УДК 616.1

Особенности течения синдрома Элерса-Данлоса сосудистого типа

Горянская Ирина Ярославовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Внутренней медицины №1 Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Касаева Гульзара Рустемовна – студентка факультета Лечебного дела Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Максимова Полина Евгеньевна – студентка факультета Лечебного дела Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Аннотация: Наследственные нарушения соединительной ткани - гетерогенная группа заболеваний, в основе которых лежит мутация генов белков внеклеточного матрикса или генов белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани [1]. Наследование заболеваний происходит по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Хотя признаки выявляются уже на первом году жизни, на постановку диагноза уходит несколько лет из-за отсутствия четких методологических подходов к диагностике дисплазии соединительной ткани как у педиатров, так и узкопрофильных специалистов [2, 3].

Ключевые слова: синдром Элерса-Данлоса, фибриллярный коллаген, нарушения соединительной ткани, наследственные заболевания, сосудистый тип.

Синдром Элерса-Данло (СЭД) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу нарушений, вторичных по отношению к изменениям в метаболизме фибриллярного коллагена. В целом, по оценкам, распространенность СЭД составляет от 1: 5000 до 1: 250 000 случаев. Известно, что существуют три фундаментальных механизма заболевания, вызывающих ЭДС: дефицит ферментов, перерабатывающих коллаген, доминантно-негативные эффекты мутантных α-цепей коллагена и недостаточность гаплоидных клеток. Эти дефекты характеризуются хрупкостью соединительных тканей, проявляющихся изменениями кожи, связок и суставов, кровеносных сосудов и органов. В своей наиболее распространенной форме СЭД характеризуется повышенной растяжимостью кожи (рис.1), гипермобильностью суставов (рис.2), что приводит к кровоподтекам, образованию атрофических рубцов после поверхностных травм и преждевременному разрыву плодных оболочек во время беременности. [4, 5].

1

Рисунок 1. Повышенная растяжимость кожи на предплечье.

2

Рисунок 2. Гипермобильность суставов.

Диагностика синдрома Элерса –Данло основана на критериях Вильфрана 1998 года, где были выделены 6 типов: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис, затем были диагностированы новые генетические подтипы и в 2017 году была пересмотрена классификация синдрома и описаны 13 фенотипов, добавлены: новый подтип классического, сердечно-клапанный, синдром хрупкой роговицы, спондило-диспластический, мышечно-контрактурный, миоспатический, пародонтальный [3, 6, 14].

Особое внимание привлекает сосудистый тип заболевания, который составляет примерно от 4 до 10 % случаев, поражающий примерно 1 из 50 000-250 000 человек.

Синдром Элерса-Данло сосудистого типа (СЭД) - редкое наследственное аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, возникающее в результате мутации в гене проколлагена-III. Диагноз устанавливается на основании клинических критериев и наличия мутации в гене COL3A1 [7].

Заболевание отличается высокой летальностью пациентов вследствие спонтанных разрывов стенок сосудов и полых внутренних органов. Диагноз следует рассматривать у любого пациента с необъяснимым разрывом артерии или полости, особенно в молодом возрасте. Наиболее распространенным осложнением при данном синдроме для полых органов является спонтанная перфорация или разрыв сигмовидной кишки. Однако сосудистая ЭДС часто проявляется более незаметно, чем классическая, хотя у пациентов с этим дефектом могут присутствовать характерные признаки. Средняя продолжительность жизни пациентов с сосудистым типом составляет от 40 до 50 лет [8].

Диагностика

Обследование пациента с подозрением на заболевание соединительной ткани, включая синдром Элерса –Данло, заключается в подробном сборе анамнеза с тщательной оценкой семейных наследственных заболеваний.

Диагноз основывается на клинических данных и подтверждается биохимическим и молекулярно-генетическим тестированием. Однако установить диагноз сосудистого ЭДС непросто, и многие признаки, связанные с этим заболеванием, могут быть незаметными и часто наблюдаются в других группах подобных расстройств. Когда наблюдается необъяснимый разрыв артерии или разрыв кишечника, диагноз сосудистого ЭДС необходимо исключить в дифференциальной диагностике немедленно, так как данный критерий является одним из наиболее часто встречаемых. Незначительные кровоподтеки являются более частым проявлением в детском возрасте [9]. Их наличие может привести к тому, что многие из этих пациентов проходят обследование на предмет подозрения на физическое насилие. Другие проявления включают преждевременный разрыв плодных оболочек, врожденную косолапость или вывих бедра, паховую грыжу, повторный вывих или подвывих сустава, а также преждевременное и тяжелое варикозное расширение вен. Пациенты с сосудистым синдромом Элерса-Данлоса могут иметь некоторые характерные черты лица, которые включают в себя наличие выпуклых глаз (из-за отсутствия подкожной жировой клетчатки вокруг глаз), тонкий нос с горбинкой, маленькие губы, впалые щеки. У некоторых пациентов наблюдается чрезмерное сморщивание, которое называется акрогерией. Клинический вид может отличаться от типичного, а черты лица и кожи могут быть едва заметными или отсутствовать. При отсутствии положительного семейного анамнеза или серьезных сосудистых или кишечных осложнений, ранняя клиническая диагностика чрезвычайно сложна [10,11].

Международным Консилиумом в 2017 году разработаны критерии клинической диагностики сосудистого типа синдрома Элерса–Данлоса.

Большие критерии диагностики включают в себя:

  1. Наличие близкого родственника с синдромом Элерса–Данлоса сосудистого типа.
  2. Разрывы сосудов в молодом возрасте (до 35-40 лет).
  3. Спонтанная перфорация сигмовидной кишки (в отсутствие других болезней кишечника).
  4. Разрыв матки в третьем триместре беременности (при отсутствии кесарева сечения в анамнезе).
  5. Фистулы каротидно-кавернозного синуса (при отсутствии травмы).

Малые критерии диагностики:

  1. Гематомы, синяки, которые не связаны с травмой и имеющие нетипичную локализацию в области щек, спины.
  2. Тонкая «прозрачная» кожа с просвечивающей венозной сетью.
  3. Характерное лицо: тонкие губы, тонкий нос.
  4. Спонтанный пневмоторакс.
  5. Акрогерия с гипоплазией/атрофией кожи конечностей.
  6. Эквиноварусная косолапость.
  7. Врожденный вывих тазобедренного сустава.
  8. Гипермобильность мелких суставов.
  9. Разрывы сухожилий и мышц.
  10. Кератоконус.
  11. Рецессия десен.
  12. Варикозное расширение вен в молодом возрасте (до 25-30 лет), не связанное с беременностью [12, 13].

Для установления клинического диагноза требуется наличие минимальных признаков: имеющееся заболевание СЭД у родственника, разрывы сосудов у пациента до 40 лет, спонтанная перфорация сигмовидной кишки или пневмоторакс.

Диагноз может быть подтвержден биопсией кожи. Анализируется гистология, электронная микроскопия и культуры фибробластов. Биохимические исследования демонстрируют аномальную электрофоретическую подвижность и / или аномальную эффективность секреции проколлагена III типа культивируемыми дермальными фибробластами. Для окончательного подтверждения диагноза сосудистого типа синдрома Элерса–Данлоса необходимо исследование, заключающееся в выделении фибробластов из биоптатов кожи с их последующим культивированием, количественной и качественной оценкой секретируемого ими коллагена III. Диагноз подтверждается по выявлению аномальной миграции альфа1(III)- цепей проколагена при электрофорезе белков в полиакриламидном геле. Биохимический анализ коллагена III типа является высокочувствительным методом подтверждения диагноза сосудистого ЭДС. Он может идентифицировать изменения коллагеновых белков III типа более чем у 95% пациентов [14].

Неинвазивные методы (компьютерная томографическая ангиография, магнитно-резонансная ангиография, дуплексное ультразвуковое исследование) у пациентов с подтвержденным диагнозом сосудистого варианта СЭД применяются для ранней диагностики артериальных осложнений. Тенденция к кровоизлияниям при СЭД 4 типа обусловлена слабостью сосудистой стенки, а не коагуляционными нарушениями. Хроническое повреждение сосудистой стенки может осложниться системным воспалительным ответом с повышением СРБ, что служит маркером активности заболевания [12, 15].

Лечение

Специфическое лечение данного синдрома до сих пор не разработано, а симптоматическое не дает показателей высокой эффективности. В обязательном порядке проводятся профилактические мероприятия и генетическое консультирование. Пациентам, их семьям должна быть оказана психологическая помощь и поддержка. Не рекомендуется прием антиагрегантов, антикоагулянтов, препаратов, повышающих артериальное давление. Недавно выявленные результаты исследования с использованием β-блокатора целипролола продемонстрировали снижение сосудистых осложнений. Механизмы действия могут быть связаны со снижением сосудистого гемодинамического стресса при физической нагрузке и / или за счет снижения трансформирующего фактора роста. Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы также могут быть эффективны при данном синдроме, однако выборочно. Активно развивающимся перспективным направлением в разработке методов лечения СЭД может стать применение аллель-специфической РНК-интерференции, подавляющей экспрессию мутантного аллеля гена COL3A1. Хирургическое вмешательство является эффективным, однако не является специфическим, так как направлено на устранение симптомов [16].

Осложнения СЭД

За 30-летний опыт активного исследования данного синдрома в исследовании С. Майо у 24 из 31 пациента с сосудистым ЭДС (77%) развились 132 сосудистых осложнения, у большинства из которых в анамнезе не было предшествующих травм. Из этих осложнений примерно половина была симптоматической, тогда как другая половина была случайной находкой. Выживаемость без сосудистых осложнений составила 90% в 20 лет, 39% в 40 лет и 20% в 60 лет. Большинство осложнений состояли из расслоения артерий или аневризм (48%) или разрывов артерий с гематомами/без них (38%) [17, 18].

Неартериальные осложнения также наблюдаются у пациентов с сосудистым ЭДС. Желудочно-кишечные осложнения возникают у 25% пациентов, и большинство из них представляют собой спонтанный разрыв сигмовидной кишки. Другие менее распространенные системные осложнения включают грыжи брюшной стенки, спонтанные пневмотораксы, крупные вывихи суставов [19].

Лечение осложнений сосудистого типа на сегодняшний день являются одной из главных проблем в статистике выживаемости данного заболевания. Исторически более простые процедуры, такие как диагностическая ангиография, были связаны с чрезвычайно высокой частотой осложнений (до 67%) смертностью более 10%. С улучшением понимания ведения заболеваний более широкое применение эндоваскулярной терапии стало приемлемым для пациентов с осложнениями сосудистого ЭДС. Наиболее часто используемым методом является эмболизация сосудов малого и среднего калибра [18, 21].

Одной из проблем, связанных с эндоваскулярной терапией, заключается в том, что прямая артериальная пункция сама по себе может привести к образованию псевдоаневризмы или разрыву сосуда. Было предложено рассмотреть возможность прямой открытой пластики вместо пункции для доступа, в частности, у тех пациентов, у которых в анамнезе были осложнения в местах доступа. Однако также было высказано предположение, что этот подход может привести к увеличению частоты стеноза сосудов [19, 20].

В отношении профилактики сосудистых осложнений исследованиями крайних лет доказано, что применение блокатора β1-адренорецепторов целипролола, а также ингибитора ренин-ангиотензиновой системы лозартана, значительно уменьшает риск осложнений при сосудистом типе СЭД, за счет снижения сосудистого гемодинамического стресса, а также уменьшении синтеза TGF-β, что перспективно в плане консервативного лечения СЭД на основе использования фармакологических средств, уменьшающих концентрацию TGF-β. Относительно недавно подавляющий эффект в отношении активности TGF-β и матричных металлопротеиназ обнаружен у доксициклина [22].

Клинический случай

В связи с редкостью данной патологии, трудностями дифференцирования сосудистого типа среди других типов синдрома Элерса–Данлоса, тяжестью течения болезни, неблагоприятным прогнозом для жизни, а также недостаточным знанием врачей этого редкого заболевания, актуальным является изучение данного заболевания на примере конкретного клинического случая.

Пациентка В., 1977 года рождения, находилась на стационарном лечении в отделении ревматологии «Минской городской клинической больницы № 5».

Жалобы при поступлении:

  • утомляемость и слабость во второй половине дня;
  • рецидивирующие носовые кровотечения;
  • появление кожных изменений различной локализации в виде отека и гиперемии конечностей, имеющие способность рецидивировать и быстро исчезать;
  • артралгии.

Данные жалобы беспокоят на протяжении многих лет и снижают качество жизни пациентки и трудоспособность. В анамнезе наблюдались рецидивирующие носовые кровотечения с рождения. С момента полового созревания появились маточные кровотечения с продолжительностью 18-25 дней в месяц. В 14 лет пациентке выставлен диагноз: «Синдром Элерса-Данлоса, сосудистый тип» на основании биопсии кожного лоскута. В 2021 году проведена медико-генетическая экспертиза ей и дочери с подтверждением диагноза у обоих. В 2009 году пациентка родила дочь путем КС и последующей экстирпацией матки с придатками. Постоянно находилась под наблюдением гинеколога, терапевта, гематолога отделения, получала симптоматическое лечение: препараты железа, витамин С.

Объективно на момент нахождения пациентки на стационарном лечении в ревматологическом отделении ее состояние расценено как удовлетворительное.

По данным проведенных лабораторных исследований (ОАК, ОАМ, биохимический анализ крови, АЧТВ, протромбиновое , тромбиновое время, фибриноген, d-димер) изменения отсутствуют, все указанные анализы соответствуют нормальным значениям. По данным УЗИ органов брюшной полости и почек выявлены диффузные изменения паренхимы печени, ангиолипома левой почки. Заключение ФГДС: недостаточность кардии. Признаки хронического поверхностного гастрита, дуоденита, ГЭРБ. По результатам ЭКГ установлен синусовый ритм, ЧСС — 70 уд/мин, синдром укороченного интервала PQ. Проведено рентгенологическое исследование тазобедренных, коленных суставов, кистей рук. Морфологических изменений не выявлено. Проведено симптоматическое лечение, пациентка выписана с рекомендациями принимать курсами этамзилат под наблюдение терапевта и гематолога.

Данный случай является уникальным из-за несоответствия жалоб пациента (выраженная слабость, невозможность выполнять минимальную физическую нагрузку во второй половине дня, появление рецидивирующей кожной сыпи, кровотечений, полиартралгии) объективной симптоматике, и нормальным результатам, полученным при лабораторных исследованиях, что вызывает трудность в определении тяжести заболевания, и постановке диагноза, при невыполненной биопсии кожного лоскута. Именно поэтому важно учитывать знания особенностей синдрома Элерса-Данлоса, при явлении мультиморбидности клинических проявлений и нормальных лабораторных показателей, для постановки правильного диагноза [15].

Выводы

Сосудистые ЭДС остаются сложной, генетически гетерогенной группой заболеваний. Клиническое ведение этих пациентов остается сложной задачей и требует участия многопрофильной лечебной бригады. Достижения в области медикаментозной терапии могут помочь снизить высокую частоту осложнений, связанных с прогрессированием заболевания, и они требуют дальнейшего изучения. Как открытая, так и эндоваскулярная терапия связаны с более высокой частотой осложнений. Дальнейший анализ результатов лечения позволяет разработать планы лечения, которые могут помочь снизить эти показатели и предоставить терапевтические варианты для решения этой разрушительной проблемы. Главным принципом в решении постановки диагноза сосудистого типа синдрома Элерса-Данло является изучение и осведомленность врачей первичного звена, для проведения дифференциальной диагностики, и исключения данного синдрома, так как осложнения данного заболевания снижают продолжительность жизни при несвоевременной диагностике.

Список литературы

  1. Malfait F., Francomano C., Byers P., Belmont J., Berglund B., Black et al. The 2017 international classification of the Ehlers–Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2017; 175(1): 8–26. DOI: 10.1002/ajmg.c.31552
  2. Eagleton M.J. Arterial complications of vascular Ehlers–Danlos syndrome. J VascSurg2016;64(6):1869–1880.DOI:10.1016/j.jvs.2016.06.120
  3. Papagiannis Sudden death due to aortic pathology. Cardiol Young 2017; 27(S1):S36–S42.DOI:10.1017/S1047951116002213
  4. Legrand , Devriese M., Dupuis-Girod S., Simian C., Venisse A., Mazzella J.M. et al. Frequency of de novo variants and parental mosaicism in vascular Ehlers–Danlos syndrome. Genet Med 2019; 21(7): 1568–1575. DOI: 10.1038/s41436-018-0356-2
  5. Park M.A., Shin Y., Kim Y.J., Park M.J., Lee S.H. Vascular Ehlers–Danlos syndrome with cryptorchidism, recurrent pneumothorax, and pulmonary capillary hemangiomatosis-like foci: A case report. Medicine (Baltimore) 2017; 96(47): e8853. DOI: 10.1097/MD.0000000000008853
  6. Park Y., Gill K.G., Kohler J.E. Intestinal Perforation in Children as an Important Differential Diagnosis of Vascular Ehlers–Danlos Syndrome. Am J Case Rep2019;20:1057–1062.DOI:10.12659/AJCR.917245
  7. D’hondt S., Van Damme , Malfait F. Vascular phenotypes in nonvascular subtypes of the Ehlers–Danlos syndrome: a systematic review. Genet Med 2018; 20(6): 562–573. DOI: 10.1038/gim.2017.138
  8. А.Н. Семячкина, Е.А. Николаева, И.С. Данцев, Л.П. Меликян, М.С. Павлова Сосудистый тип синдрома Элерса–Данло – редкое моногенное заболевание соединительной ткани. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(6)
  9. Adham S, Trystram D, Albuisson J, Domigo V, Legrand A, Jeunemaitre X, Frank M. Pathophysiology of carotid-cavernous fistulas in vascular Ehlers-Danlos syndrome: a retrospective cohort and comprehensive review. Orphanet J Rare Dis. 2018;13:100
  10. Legrand A, Devriese M, Dupuis-Girod S, Simian C, Venisse A, Mazzella JM, Auribault K, Adham S, Frank M, Albuisson J, Jeunemaitre X. Frequency of de novo variants and parental mosaicism in vascular Ehlers-Danlos syndrome. Genet Med. 2019;21:1568-75.
  11. Van Damme T, Colige A, Syx D, et al. Expanding the clinical and mutational spectrum of the Ehlers-Danlos syndrome, dermatosparaxis type. Genet Med. 2016;18:882–891. 1038/gim.2015.188.
  12. Blackburn PR, Xu Z, Tumelty KE, et al. Bi-allelic alterations in AEBP1 lead to defective collagen assembly and connective tissue structure resulting in a variant of Ehlers-Danlos syndrome. Am J Hum Genet. 2018;102:696–705. 1016/j.ajhg.2018.02.018.
  13. Ritelli M, Cinquina V, Venturini M, et al. Expanding the clinical and mutational spectrum of recessive AEBP1-related classical-like Ehlers-Danlos syndrome. Genes (Basel). 2019; 10(135):1–14. 10.3390/genes10020135.
  14. Sobey G. Ehlers-Danlos syndrome: how to diagnose and when to perform genetic tests. Arch Dis Child. 2015; 100: 57-61
  15. Malfait F. Wenstrup R.J. De Paepe A. Clinical and genetic aspects of Ehlers-Danlos syndrome, classic type. 12 2010; 12: 597-605
  16. Shalhub S. Black 3rd, J.H. Cecchi A.C. Xu Z. Griswold B.F. Safi H.J. et al. Molecular diagnosis in vascular Ehlers-Danlos syndrome predicts pattern of arterial involvement and outcomes. J Vasc Surg. 2014; 60: 160-169
  17. Frank M. Albuisson J. Ranque B. Golmard L. Mazzella J.M. Bal-Theoleyre L. et al. The type of variants at the COL3A1 gene associates with the phenotype and severity of vascular Ehlers-Danlos syndrome. Eur J Hum Genet. 2015; 23: 1657-1664.
  18. Gaines R. Tinkle B.T. Halandras P.M. Al-Nouri O. Crisostomo P. Cho J.S. Spontaneous ruptured dissection of the right common iliac artery in a patient with classic Ehlers-Danlos syndrome phenotype. Ann Vasc Surg. 2015; 29: 595.e11-595.e14
  19. Matthew J. Eagleton, PlumX Metrics Previous Arterial complications of vascular Ehlers-Danlos syndrome. MD Open ArchivePublished: September 26, 2016
  20. Mṻller G.A., Hansen U., Xu Z. et al. Allele-specific siRNA knockdown as a personalized treatment strategy for vascular Ehlers Danlos syndrome in human fibroblasts. FASEB J. 2012; 26: 668–677.
  21. Kalashnikova L.A., Dobrynina L.A. [Clinical manifestations ofinternal carotid artery dissection]. Annaly Klinicheskoy i Eksperimental'noy Nevrologii 2014; 8(1): 56–60.
  22. Morissette R., Schoenhoff F., Xu Z. Transforming Growth Factor-β and Inflammation in Vascular (Type IV) Ehlers–Danlos Syndrome. Circ. Cardiovasc. Genet. 2014; 7: 80–88. DOI:10.1161/CIRCGENETICS.113.000280 PMID:24399159.

Интересная статья? Поделись ей с другими: