УДК 61

Роль окситоцина и окситоциновых рецепторов в патогенезе эндометриоза

Лежнина Дарья Сергеевна – ординатор кафедры Хирургической стоматологии Института стоматологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.

Аннотация:

Цель. Изучить роль окситоцина и его рецепторов в патогенезе эндометриоза.

Метод. Проведен ретроспективный анализ литературы, посвященной проблеме эндометриоза. Рассмотрены как публикации российских, так и зарубежных авторов. Основное внимание уделялось роли окситоцина и его рецепторов в контексте проблемы эндометриоза.

Результат. Частота встречаемости эндометриоза в популяции велика (190 миллионов), а его патогенез сложен. Ключевой точкой в патогенезе является аутотравматизация эндометрия, которая приводит к развитию воспалительной реакции и последующей репарации этого участка. Хаотичные движения проявляются гиперперистальтикой матки, которая способствует усилению десквамации фрагментов базального слоя эндометрия, а в сочетании с ретроградным способом транспортировки их из полости матки вызывает усиленную диссеминацию данных фрагментов.

Выводы. Окситоцин и его рецепторы имеют тесные взаимосвязи с различными системами организма, комплексно участвуют в патогенезе эндометриоза, что является основанием для разработки новых путей профилактики и терапии данного заболевания.

Ключевые слова: окситоцин, рецепторы окситоцина, эндометриоз, эндометриоидные гетеротопии, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.

Эндометриоз – патология, для которой характерно разрастание за пределами матки ткани, морфологически и функционально подобной эндометрию. Заболевание клинически проявляется болевым синдромом и/или бесплодием, является генетически детерминированным, иммунозависимым и дисгормональным [1].

Первое описание симптомов эндометриоза дал Гиппократ (болевой синдром и обильные менструации), однако никаких данных об этиологии этих проявлений не было [2]. Knapp V. (1999) предполагал, что первые описания заболевания можно найти в тезисах и диссертациях, опубликованных в Бельгии и Нидерландах во второй половине 17 и 18 веков [3]. Таким образом, можно сделать вывод, что эндометриоз известен достаточно давно, но постановка диагноза на основании только клинических симптомов не является целесообразной, так как жалобы варьируют в зависимости от локализации патологического процесса. Поэтому в настоящее время критериями для постановки диагноза являются: гистологическое подтверждение эндометриальных желез и стромы вне полости матки с указанием на то, что эта инвазия неопухолевой природы.

Частота встречаемости эндометриоза в популяции велика (190 миллионов): в подростковом возрасте (с клинической картиной хронической тазовой боли) достигает 75%, в репродуктивном возрасте – 10%. В последней группе частота бессимптомного течения может достигать 43%, бесплодия – 50%, хронического болевого синдрома – 70% [4].

Патогенез эндометриоза сложен, его ключевой точкой является аутотравматизация. Гладкая мускулатура и фибробласты, находящиеся на границе эндометрия и миометрия в области дна матки, испытывают большую механическую нагрузку благодаря цервикофундальному распространению волн сокращения, которые связаны с пиком секреции эстрадиола, что стало известно благодаря исследованиям направленного транспорта сперматозоидов в полости матки и его связи с ее сокращениями [5].

Данная нагрузка способствует аутотравматизации, которая приводит к развитию воспалительной реакции и последующей репарации этого участка. Воспалительный процесс характеризуется пролиферацией и локальным ростом нервных волокон, повреждение – активацией паракринной сигнализации, локальным синтезом эстрадиола, действие которого опосредовано эстрогеновыми рецепторами-β [6]. Действие эстрогенов проявляется в виде сокращения матки, что способствует усилению и хронизации напряжения, которое поддерживает воспаление. Кроме того, эстрадиол оказывает влияние на механизмы, которые поддерживают рост и развитие эндометриоидных гетеротопий, продукцию медиаторов воспаления, тем самым локально стимулируя ноцицепторы в поврежденных тканях [7].

Результатом пролиферации является появление хаотичных сокращений гладкомышечных волокон, что изменяет направление транспорта сперматозоидов и способствует развитию бесплодия. Хаотичные движения проявляются гиперперистальтикой матки, которая способствует усилению десквамации фрагментов базального слоя эндометрия, а в сочетании с ретроградным способом транспортировки их из полости матки вызывает усиленную диссеминацию данных фрагментов [8].

Эндометриоидные гетеротопии подвергаются циклическим гормональным изменениям и влиянию иммунологических факторов, но не имеют возможности десквамации. Благодаря циклическим изменениям повреждение и репарация ткани приобретают хронический характер. Иммунологические и гормональные факторы не позволяют в эндометриоидном очаге установиться пролиферации и секреторной трансформации [9].

Как уже было сказано ранее, патогенез эндометриоза непрост, влияние не всех гормонов изучено. Так, например, окситоцин в настоящее время является перспективным в качестве диагностического маркера и таргетной терапии заболевания.

Окситоцин – полипептид, состоящим из девяти аминокислот, впервые выделен и синтезирован в 1953 г. (Vincent du Vigneaud) [10]. Гормон синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, затем транспортируется в заднюю долю гипофиза, там накапливается и выделяется в центральную нервную систему, потом в кровь. Центральные и периферические эффекты окситоцина многогранны, это объясняет экспрессия окситоциновых рецепторов в разных тканях организма, а проявляться эти эффекты могут и на молекулярном, и на поведенческом уровне.

Окситоцин структурно напоминает вазопрессин, отличие состоит лишь в двух аминокислотах. У разных видов млекопитающих гены этих гормонов располагаются в одной хромосомной области, поэтому предполагают, что они появились в результате дупликации генов-предшественников. Стоит отметить, что система окситоцина обладает высокой плейотропностью, а эффекты гормона зависят от 2 генов: один кодирует сам окситоцин и его предшественник – нейрофизин I окситоцин, а другой – единственный рецептор окситоцина [11, 12].

Рецепторы окситоцина принимают участие во многих процессах: сокращение гладкой мускулатуры, лактация, экспрессия простагландина, пролиферация, влияние на мужскую фертильность и сердечно-сосудистую систему, кроме того, участвуют в регуляции социального, репродуктивного и агрессивного поведения [11].

Известно, что эстрогены – одни из внеклеточных сигналов, регулирующих экспрессию рецепторов окситоцина. При этом эстрогены имеют 2 подтипа рецепторов (ER), по-разному влияющих на экспрессию окситоцина и его рецепторов: ERα способствует индукции экспрессии, а ERβ индуцирует транскрипцию окситоцина у мышей [13]. Однако в человеческом промоторе окситоциновых рецепторов нет эстрогенного ответа, но это не исключает влияния эстрогена на окситоциновые рецепторы, так как ERα и ERβ могут запускать сигнальные каскады, связанные с G-белком для активации факторов транскрипции, у которых сайты связывания находятся в промоторе рецепторов окситоцина. Центральное действие окситоцина определено полом, а также уровнем половых гормонов: выше экспрессия наблюдается у женщин [9].

Окситоциновые рецепторы представляют собой белки, состоящие из 7 трансмембранных доменов, взаимодействующих с семейством G белков (Gαq11,Gs, Gi) [14]. Их активация реализуется тремя механизмами с участием G-связывающих протеинов:

  1. Основной механизм основан на Gq/PLC/InsP3 каскаде. Окситоцин связывается со своим рецептором, активируя Gαq/11 и фосфолипазу С (PLC), последняя расщепляет PIP2 (фосфоинозитолфосфат 2) до инозитолтрифосфата (InsP3) и диацилглицерола (DAG). InsP3 индуцирует кальций зависимое высвобождение внутриклеточного кальция (CICR) посредством рецепторов к инозитолтрифосфату (InsP3R) и рианодиновых рецепторов (RyR), что способствует высвобождению внутриклеточного кальция и активации протеинкиназы С (РКС).
  2. Активация протеина Gq приводит к деполяризации мембраны, которая активирует VGCCs (потенциал-зависимые кальциевые каналы), способствуя выходу кальция через них. Увеличение кальция стимулирует образование протеина кальмодулина, а комплекс Ca2+/кальмодулин активирует кальмодулинкиназу, таким образом, способствуя сокращению матки.
  3. Дополнительный каскад активации рецепторов окситоцина идет через повышение активности MAP-киназы (митоген-активированные протеинкиназы, MAPK) и Rho-киназы. Пролиферативный эффект состоит из MAPK-опосредованной активации специфической транскрипции генов. Повышение активности киназ, увеличение внутриклеточного кальция и секреции простагландинов реализуют сократительные эффекты.

При гистологическом исследовании очагов эндометриоза были обнаружены гладкомышечные клетки, которые содержат рецепторы к окситоцину, поэтому они могут быть вовлечены в активацию боли, связанную с эндометриозом [15]. Предполагается, что сокращение этих клеток вследствие активации окситоциновых рецепторов приводит к раздражению брюшины и активации ноцицепторов.

Mechsner S. и соавторы изучали экспрессию рецепторов окситоцина и вазопрессина у пациенток с и без эндометриоза, а также идентифицировали гладкомышечные клетки с использованием антител против актина. В результате, обнаружили, что находящиеся в непосредственном контакте с эндометриодной стромой гладкомышечные клетки достоверно сильнее экспрессировали окситоциновые рецепторы по сравнению с интактным миометрием [16].

Окситоцин, связываясь с рецептором, влияет на экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая способна дополнительно увеличивать продукцию простагландина E2 (ПГЕ2) в очагах эндометриоза, приводя к локальному синтезу эстрогенов [17].

Повышение ПГЕ2 является ключевым механизмом локального повышения продукции эстрогенов, а постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования ПГЕ2 вследствие стимулирующего влияния на ЦОГ-2. Так формируется патологически «замкнутый круг». Таким образом, сигнальный путь ЦОГ-2/ПГЕ2 вовлечен в патогенез эндометриоза. Высокие концентрации ЦОГ-2 приводят к пролиферации клеток, клеточной инвазии, ангиогенезу, снижению апоптоза, к развитию болевого синдрома и бесплодия [18].

Доказано, что окситоцин – самый важный медиатор, регулирующий сократительную способность матки вне и во время беременности. Вне беременности сокращения матки распространяются из переходной зоны, а их выраженность зависит от фазы менструального цикла, кроме того, исследования Zhang и соавт. демонстрируют, что и распределение рецепторов окситоцина в матке вне беременности зависит от фазы менструального цикла [19].

Увеличение экспрессии рецепторов окситоцина в перешейке способствует усилению ее сокращений в пролиферативную фазу, максимальные по скорости и частоте сокращения отмечаются в фолликулярной фазе в преовуляторный период. Экспрессия рецепторов окситоцина ниже в перешейке характерна для фазы секреции. Сокращения в лютеиновую фазу зависят от сокращений матки от шейки к дну матки и сокращений перешейка матки, при этом они становятся менее выраженными к концу менструального цикла. Стоит отметить, что достигает дна матки только ¼ от каждого сокращения, поэтому следствием является минимизация раздражения матки в ответ на имплантацию эмбриона [20].

Известно, что активация окситоциновых рецепторов увеличивает уровень кальция внутриклеточно, что и стимулирует сокращение миометрия. Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована связь между высоким уровнем окситоцина и гиперперистальтикой матки, при этом доказано, что перистальтическая активность матки больных эндометриозом подобна индуцированной внутривенным введением окситоцина сократительной деятельности матки без эндометриоза [11, 21].

Болевой синдром (до 80%), нарушение менструального цикла и бесплодие (до 30-50%), являясь основными жалобами при эндометриозе, существенно снижают качество жизни пациенток, при этом 86,5% женщин испытывают депрессию, а 87,5% – тревогу, а данные состояния в свою очередь способствуют развитию и поддержанию хронизации боли, усиливая стрессовые состояния. Таким образом, формируется порочный круг [22].

Боль при эндометриозе может быть ноцицептивой, нейропатической или их сочетанием. Также существует ряд факторов (психологический и физический стресс, гормональный статус и др.), которые влияют на интенсивность восприятия боли [23]. В настоящее время появляется все больше данных о нейроангиогенезе в очагах эндометриоза, которые возможно участвуют в возникновении эндометриоз-ассоциированной боли [24].

В исследовании As-Sanie S. и соавт. доказали, что эндометриоз-ассоциированная боль схожа в воздействии на ЦНС с другими заболеваниями, характеризующимися состоянием хронической боли. Было продемонстировано, что пациентки с хронической тазовой болью (ХТБ) (независимо от наличия эндометриоза) имели изменения объема определенных областей мозга (таламус, островок, скорлупа и т.д.), а пациентки без ХТБ – увеличение объема периакведуктального серого вещества, которое является областью нисходящих путей подавления боли [25].

Особый вклад также вносит дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), которая проявляется либо низким базальным уровнем кортизола, либо снижением стрессовой реакции. В двух исследованиях изучалась активность ГГНС у пациенток с эндометриозом: они продемонстрировали снижение уровня кортизола в слюне у больных женщин, а также обозначили связь между снижением уровня кортизола, бесплодием и диспареунией [26].

Следует отметить, что модулятором ГГНС является окситоцин, который регулирует уровень кортизола, особенно в стрессовых ситуациях [27]. Однако существуют разногласия – одни авторы в своих исследованиях продемонстрировали снижение реактивности на стресс после введения окситоцина, а другие – противоположный эффект окситоцина при его длительном введении, поэтому необходимы еще исследования, чтобы определить данный эффект [28].

Данных о повышенном уровне окситоцина у пациенток с эндометриозом являются фактом, однако причинно-следственная связь остается загадкой.

Таким образом, можно предположить, что ключевым звеном в патогенезе эндометриоза вероятно является окситоцин [11].

Это предположение доказывают имеющиеся данные о повышении имплантации и клинической беременности у женщин с эндометриозом, получавших антагонист окситоциновых рецепторов перед переносом замороженных эмбрионов, а также использование ингибиторов окситоциновых рецепторов на экспериментальной модели эндометриоза у крыс линии Вистар. Последний эксперимент привел к значительному снижению количества железистых и стромальных клеток, уменьшив объем эндометриодного очага. Исходя из этого, можно предположить, что лечение антагонистами рецепторов окситоцина может быть альтернативным средством для подавления роста эндометриодного очага, которое следует использовать в комбинированной терапии, так как ингибирование рецепторов окситоцина снижает синтез фермента ароматазы и контролирует локальный синтез эстрогенов в очагах эндометриоза [11].

Таким образом продемонстрировано, что окситоцин и его рецепторы имеют тесные взаимосвязи с различными системами организма, комплексно участвуют в патогенезе эндометриоза, что является основанием для разработки новых путей профилактики и терапии данного заболевания.

Список литературы

  1. World Health Organization (WHO). International Classification of Diseases, 11th Revision (ICD-11) Geneva: WHO, 2018
  2. Nezhat C., Nezhat F., Nezhat C. Endometriosis: ancient disease, ancient treatments // Fertil. Steril. – 2012. – Vol. 98(6). – P.S1–S62. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.08.001
  3. Knapp V.J. How old is endometriosis? Late 17th- and 18th-century European descriptions of the disease // Fertil. Steril. – 1999. – Vol. 72. – P.10–14. doi:10.1016/s0015-0282(99)00196-x
  4. Zondervan K.T., C.M. Becker, S.A. Missmer Endometriosis // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol.382, № 13. – P.1244–1256. doi:10.1056/NEJMra1810764
  5. Zervomanolakis I., Ott H.W., Muller J., et al. Uterine mechanisms of ipsilateral directed spermatozoa transport: evidence for a contribution of the utero-ovarian countercurrent system // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2009. – Vol. 144(S1). – P.S45–49. doi:10.1016/j.ejogrb.2009.02.012
  6. Mowa C.N., Hoch R., Montavon C.L., et al. Estrogen enhances wound healing in the penis of rats // Biomed. Res. – 2008. – Vol. 29. – P.267–270. doi: 10.2220/biomedres.29.267
  7. Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., et al. Endometriosis // Endocr. Rev. – 2019. – Vol. 40(4). – P.1048-1079. doi:10.1210/er.2018-00242
  8. Harada M., Osuga Y., Hirota Y., et al. Mechanical stretch stimulates interleukin-8 production in endometrial stromal cells: possible implications in endometrium-related events // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90. – P.1144–1148. doi:10.1210/jc.2004-1089
  9. Leyendecker G., Kunz G., Kissler S., et al. Adenomyosis and reproduction // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2006. – Vol. 20. – P.523–546. doi:10.1016/j.bpobgyn.2006.01.008
  10. Григорьева М.Е., Голубева М.Г. Окситоцин: строение, синтез, рецепторы и основные эффекты // Нейрохимия. – 2010. – Т. 27. №2. – С.93-101.
  11. Ярмолинская М.И., Хобец В.В. Роль окситоцина в патогенезе эндометриоза: различные грани проблемы // Журнал акушерства и женских болезней. – 2019. – Т. 68, № 3. – С.89–98 doi: 10.17816/JOWD68389-98
  12. Gimpl G., Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation // Physiol. Rev. – 2001. – Vol. 81(2) – P.629-683. doi:10.1152/physrev.2001.81.2.629
  13. Sharma D, Handa RJ, Uht RM. The ERbeta ligand 5alphaandrostane, 3beta,17beta-diol (3beta-diol) regulates hypothalamic oxytocin (Oxt) gene expression // Endocrinology. – 2012. – Vol. 153(5). – P.2353–2361. doi:10.1210/en.2011- 1002
  14. Wei M., Cheng Y., Bu H., et al. Length of menstrual cycle and risk of endometriosis: a meta-analysis of 11 case-control studies // Medicine (Baltimore). – 2016. – Vol. 95(9). – P.e2922. doi:10.1097/MD.0000000000002922
  15. Barcena de Arellano M.L., Gericke J., Reichelt U., et al. Immunohistochemical characterization of endometriosis-associated smooth muscle cells in human peritoneal endometriotic lesions // Hum Reprod. – 2011. – Vol. 26(10). –2721–2730. doi:10.1093/humrep/der253
  16. Mechsner S., Grum B., Gericke C., et al. Possible roles of oxytocin receptor and vasopressin-1alpha receptor in the pathomechanism of dysperistalsis and dysmenorrhea in patients with adenomyosis uteri // Fertil. Steril. – 2010. – Vol. 94(7). – P.2541–2546. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.03.015
  17. Bokor A., Kyama C.M., Vercruysse L., et al. Density of small diameter sensory nerve fibres in endometrium: a semiinvasive diagnostic test for minimal to mild endometriosis // Hum. Reprod. – 2009. – Vol. 24. – P.3025–3032. doi:10.1093/humrep/dep283
  18. Attar E., Tokunaga H., Imir G., et al. Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 94. – P.623–631. doi:10.1210/jc.2008-1180
  19. Brosens J.J., de Souza N.M., Barker F.G. Uterine junctional zone: function and disease // Lancet. – 1995. – Vol. 346(8974). – P.558–560. doi:10.1016/s0140-6736(95)91387-4
  20. Bulletti C., de Ziegler D., Polli V., et al. Uterine contractility during the menstrual cycle // Hum Reprod. – 2000. – Vol. 15(S1). – P.81–89. doi:10.1093/humrep/15.suppl_1.81
  21. Leyendecker G., Kunz G., Noe M., et al. Endometriosis: a dysfunction and disease of the archimetra // Hum. Reprod. Update. – 1998. – Vol. 4(5). – P.752–762. doi:10.1093/humupd/4.5.752
  22. Lagana A.S., La Rosa V.L., Rapisarda A.M., et al. Anxiety and depression in patients with endometriosis: impact and management challenges // Int. J. Women’s Health. – 2017. – Vol.9. – P.323–330. doi:10.2147/IJWH.S119729
  23. Vercellini P., Viganò P., Somigliana E., et al. Endometriosis: pathogenesis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. – 2014. – Vol.10. – P.261–275. doi:10.1038/nrendo.2013.255
  24. Ефименко Т.О., Коган И.Ю., Траль Т.Г., и др. Особенности морфологической структуры эндометриоидных инфильтратов у женщин с синдромом хронических тазовых болей // Журнал акушерства и женских болезней. – 2016. – Т. 65(1). – С.26–33. doi:10.17816/JOWD65126-33
  25. Eippert F., Tracey I. Pain and the PAG: learning from painful mistakes // Nat. Neurosci. – 2014. – Vol. 17. – P.1438–1439. doi:10.1038/nn.3844
  26. Quiñones M., Urrutia R., Torres-Reverón A., et al. Anxiety, coping skills and hypothalamus–pituitary–adrenal (HPA) axis in patients with endometriosis // J. Reprod. Biol. Health. – 2015. – Vol. 3. – P.2. doi:10.7243/2054-0841-3-2
  27. Turner R.A., Altemus M., Enos T., et al. Preliminary research on plasma oxytocin in normal cycling women: investigating emotion and interpersonal distress // Psychiatry. – 1999. – Vol.62(2). – P.97–113. doi:10.1080/00332747.1999.11024859
  28. Rei C., Williams T., Feloney M. Endometriosis in a Man as a Rare Source of Abdominal Pain: A Case Report and Review of the Literature // Case Rep. Obstet. Gynecol. – 2018. – Vol. 2018. – P.2083121. doi:10.1155/2018/2083121

Интересная статья? Поделись ей с другими:

Внимание, откроется в новом окне. PDFПечатьE-mail