УКД 578.1

COVID-19 – какие данные известны научному миру к настоящему времени?

Куликова Дарья Борисовна – бакалавр Академии биологии и биотехнологии им. Д. И. Ивановского.

Носова Виктория Олеговна – ассистент кафедры Биохимии и микробиологии Академии биологии и биотехнологии им. Д. И. Ивановского.

Аннотация: За последние несколько лет было собрано колоссальное число данных о заболевании и его возбудителе - SARS-CoV-2. Было проведено множество лабораторных и клинических исследований, но, тем не менее, в ближайшем будущем человечеству ещё предстоит открыть немало важных фактов о данном возбудителе, патогенез которого к настоящему моменту всё же не до конца изучен.

Данная обзорная статья посвящена тщательному анализу имеющихся литературных данных и результатов лабораторных исследований, касающихся возможного патогенеза заболевания, известных к настоящему времени штаммов, а также разнообразию разработанных и введённых в практическое использование вакцин.

Ключевые слова: COVID-19, патогенез, вариантные штаммы, противовирусная терапия, вакцины.

Четыре структурных белка SARS-CoV-2 (рис.1) — шиповидный (S) гликопротеин, гликопротеин малой оболочки (E), мембранный гликопротеин (M) и нуклеокапсидный белок (N) — ответственны за репликацию и структурирование вируса, связывание вируса с клеточными рецепторами (S), а также за патогенность вируса [3,4,5].

1

Рисунок 1. Строение вируса SARS-CoV-2.

Было выявлено, что вирус SARS-CoV-2 значительно менее смертоносен, чем SARS-CoV-1 или MERS-CoV, но передается гораздо легче и быстрее [6,7]. Как было отмечено исследованиями других авторов, заметное различие между данными инфекциями и заключается в кинетике высвобождения вируса. В то время как SARS-CoV и MERS-CoV обладают тропизмом к нижним дыхательным путям, но с меньшим количеством вируса, присутствующим в верхних дыхательных путях, этот тропизм у SARS-CoV-2 отличается тем, что обладает тропизмом к верхним дыхательным путям [8].

Главным способом проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки, как уже было указано ранее, является (ACE2) (рис.2).

2

Рисунок 2. Структура рецептора ACE-2 и S-белка.

В ранее проведённых исследованиях было проанализировано содержание рецептора ACE-2 в различных тканях и органах, таких как слизистая оболочка рта и носа, носоглотка, тонкий кишечник, толстый кишечник, легкие, желудок и головной мозг. Примечательным является то, что наиболее интенсивная поверхностная экспрессия белка ACE2 была выялена на альвеолярных эпителиальных клетках легких и энтероцитах тонкой кишки. Также ACE2 присутствовал в артериальных и венозных эндотелиальных клетках и артериальных гладкомышечных клетках во всех исследованных органах [9]. Из этого следует, что в данных тканях идёт наиболее интенсивная экспрессия ACE-2 и, как результат, они наиболее подвержены поражению, развиваемому в результате проникновения вируса и связанным с этим негативным эффектам.

Что же касается патогенеза заболевания, то к данному времени имеются определённые теоретические данные. В частности, уже известно, что вирус сначала распознаётся толл-подобными рецепторами клеток-хозяев, которые инициируют активацию NF-kB, который, в свою очередь, затем активирует ACE-2 рецепторы на эндотелиальных клетках хозяина в дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте и почках [10]. Как было отмечено другими авторами, после активации рецепторов ACE-2, вирусы приобретают возможность проникать в клетки и начинать процесс репликации [11], кроме того, этот процесс также инициирует «цитокиновый шторм». После попадания в клетки-хозяева одноцепочечный РНК-геном может запускать иммунный ответ через патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP).

Также, как было указано в работах тех же исследователей, цитокиновый шторм, представляющий собой преувеличенный иммунный ответ, и характеризующийся гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как IFN-γ, ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-18, CXCL8 и CXCL10, был отмечен также при других вирусных заболеваниях, таких как грипп, тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) и ближневосточный респираторный синдром (БВРС) [13], что является объединяющим COVID-19 с другими заболеваниями вирусной этиологии. Также было установлено, что накопленные клинические данные подтвердили прямую зависимость синдрома цитокинового шторма и тяжести заболевания, а также неблагоприятных исходов у госпитализированных пациентов с COVID-19. Было отмечено, что так называемый «цитокиновый шторм» стал основным фактором, приводящим к более тяжелому клиническому течению. Данная концепция возникла на основании того, что пациенты с COVID-19, нуждающиеся в госпитализации в ОИТ, демонстрировали более высокие концентрации CXCL10, CCL2 и ФНО-α в сравнении с теми, у которых инфекция была менее тяжелой и не требовала госпитализации.

Коронавирусы (CoV) появились как угроза общественному здравоохранению во время возникновения тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) в 2002–2003 гг. Вспышка быстро распространилась из южного Китая почти в 30 стран мира. Ученые так долго искали источник вируса и обнаружили, что подковоносы являются носителями различных вирусов, связанных с SARS-CoV [14]. 

За время своего существования SARS-CoV-2 неоднократно мутировал. SARS-CoV-2 был первоначально обнаружен во время вспышки в Ухане, Китай, до того, как он стал пандемическим [12]. С момента своего появления предковый штамм был вытеснен вариантами, содержащими множество мутаций. Как было показано в предыдущих исследованиях, некоторые из этих мутаций происходят в высокоантигенном белке Spike (S), который наделил многие варианты способностью частично уклоняться от реакции нейтрализующих антител [15,16]. Затем возникло несколько других вариантов, которые стали доминирующими во всем мире, в том числе Alpha (B.1.1.7), впервые выявленный в Соединенном Королевстве, Beta (B.1.351), выявленный в Южной Африке, Gamma (P.1 и P.2), выявленный в Бразилии и Delta (B.1.617.2), идентифицированный в Индии [17,18]. Позднее, в ноябре 2021 г. в Южной Африке был зарегистрирован новый штамм - Omicron (B.1.1.529). Было установлено, что все пять зарегистрированных вариантов SARS-CoV-2 - Альфа (B.1.1.7), Бета (B.1.351), Гамма (п.1); Дельта(В.1.617.2), и Omicron (B.1.1.529) имеют мутации в RBD и NTD, из которых мутация N501Y, расположенная в RBD, является общей для всех вариантов, кроме варианта Delta, который приводит к увеличению сродства шиповидного белка к рецепторам ACE 2, усиливая прикрепление вируса и его последующее проникновение в клетки-хозяева. Наряду с NBD, RBD служит доминирующей мишенью нейтрализации и способствует выработке антител в ответ на антисыворотки или вакцины [19]. 

В целом, как сообщается в работе [20], существует 2 основные группы лекарств от SARS-CoV-2: агенты, воздействующие на белки или РНК вируса или препятствуют биологическим процессам в организме хозяина, которые поддерживают вирус. Основные группы препаратов включают ингибиторы проникновения вируса в клетку человека (реконвалесцентная плазма, моноклональные антитела, нанотела, мини-протеины, человеческий растворимый АПФ-2, камостат, дутастерид, проксалутамид, бромгексин, гидроксихлорохин, умифеновир, нитазоксанид, никлозамид, лактоферрин), ингибиторы вирусных протеаз (лопинавир/ритонавир, PF-07321332, PF-07304814, GC376), ингибиторы вирусной РНК (ремдесивир, фавипиравир, молнупиравир, АТ-527, меримеподиб, PTC299), ингибиторы поддерживающих вирус белков хозяина (плитепсин, флувоксамин, ивермектин) и агенты, поддерживающие естественный иммунитет хозяина (интерфероны).

Активно используемые в настоящее время на рынке вакцины включают Pfizer-BioNTech BNT162b2. Moderna mRNA-1273, Sinopharm, китайские вакцины CoronaVac™, EpiVacCorona и российский спутник, Ad26.COV2.S компании Janssen и ChAdOx1 компании AstraZeneca, новый коронавирус 2019 (nCoV-19). Все вакцины, появившиеся во всем мире, следовательно, ориентированы на шиповидный белок, накапливающий большое количество мутаций в ходе эволюционных изменений [21].

Несомненно, в будущем должны появиться новые, более эффективные вакцинные препараты. Так, например, по сообщениям других авторов, NVX-CoV2373 анонсировала новую вакцину против SARS-COV-2, которая продемонстрировала значительные показатели защиты, оцениваемые в 95,6% и 85,6%, против исходного штамма COVID-19 и некоторых новых вариантов (британский вариант) соответственно [22]. Но, тем не менее, в Южной Африке та же вакцина показала 60% эффективности против репликации исходного штамма COVID-19 и 49,4% при применении против южноафриканского вариантного штамма [23]. Однако Это первая вакцина, продемонстрировавшая клиническую эффективность против исходного штамма, а также в Великобритании и Южной Африке [24]. Таким образом, имеется значительный потенциал в дальнейших исследованиях эффективности вакцин и других фармацевтических препаратов.

Приведённые литературные данные в настоящей работе, таким образом, включают в себя анализ имеющейся информации по распространению SARS-CoV-2, основным симптомам заболевания COVID-19, также рассмотрены сведения касающиеся патогенеза, штаммов и разработанных к настоящему времени вакцинных препаратов, тем более, что вакцины находятся в непрерывной гонке, которая требует контроля над COVID-19 и защиты людей, имеющих высокий риск осложнений. Вакцинация показала значительную активность в отношении некоторых новых вариантов и сыграла положительную роль в отношении повторного заражения.

Обобщённая в данной работе информация позволяет оценить степень изученности вопросов, касающихся возбудителя коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 и спрогнозировать дальнейший план исследований.

Список литературы

  1. Karimi Shahri, M, Niazkar, HR, Rad, F. COVID-19 and hematology findings based on the current evidences: A puzzle with many missing pieces. // Int J Lab Hematol. – 2021. № 43. - Р. 1-2.
  2. Brodin, P. Immune determinants of COVID-19 disease presentation and severity. // Nat Med. – 2021. № 27. - Р. 28–33.
  3. Gorkhali, R., Koirala, P., Rijal, S., et al. Structure and Function of Major SARS-CoV-2 and SARS-CoV Proteins. // Bioinformatics and biology insights. – 2021. № 15.
  4. Cui, J., Li, F., & Shi, Z. L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. // Nature reviews. Microbiology. – 2019.№ 1 -Р. 181–192.
  5. Aldaais, E. A., Yegnaswamy, S., Albahrani, F., et al. Sequence and structural analysis of COVID-19 E and M proteins with MERS virus E and M proteins-A comparative study. // Biochemistry and biophysics reports. – 2021. № 26.
  6. Kumar, R., Verma, H., Singhvi, N., Sood, U., Gupta, V., Singh, M., Kumari, R., Hira, P., Nagar, S., Talwar, C., Nayyar, N., Anand, S., Rawat, C. D., Verma, M., Negi, R. K., Singh, Y., & Lal, R. Comparative Genomic Analysis of Rapidly Evolving SARS-CoV-2 Reveals Mosaic Pattern of Phylogeographical Distribution. // mSystems. – 2020. № 5.
  7. Gusev, E., Sarapultsev, A., Solomatina, L., & Chereshnev, V. SARS-CoV-2-Specific Immune Response and the Pathogenesis of COVID-19. // International journal of molecular sciences. – 2022. № 23.
  8. Petersen, E., Koopmans, M., Go, U., et al. Comparing SARS-CoV-2 with SARS-CoV and influenza pandemics. // The Lancet. Infectious diseases. – 2020. № 20. - Р. 238–244.
  9. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. // J Pathol. -2004. № 203(2). - Р. 631- 637.
  10. Safiabadi Tali, S. H., LeBlanc, J. J., Sadiq, Z., et al. Tools and Techniques for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 Detection. // Clinical microbiology reviews. – 2021. № 34(3).
  11. Huang, C. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. // Lancet. – 2020. – Р. 497–506.
  12. Coperchini, F., Chiovato, L., Croce, L., Magri, F., & Rotondi, M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. // Cytokine & growth factor reviews. – 2020. № 53. – Р. 25–32.
  13. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. // Lancet Respir. Med. – 2020. № 8(4). - Р420–422.
  14. Lau SKP, Woo PCY, Li KSM, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. – 2005. № 102(39).
  15. Weisblum, Y., Schmidt, F., Zhang, F., Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. // eLife. – 2020. № 9.
  16. Planas D, Bruel T, Grzelak L, et al. Sensitivity of infectious SARS‐CoV‐2 B.1.1.7 and B.1.351 variants to neutralizing antibodies. // Nat Med. – 2021. № 27. – Р917–924.
  17. Planas, D., Veyer, D., Baidaliuk, A. et al. Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization. Nature 596, 276–280 (2021).
  18. Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS, Prete CA, Crispim MAE, Fraiji NA, Pereira RHM, Parag KV, da Silva Peixoto P, Kraemer MUG et al Resurgence of COVID‐19 in Manaus, Brazil, despite high seroprevalence. // Lancet. – 2021. № 397. – Р. 452–455.
  19. Alnemare N, A. K., Reyzah, M., Albar, H. M., et al. Comprehensive Highlights of the Universal Efforts towards the Development of COVID-19 Vaccine. // Vaccines. – 2022. № 10(10).
  20. Şimşek-Yavuz, S., Komsuoğlu Çelikyurt, F. I. An update of anti-viral treatment of COVID-19. // Turkish journal of medical sciences. – 2021. № 51. – Р. 3372–3390.
  21. El-Shabasy, R. M., Nayel, M. A., Taher, M. M., et al. Three waves changes, new variant strains, and vaccination effect against COVID-19 pandemic. // International journal of biological macromolecules. – 2022. № 204. – Р. 161–168.
  22. Callaway E., Mallapaty S. Novavax covid vaccine protects people against variants. // Nature. – 2021.
  23. Shinde V., Bhikha S., Hoosain Z., Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. N. Engl. // Med. – 2021. № 384. -Р. 1899–1909.
  24. Jia Z., Gong W. Will mutations in the spike protein of SARS-CoV-2 lead to the failure of COVID-19 vaccines? // J. Korean Med. Sci. – 2021. № 26. – Р. 1–11.

Интересная статья? Поделись ей с другими: