ONE 2021, 16, e0245243.
32. Aidé S, Lattario FR, Almeida G, et al. Epstein-Barr virus and human papillomavirus infection in vulvar lichen sclerosus. J Low Genit Tract Dis. 2010;14:319–322.
33. Clifton, M.M.; Garner, I.B.; Kohler, S.; Smoller, B.R. Immunohistochemical evaluation of androgen receptors in genital and extragenital lichen sclerosus: Evidence for loss of androgen receptors in lesional epidermis. J. Am. Acad. Dermatol. 1999, 4, 43–46.
34. Kirtschig, G.; Becker, K.; Günthert, A.; Jasaitiene, D.; Cooper, S.; Chi, C.C.; Kreuter, A.; Rall, K.K.; Aberer, W.; Riechardt, S.; et al. Evidence-based (S3) Guideline on (anogenital) Lichen sclerosus. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015, 10, e1–e43.
35. Baldo, M.; Ali, I.; Wojnarowska, F. The contribution of drugs to lichen sclerosus. Clin. Exp. Dermatol. 2014, 39, 234.
36. Wang M, Arlen AM, Vash-Margita A. Characteristics Among Premenarchal Girls With Lichen Sclerosus. J Low Genit Tract Dis. 2021 Apr 1;25(2):152-157. doi: 10.1097/LGT.0000000000000584. PMID: 33284147.
37. Jensen LS, Bygum A: Childhood lichen sclerosus is a rare but important diagnosis. Dan Med J 2012; 59:A4424.
38. Dinh H, Purcell SM, Chung C, Zaenglein AL. Pediatric Lichen Sclerosus: A Review of the Literature and Management Recommendations. J Clin Aesthet Dermatol. 2016 Sep;9(9):49-54. Epub 2016 Sep 1. PMID: 27878062; PMCID: PMC5110329.
39. Smith SD, Fischer G: Childhood onset of vulvar lichen sclerosus does not resolve at puberty: a prospective case series. Pediatr Dermatol 2009; 26:725.
40. Patrizi A, Gurioli C, Medri M, et al: Childhood lichen sclerosus: a long-term follow up. Pediatr Dermatol 2010; 27:101.
41. Lagerstedt M, Karvinen K, Joki-Erkkila M: Childhood lichen sclerosusea challenge for clinicians. Pediatr Dermatol 2013; 30:444.
42. Nerantzoulis I, Grigoriadis T, Michala L. Genital lichen sclerosus in childhood and adolescence-a retrospective case series of 15 patients: early diagnosis is crucial to avoid long-term sequelae. Eur J Pediatr. 2017 Oct;176(10):1429-1432. doi: 10.1007/s00431-017-3004-y. Epub 2017 Aug 30. PMID: 28856426.
43. Kirtschig, G.; Becker, K.; Günthert, A.; Jasaitiene, D.; Cooper, S.; Chi, C.C.; Kreuter, A.; Rall, K.K.; Aberer, W.; Riechardt, S.; et al. Evidence-based (S3) Guideline on (anogenital) Lichen sclerosus. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015, 10, e1–e43.
44. Lewis, F.M.; Tatnall, F.M.; Velangi, S.S.; Bunker, C.B.; Kumar, A.; Brackenbury, F.; Mohd Mustapa, M.F.; Exton, L.S. British Association of Dermatologists guidelines for the management of lichen sclerosus, 2018. Br. J. Dermatol. 2018, 178, 839–853.
45. Bercaw-Pratt, J.L.; Boardman, L.A.; Simms-Cendan, J.S. North American Society for Pediatric and Adolescent Gynecology. Clinical recommendation: Pediatric lichen sclerosus. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2014, 27, 111–116.
46. Neill, S.M.; Lewis, F.M.; Tatnall, F.M.; Cox, N.H. British Association of Dermatologists. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of lichen sclerosus 2010. Br. J. Dermatol. 2010, 163, 672–682.
47. Yousefi M, Pride H, Elston D. Case report: vulvar lichen sclerosus in a premenarchal girl with a complicated biopsy. Pediatr Dermatol. 2009 May-Jun;26(3):357-8. doi: 10.1111/j.1525-1470.2009.00922.x. PMID: 19706110.
48. Clare CA, Yeh J: Vulvodynia in adolescence: childhood vulvar pain syndromes. J Pediatr Adolesc Gynecol 2011; 24:110.
49. Simonart T, Lahaye M, Simonart JM. Vulvar lichen sclerosus: effect of maintenance treatment with a moisturizer on the course of the disease. Menopause. 2008;15:74–77.
50. Dalziel KL, Millard PR, Wojnarowska F. The treatment of vulval lichen sclerosus with a very potent topical steroid (clobetasol propionate 0.05%) cream. Br J Dermatol. 1991;124:461–464.
51. Cooper SM, Gao XH, Powell JJ, et al. Does treatment of vulvar lichen sclerosus influence its prognosis? Arch Dermatol. 2004;140:702–706.
52. Patrizi A, Gurioli C, Medri M, et al. Childhood lichen sclerosus: a long-term follow-up. Pediatr Dermatol. 2010;27:101–103.
53. Smith YR, Quint EH: Clobetasol proprionate in the treatment of premenarchal vulvar lichen sclerosus. Obstet Gynecol 2001; 98:588.
54. Bohm M, Frieling U, Luger TA, et al: Successful treatment of anogenital lichen sclerosus with topical tacrolimus. Arch Dermatol 2003; 139:922.
55. Goldstein AT, Marinoff SC, Christopher K: Pimecrolimus for the treatment of vulvar lichen sclerosus in a premenarchal girl. J Pediatr Adolesc Gynecol 2004; 17:35.
56. Boms S, Gambichler T, Freitag M, et al: Pimecrolimus 1% cream for anogenital lichen sclerosus in childhood. BMC Dermatol 2004; 14:14.
57. Breech LL, Laufer MR: Surgicel in the management of labial and clitoral hood adhesions in adolescents with lichen sclerosus. J Pediatr Adolesc Gynecol 2000; 13:21.
58. Gurumurthy M, Morah N, Gioffre G, et al: The surgical management of complications of vulval lichen sclerosus. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162:79.