УДК 615.038

Моноклональные антитела в лечении рецидивирующего рассеянного склероза: обзор с акцентом на беременность

Мещерякова Алёна Викторовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Нервных болезней и нейрохирургии Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Артемьева Яна Павловна – студентка Медицинской академии имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Аннотация: Статья посвящена обзору доступных в настоящее время моноклональных антител для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, включая их механизм действия, эффективность и профиль безопасности. Описаны основные практические рекомендации по применению препаратов во время беременности.

Ключевые слова: Алемтузумаб, модифицирующая заболевание терапия, моноклональные антитела, рассеянный склероз, Натализумаб, Окрелизумаб, Офатумумаб, Ритуксимаб, Ублитуксимаб.

Введение

Рассеянный склероз (РС) – это аутоиммунно – воспалительное, нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которым страдают около 2,8 миллиона человек во всем мире. У большинства пациентов (85%) наблюдается рецидивирующее течение, характеризующееся обострениями и периодами относительной клинической ремиссии между ними. В настоящий момент этиология РС неизвестна. Причины, приводящие к запуску патологической аутоиммунной реакции, пока не найдены. Считается, что РС – это мультифакториальное заболевание, поэтому развитие процесса обусловлено несколькими факторами: генетической предрасположенностью в сочетании с условиями внешней среды, ухудшением экологической обстановки, особенностями питания, избыточной массой тела, курением, недостатком витамина D, наличием вирусных инфекций (вирусы кори, краснухи, ветряной оспы). Особую роль триггера дебюта РС отводят условно-патогенному вирусу Эпштейна – Барр и некоторым ретровирусам [1]. Ежегодное увеличение числа пациентов с РС обусловливает необходимость постоянного изучения патогенетических механизмов и поиска новых, более эффективных препаратов для лечения. Современные научные исследования в области нейроиммунологии, генетики и молекулярной биологии позволили достигнуть значительного прогресса в понимании механизмов развития демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов при РС, разработать инновационные терапевтические подходы, тем самым увеличить продолжительность и повысить качество жизни пациентов, длительно сохранить их трудоспособность и социальную активность. За последнюю четверть века появилось постоянно растущее количество препаратов, модифицирующих заболевание, что позволяет эффективно снижать активность рассеянного склероза [2]. Поскольку течение данного заболевания определяется особенностями индивидуальных процессов, выбор лечения зависит от оценки стадии заболевания и оценки текущего уровня активности болезни.

Механизм действия моноклональных антител

Появление моноклональных антител произвело революцию в лечении рассеянного склероза благодаря их целенаправленному механизму и высокой эффективности [3]. Для минимизации рисков моноклональные антитела претерпели несколько поколений разработок, направленных на усовершенствование их компонентов. Это делает их менее иммуногенными и уменьшает риск развития аллергических реакций.

Моноклональные антитела относятся к изотипу иммуноглобулина G (IgG), которые специфически связываются своим фрагментом антигенсвязывающей (Fab) области с эпитопом молекулы-мишени. Последние могут либо ингибировать специфическую функцию, либо непосредственно индуцировать внутриклеточную передачу сигналов. Связывание области, способной к кристаллизации фрагментов (Fc), может лизировать клетку-мишень за счет либо антителозависимой клеточно-опосредованной (ADCC), либо комплементзависимой цитотоксичности (CDC). Однако они отличаются не только распознаваемым ими антигеном-мишенью, но и механизмом, с помощью которого они оказывают свое терапевтическое действие. Так, например, натализумаб действует путем связывания с рецепторами клеточной поверхности, блокируя взаимодействие с их лигандами и, таким образом, предотвращая переход лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). А такие препараты как Алемтузумаб, Окрелизумаб, Офатумумаб и Ублитуксимаб действуют путем уничтожения выбранных клеточных популяций. Потенциальные побочные эффекты могут быть серьезными и потребовать прекращения лечения. Они представляют собой риск возникновения (оппортунистических) инфекций, аутоиммунных заболеваний или злокачественных новообразований.

Моноклональные антитела характеризуются относительно длительным периодом полувыведения (подклассы IgG до 30 дней) и фармакологическими эффектами, которые имеют свои преимущества, такие как нечастое введения препарата, но также создают недостатки в отношении вакцинации и планирования семьи.

Натализумаб

Натализумаб – это гуманизированное моноклональное антитело второго поколения, которое связывается с интегрином-a4 на поверхности активированных Т-клеток, предотвращая адгезию между Т-клетками и эндотелиальными клетками, прерывая таким образом воспалительный каскад. Таким образом, препарат ингибирует миграцию лейкоцитов через ГЭБ в головной и спинной мозг, предотвращая проникновение аутореактивных лимфоцитов из периферической крови в ЦНС. Натализумаб одобрен в фиксированной дозе 300 мг, вводимой внутривенно или подкожно каждые 4 недели (стандартный интервал дозирования), что позволяет поддерживать концентрации натализумаба на уровнях, обеспечивающих максимальное насыщение рецепторов интегрина [4].

Средняя относительная биодоступность после внутривенного и подкожного введения составляет 100% и 82,4% соответственно [5]. Средний период полувыведения натализумаба при внутривенном применении составляет 27,1 день, а при подкожном введении примерно в 2,6 дня. На фармакологию натализумаба в основном влияют индекс массы тела и интервал дозирования.

Безопасность и побочные эффекты

Натализумаб в целом хорошо переносится и безопасен, но может проявляться прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), как серьезное, потенциально опасное для жизни побочное действие.

После того, как натализумаб был впервые одобрен в 2004 году, зарегистрированные случаи ПМЛ привели к отмене в 2005 году и последующему возобновлению в 2006 году с созданием консультативного комитета, который будет наблюдать за пациентами, принимающими натализумаб. ПМЛ – это острое или подостро развивающееся демиелинизирующее заболевание, вызываемое вирусом Джона Каннингема (JCV), которое приводит к литическому разрушению олигодендроцитов. Инфекция встречается очень часто, но чаще всего протекает бессимптомно. Наличие антител к JCV, продолжительность воздействия натализумаба (особенно более 2 лет) и прием иммунодепрессантов до приема натализумаба – все это факторы риска, связанные с повышенным риском развития ПМЛ [6]. У пациентов с отрицательным уровнем антител к JCV риск ПМЛ, по оценкам, составляет 0,07 на 1000 пациентов, тогда как у пациентов с положительным уровнем антител к JCV вероятность ПМЛ в течение 6 лет составляет 2,7% и 1,7% у пациентов с предшествующей иммуносупрессивной терапией и без нее соответственно.

Беременность и грудное вскармливание

Натализумаб классифицируют как препарат для беременных категории С, поскольку в исследованиях на животных сообщалось о потенциальном воздействии на плод [7]. Существует риск реактивации или даже возобновления активности заболевания после прекращения приема натализумаба. Риск рецидива и прогрессирования рассеянного склероза во время беременности определяется активностью рецидивов до зачатия, а также более высоким EDSS при зачатии [8]. Таким образом, это может являться четким обоснованием для продолжения приема натализумаба до наступления беременности, а у пациенток с более высокой активностью заболевания даже во время беременности, поскольку антитела, включая натализумаб, лишь минимально проникают через плаценту в течение первого триместра. Прием натализумаба следует возобновить как можно скорее после родов [9].

Алемтузумаб

Алемтузумаб – это гуманизированное моноклональное антитело второго поколения, который связывает гликопротеин CD52, присутствующий в лимфоцитах, эозинофилах, моноцитах / макрофагах и дендритных клетках, но не в гемопоэтических предшественниках, эритроцитах или тромбоцитах, и вызывает быстрое истощение клеток, экспрессирующих CD52. Дозировка состоит из 5 последовательных дней инфузий в начале лечения, за которыми следуют 3 последовательных инфузии через 12 месяцев [10]. При внутривенном введении алемтузумаба его биодоступность составляет 100%. Препарат не проникает через клеточные мембраны и распределяется между плазмой и интерстициальным пространством. Период полувыведения составляет приблизительно 4-5 дней.

Безопасность и побочные эффекты

В ходе клинических испытаний был выявлен ряд побочных эффектов. Реакция, связанная с инфузией, включает такие симптомы, как головная боль, сыпь, лихорадка, тошнота, рвота и миалгия, которые являются частью так называемого синдрома высвобождения цитокинов. Симптоматика появляется в течение 2-6 ч после инфузии алемтузумаба. Введение высоких доз метилпреднизолона внутривенно перед инфузией алемтузумаба значительно уменьшает реакции, связанные с инфузией.

Беременность и грудное вскармливание

Алемтузумаб классифицируется как препарат для беременных категории С [11]. В исследовании, анализирующем исходы беременности у женщин, получавших алемтузумаб, сообщалось о 66% здоровых живорождений, 22% самопроизвольных абортов, 11% плановых абортов и 0,6% мертворождений. Риск аутоиммунного заболевания щитовидной железы остается повышенным в течение 4 лет после завершения лечения алемтузумабом, поэтому функцию щитовидной железы у новорожденных следует регулярно проверять. Также женщинам рекомендовано прекращение грудного вскармливания во время каждого курса лечения и на 4 месяца после каждого курса. Лечение алемтузумабом может быть рекомендовано женщинам с очень высокой активностью заболевания и женщинам, которые в ближайшие сроки не планируют беременность.

Окрелизумаб

Окрелизумаб – это гуманизированное моноклональное антитело второго поколения, нацеленное на CD20-экспрессирующие В-клетки [12]. Препарат вводят по 300 мг с интервалом в 2 недели, а затем по 600 мг каждые 6 месяцев. За 30 минут до введения пациентам следует проводить премедикацию – 100 мг метилпреднизолона и антигистаминный препарат. При внутривенном введении биодоступность окрелизумаба составляет 100% [13]. Период полувыведения окрелизумаба составляет 26 дней.

Безопасность и побочные эффекты

Наиболее распространенные явления – инфекции с частотой 84,5% [14-15]. В основном это инфекции верхних дыхательных путей (преимущественно назофарингит) и инфекции мочевыводящих путей. Примерно у 30% пациентов наблюдается гипогаммаглобулинемия, которая значительно увеличивает риск заражения.

Беременность и грудное вскармливание

Окрелизумаб классифицируется как препарат для беременных категории С. Исследования на животных не указали на тератогенные эффекты окрелизумаба, но внутриутробно было обнаружено истощение В-клеток. Необходимо помнить, что окрелизумаб является иммуноглобулином G1 подтипа, который проникает через плацентарный барьер. Поэтому женщинам детородного возраста рекомендуется использовать контрацепцию во время приема окрелизумаба и в течение 12 месяцев после последней инфузии [16]. Женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время терапии окрелизумабом.

Офатумумаб

Офатумумаб – это человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CD20-позитивные клетки, но распознающее эпитоп, отличный от окрелизумаба. Его преимущество – подкожное применение с помощью автоинъектора. Препарат применяют с интервалом в четыре недели, причем первые три дозы вводятся на 1, 8 и 15-й дни [17]. Его биодоступность составляет 85% и 40% на 1-й и 15-й день соответственно. После нескольких подкожных введений офатумумаба период его полувыведения составляет 16 дней.

Беременность и грудное вскармливание

Офатумумаб – препарат для беременных категории С. Недавно исследование на доказало, что внутривенное применение офатумумаба с 20-го дня беременности и вплоть до родов не влияет на пре- или постнатальное развитие [18]. Однако, поскольку офатумумаб проникает через плацентарный барьер и у плода часто наблюдается истощение периферических В-клеток и снижение массы селезенки и плаценты. Поэтому лечение офатумумабом следует избегать во время беременности, если только потенциальная польза для матери не перевешивает потенциальный риск для плода [19]. Как показывают исследования, Офатумумаб – крупная белковая молекула, поэтому ее концентрация в молоке будет минимальной. Поэтому при клинической необходимости, Офатумумаб можно применять во время кормления грудью.

Ублитуксимаб

Ублитуксимаб – это гибридное моноклональное антитело против CD20-позитивных В-лимфоцитов, которое нацелено на эпитоп CD20 [20].

Серьезные побочные эффекты после приема препарата были зарегистрированы у 52 (9,5%) пациенток, наиболее распространенными из которых были инфекции (4,0%) и расстройства нервной системы (0,9%). В общей сложности было зарегистрировано два злокачественных новообразования (рак эндометрия и матки).

В настоящее время отсутствуют данные о применении ублитуксимаба во время беременности и при кормлении грудью.

Заключение

Моноклональные антитела стали основой для лечения пациентов с рассеянным склерозом. Все используемые препараты показали высокую эффективность, а серьезные побочные эффекты могут возникать с разной частотой и требуют соответствующего мониторинга и управления рисками.

Решение о приеме препаратов во время беременности должно быть качественно обдуманным и взвешенным. При выборе препарата необходимо учитывать не только потенциальная пользу для матери, но и возможный риск для плода.

Список литературы

  1. Thompson AJ, Baranzini SE, Geurts J, et al. Multiple sclerosis. Lancet. 2018;391(10130):1622–1636. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30481-1.
  2. Katz SI. Classification, diagnosis, and differential diagnosis of multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2015;28(3):193–205. doi: 10.1097/WCO.0000000000000206
  3. Hegen H, Bsteh G, Berger T. No evidence of disease activity – is it an appropriate surrogate in multiple sclerosis? Eur J Neurol. 2018;25(9):1107–e101. doi: 10.1111/ene.13669.
  4. Diaz C, Zarco LA, Rivera DM. Highly active multiple sclerosis: An update. Mult Scler Relat Disord. 2019;30:215–224. doi: 10.1016/j.msard.2019.01.039.
  5. Smith SL. Ten years of Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3): a review. J Transpl Coord. 1996;6(3):109–19; quiz 120–1.
  6. Ober RJ, Radu CG, Ghetie V, et al. Differences in promiscuity for antibody-FcRn interactions across species: implications for therapeutic antibodies. Int Immunol. 2001;13(12):1551–9. doi: 10.1093/intimm/13.12.1551.
  7. Orthmann-Murphy JL, Calabresi PA. Therapeutic application of monoclonal antibodies in multiple sclerosis. Clin Pharmacol Ther. 2017;101(1):52–64. doi: 10.1002/cpt.547.
  8. Bruno V, Battaglia G, Nicoletti F. The advent of monoclonal antibodies in the treatment of chronic autoimmune diseases. Neurol Sci. 2011;31(Suppl 3):283–8. doi: 10.1007/s10072-010-0382-6.
  9. Saunders KO. Conceptual approaches to modulating antibody effector functions and circulation half-life. Front Immunol. 2019;10:1296. doi: 10.3389/fimmu.2019.01296.
  10. Goulet DR, Atkins WM. Considerations for the design of antibody-based therapeutics. J Pharm Sci. 2020;109(1):74–103. doi: 10.1016/j.xphs.2019.05.031.
  11. Yednock TA, Cannon C, Fritz LC, et al. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha 4 beta 1 integrin. Nature. 1992;356(6364):63–6. doi: 10.1038/356063a0.
  12. Frisullo G, Iorio R, Plantone D, et al. CD4+T-bet+, CD4+pSTAT3+ and CD8+T-bet+ T cells accumulate in peripheral blood during NZB treatment. Mult Scler. 2011;17(5):556–66. doi: 10.1177/1352458510392263.
  13. Khatri BO, Man S, Giovannoni G, et al. Effect of plasma exchange in accelerating natalizumab clearance and restoring leukocyte function. Neurology. 2009;72(5):402–9. doi: 10.1212/01.wnl.0000341766.59028.9d.
  14. Muralidharan KK, Kuesters G, Plavina T, et al. Population pharmacokinetics and target engagement of natalizumab in patients with multiple sclerosis. J Clin Pharmacol. 2017;57(8):1017–1030. doi: 10.1002/jcph.894.
  15. Foley JF, Goelz S, Hoyt T, et al. Evaluation of natalizumab pharmacokinetics and pharmacodynamics with standard and extended interval dosing. Mult Scler Relat Disord. 2019;31:65–71. doi: 10.1016/j.msard.2019.03.017.
  16. Zhovtis Ryerson L, Li X, Goldberg JD, et al. Pharmacodynamics of natalizumab extended interval dosing in MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020;7(2).
  17. Serra Lopez-Matencio JM, Perez Garcia Y, Meca-Lallana V, et al. Evaluation of Natalizumab Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Toward Individualized Doses. Front Neurol. 2021;12:716548. 
  18. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):899–910. doi: 10.1056/NEJMoa044397. 
  19. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):911–23. doi: 10.1056/NEJMoa044396. 
  20. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebo-controlled trial of natalizumab in relapsing MS. 2007;68(17):1390–401. doi: 10.1212/01.wnl.0000260064.77700.fd.

Интересная статья? Поделись ей с другими: