УДК 616.379-008.64

Клиническое исследование эффективности препарата Карницетин (ацетил-L-карнитина) в профилактике и лечении диабетической полинейропатии

Лазарян Тигран Рафаэлович – кандидат медицинских наук, врач-хирург, сердечно-сосудистый хирург Стационара кратковременного пребывания Городской клинической больницы №31 Департамента здравоохранения города Москвы; доцент кафедры Оперативной хирургии и топографической анатомии Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова.

Лисьев Николай Андреевич – врач-невролог «52 консультативно-диагностического центра» Министерства обороны Российской Федерации.

Карасёва Людмила Николаевна – врач-невролог высшей категории «52 консультативно-диагностического центра» Министерства обороны Российской Федерации.

Аннотация:

Цель исследования. Оценка эффективности применения препарата Карницетин (ацетил-L-карнитин) в комплексном лечении полинейропатии в амбулаторных условиях у больных с дистальной сенсорно-моторной диабетической полинейропатией. 

Материал и методы. В исследовании участвовали 60 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет. Все пациенты страдали сахарным диабетом более 3-х лет, находились под наблюдением эндокринолога, получали регулярную сахаропонижающую терапию. Пациенты были разделены на 2 группы по 30 человек: основную группу составили 30 больных, в алгоритм лечения которых входил прием карницетина в дополнение к стандартной терапии (витамины группы В, анальгетики). В контрольную группу вошли 30 больных, получавших только стандартную терапию.

Результаты и заключение. Применение препарата Карницетин в комплексе лечебных мероприятий при диабетической полинейропатии способствует уменьшению выраженности клинических проявлений. В 76% случаев основной группы отмечено улучшение проводимости по результатам электронейромиографии.

Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая полинейропатия, карницетин.

Диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) – это клинические признаки поражения периферической нервной системы у больных сахарным диабетом (СД), выявляемые при отсутствии других причин, способных вызвать специфический симптомокомплекс поражения функции периферического нерва.

ДПН составляет 30% всех полинейропатий, значительно снижает качество жизни пациентов и является одним из основных факторов риска развития язвенных дефектов стоп у больных СД, приводит к ранней инвалидизации и становится непосредственной причиной внезапной смерти. ДПН является наиболее частым осложнением СД. По данным разных авторов выявляемость ДПН зависит от диагностических тестов и варьирует от 50% (при клиническом обследовании) до 90-100% при проведении электронейромиографического обследования [1, 2].

Лечение ДПН основано на современных представлениях о патогенезе этого осложнения СД, согласно которым гипергликемия приводит к увеличению в плазме, мембранах и клетках уровня свободных радикалов и истощению ферментов защитной антиоксидантной системы – оксидантному стрессу [3]. Слабость собственной антиоксидантной системы, судя по исследованию полиморфизма генов антиоксидантных ферментов, имеет генетическую основу [4]. Интенсивная гипогликемическая терапия может снизить вероятность развития ДПН, но не в состоянии полностью исключить ее возникновение или привести к ее серьезному регрессу [5, 6].

Считается, что основные механизмы развития ДПН обусловлены метаболическими нарушениями, связанными с оксидантным стрессом, вызывающим патологию митохондриального аппарата, а также нарушениями кровотока в системе микроциркуляции, приводящими к тканевой и клеточной ишемии и гипоксии [3,7]. Поэтому основными препаратами, используемыми для патогенетического лечения ДПН являются антиоксиданты и антигипоксанты [8]. 

В последние годы внимание исследователей привлек активный метаболит L-карнитина – ацетил-L-карнитин, в связи с его способностью уменьшать как проявления ДПН, так и положительно влиять на когнитивные функции у больных с болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией [9].

L-карнитин необходим для нормальной деятельности клеточных митохондрий в связи с основной биологической функцией – переноса длинно-цепочных жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий для производства энергии в процессе бета-окисления. Ацетил-L-карнитин является источником ацетильных групп, используется в цикле Кребса, повышает энергообеспечение клеток без повышения потребности в кислороде, что особенно важно в условиях гипоксии. При СД функциональные способности митохондриального аппарата резко снижены из-за разрушающего действия свободных радикалов, что происходит во всех тканях организма, в том числе в периферическом нерве и нейронах ЦНС [3, 7]. Митохондриальный оксидантный стресс является основной причиной клеточной патологии при СД.

В экспериментальных исследованиях на нескольких моделях невропатической боли показана способность ацетил-L-карнитина не только уменьшать выраженность боли, но и при профилактическом введении предотвращать ее появление [10]. В эксперименте выявлена способность ацетил-L-карнитин уменьшать апоптоз в нервной системе, улучшать аксональный транспорт, способствовать регенерации нервных волокон, увеличивать скорость проведения возбуждения по периферическим нервам [11,12].

 Эффективность и безопасность ацетил-L-карнитина в лечении ДПН изучена в итальянском многоцентровом контролируемом исследовании (20 центров) у 333 пациентов СД [13]. Показано, что назначение ацетил-L-карнитина приводит к уменьшению болевого синдрома (оценка по ВАШ) (уменьшение на 39% в группе лечения и на 8% в группе плацебо). Проведенное ЭМГ тестирование двигательных и чувствительных нервов ног и рук подтвердило, что уменьшение сенсорной симптоматики произошло на фоне улучшения функционального состояния периферических нервов. Отмечено достоверное (р<0,01) увеличение скорости проведения возбуждения по чувствительному икроножному нерву, чувствительной порции локтевого нерва и двигательному малоберцовому нерву, а также увеличение амплитуды М-ответа при стимуляции малоберцового нерва.

В других контролируемых исследованиях обнаружено, что ацетил-L-карнитин уменьшает невропатическую боль, способствует регенерации нервных волокон и уменьшает порог вибрационной чувствительности [14]/ Все исследования подтвердили уменьшение болевого невропатического синдрома при ДПН, однако остается неясной эффективность ацетил-L-карнитина в отношении другой позитивной невропатической симптоматики (онемение, жжение, покалывание).

Целью исследования явилось проведение оценки эффективности применения препарата ацетил-L-карнитин (Карницетин) и переносимости в комплексном лечении ДНП в амбулаторных условиях у больных с СД II типа.

Материал и методы

В исследовании участвовали 60 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет, страдающие СД 2-го типа, и ДПН с длительностью заболевания не менее 3-х лет, прошедшие обследование и лечение в поликлинике ГБУЗ ГП № 134 ДЗМ г. Москвы. Средний возраст пациентов составил 58±6,5лет.

Критерии включения в исследование: общий балл по Шкале Общей Оценки Симптомов Невропатии (NTSS-7) >5 баллов, общий балл по Шкале невропатических нарушений (NISLL) > 2 баллов, изменения при ЭМГ в двух нервах.

Основными критериями исключения служили:

1. Выраженная макулопатия или пролиферативная ретинопатия.
2. Активный паранеопластический процесс.
3. Параллельное участие в других фармакологических исследованиях.
4. Декомпенсированная сердечная недостаточность, выраженная печеночная и почечная недостаточность, выраженные легочные, гематологические или урологические нарушения.
5. Прием антиоксидантов или антигипоксантов в последние две недели.

Критерии прекращения участия пациента в исследовании:

1. Аллергические реакции или индивидуальная непереносимость препарата Карницетин, выявленная в ходе исследования.
2. Отказ от участия в исследовании.

Обследование пациентов соответствовало стандартам. Оценивались демографические, анамнестические, клинические и лабораторные данные. Оценка жалоб и субъективного статуса пациентов проводилась с помощью шкал NTSS-7, NISLL, визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Использовались биохимические анализы крови (HbA1), консультацию окулиста, ЭМГ (определение М-ответа и СРВ по двигательному малоберцовому нерву; S-ответа и СРВ по чувствительному икроножному нерву). У всех больных основной и контрольной групп была выявлена диабетическая полинейропатия, ангиопатия сетчатки, HbA1 больше 7%.

Все пациенты получали гипогликемические препараты, гипотензивную и антиагрегантную терапию.

Визит 1: 1-е сутки. Оценка жалоб и субъективного статуса пациентов проводилась с помощью шкал NTSS-7, NISLL, визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Использовались биохимические анализы крови (HbA1), консультацию окулиста, ЭМГ (определение М-ответа и СРВ по двигательному малоберцовому нерву; S-ответа и СРВ по чувствительному икроножному нерву).

Визит 2: 60-е сутки. Оценка жалоб и субъективного статуса пациентов проводилась с помощью шкал NTSS-7, NISLL, визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

Визит 3: 120-е сутки. Оценка жалоб и субъективного статуса пациентов проводилась с помощью шкал NTSS-7, NISLL, визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Использовались биохимические анализы крови (HbA1), консультацию окулиста, ЭМГ (определение М-ответа и СРВ по двигательному малоберцовому нерву; S-ответа и СРВ по чувствительному икроножному нерву).

Все пациенты были разделены на 2 группы. Основную группу составили 30 больных, получающих стандартную терапию (антиагреганты, препараты витаминов группы В) и ацетил-L-карнитин по 2 капсулы 2 раза в день в течение 4-х месяцев. В контрольную группу вошли 30 больных, получавших только стандартную терапию. Разделение на группы было случайным. Больные в обеих группах были сопоставимы по полу, возрасту, длительности и тяжести течения СД, полинейропатии. Преобладали женщины – 20 пациенток (70%) в основной группе и 18 (62%) в контрольной группе.

Статистическая обработка материалов и результатов исследования проводилась с помощью пакета статистических пакетов Microsoft Office, программы Excel. Достоверность различий результатов, имеющих нормальное распределение, оценивали по критериям Стьюдента. Критерием статистической достоверности результатов считали величину р≤ 0,05. 

Результаты и обсуждение

В основной группе на 60-е сутки приема ацетил-L-карнитин отмечено уменьшение выраженности и частоты клинических проявлений полинейропатии (стреляющих и ноющих болей, жжения, покалывания и ощущения зябкости). На 120-е сутки лечения отмечен дальнейший регресс указанной неврологической симптоматики. В меньшей степени препарат оказал влияние на чувство онемения. Результаты отражены в таблице 1.-1.2.

Таблица 1. Оценка динамики клинических проявлений полинейропатии в основной группе, визит 1.

Таблица 1.1 Оценка динамики клинических проявлений полинейропатии в основной группе на 60-е сутки лечения.

Таблица 1.2 Оценка динамики клинических проявлений полинейропатии в основной группе на 120-е сутки лечения.

Эффективность лечения оценивали, сравнивая значения по различным шкалам перед началом лечения и после лечения. Достоверное различие между группами по среднему количеству баллов шкалы NTSS появилось только на 4 неделе лечения. Анализ динамики баллов каждого отдельного симптома (стреляющие боли, жжение, ноющие боли, покалывание) в процессе лечения показал достоверное уменьшение выраженности всех симптомов на четвертой неделе в группе, получавшей ацетил-L-карнитин, по сравнению с контрольной группой (p < 0,001). Динамика средних баллов для стреляющих болей, жжения, ноющих болей и покалывания была очень похожа, отмечено уменьшение этих симптомов в группе получавшей ацетил-L-карнитин. Счет баллов для стреляющих болей уменьшился на 11± 3 баллов, жжения на 6 ± 3 баллов, ноющие боли на 2± 3 , покалывание на 2± 3 баллов. В контрольной группе отмечается незначительное повышение показателей. Счет баллов для стреляющих болей увеличился на 1± 3 баллов, жжения на 1 ± 3 баллов, ноющие боли на 2± 3 , покалывание на 2± 3 баллов.

Счет баллов по шкале NISLL уменьшился на 17 ± 3 баллов в группе, получавшей ацетил- L-карнитин, и увеличился на 12 ± 3 в контрольной группе (p < 0,05, рис.1 ).

 

Рисунок 1. Динамика баллов по шкале NISLL в основной и контрольной группе (p<0,05).
Ряд 1 – Основная группа; Ряд 2 – контрольная группа.

При оценке результатов электронейромиографии в основной группе отмечено улучшение проводимости по нервному волокну на 120-е сутки у 23 больных, динамики не было получено у 6 больных и у 1 больного наблюдалось ухудшение проводимости. 

Из ЭМГ-показателей отмечено: достоверное улучшение показателей в основной группе повышение амплитуды М-ответа с правого и левого малоберцового нерва у 21 пациента ( 70%) и соответственно снижение амплитуды в контрольной группе 23 пациента(77%) без динамики изменения. Повышение скорости проведения М-ответа с правого и левого малоберцового нерва в основной группе 22пациента(73%) и снижение скорости проведения в контрольной группе у 21 пациента(70%). Повышение амплитуды S-ответа с правого и левого икроножного нерва в основной группе у 17 пациентов(57%) и снижение амплитуды в контрольной группе у 12 пациентов(40%). Повышение скорости S-ответа правого и левого икроножного нерва в основной группе у 18 пациентов(60%) и снижение скорости проведения в контрольной группе у 23 пациентов(77%) (p < 0,05). Не выявлено статистически достоверных изменений порогов вибрационной, болевой и температурной чувствительности.

После первой недели лечения и на протяжении всего периода , ни один больной не был выключен из исследования . Исследование показало хорошую переносимость препарата больными. За все время исследования не зарегистрировано ни одного побочного эффекта, связанного с его приемом. 

При оценке показателей визуально аналоговой шкалы (ВАШ) у больных контрольной группы отмечено незначительное уменьшение болевого синдрома на 60-е сутки лечения и 120-е сутки терапии. Динамика показателей отражена в таблице 2.

Таблица 2. Динамика болевого синдрома в основной и контрольной группе на 60-е и 120-е сутки лечения.

У больных контрольной группы, получавших стандартную терапию, также были оценены результаты клинических проявлений, данных электронейромиографии и результатов опроса по ВАШ на 60-е и 120-е сутки лечения. Оценка динамики клинических проявлений отражена в таблице 3-3.2.

Таблица 3. Оценка динамики клинических проявлений полинейропатии в контрольной группе, визит 1.

Таблица 3.1 Оценка динамики клинических проявлений полинейропатии в контрольной группе на 60-е сутки лечения.

Таблица 3.2 Оценка динамики клинических проявлений полинейропатии в контрольной группе на 120-е сутки лечения.

Выявлено незначительное, по сравнению с основной группой, уменьшение болевого синдрома и покалывания нижних конечностей, динамики онемения, крампи и зябкости не было получено. 

При оценке результатов электронейромиографии в контрольной группе отмечено улучшение проводимости к 3-му визиту по нервному волокну у 1 больного, динамики не было получено у 3 больных и у 16 больных наблюдалось ухудшение проводимости. 

Обсуждение

Таким образом, применение препарата ацетил-L-Карнитин в комплексе лечебных мероприятий при диабетической полинейропатии способствует уменьшению выраженности таких клинических проявлений, как стреляющие и ноющие боли, жжение, покалывание и ощущение зябкости. В меньшей степени отмечено влияние на чувство онемения и интенсивность крампи. Уменьшение болевого синдрома в нижних конечностях на фоне приема ацетил-L-карнитин также зафиксировано при оценке данных ВАШ. 

При этом в 76% случаев основной группы отмечено также улучшение проводимости по нервному волокну по результатам электронейромиографии.

В контрольной группе, получавшей стандартную терапию полинейропатии, выявлено незначительное уменьшение болевого синдрома и покалывания нижних конечностей, динамики онемения, крампи и зябкости не было зафиксировано. По данным ВАШ выявлено незначительное уменьшение болевого синдрома на 60-е сутки лечения. По результатам электронейромиографии отмечено улучшение проводимости по нервному волокну только в 3% случаев. При оценке показателей визуально аналоговой шкалы (ВАШ) у больных контрольной группы отмечено незначительное уменьшение болевого синдрома. 

Применение препарата характеризовалось хорошей переносимостью, отсутствием побочных эффектов.На протяжении исследования не было выявлено отрицательного влияния препарата на общее самочувствие пациентов.

Хорошая переносимость ацетил-L-карнитина позволяет рекомендовать его большинству пациентов с диабетической полинейропатией, в первую очередь в комплексной терапии полинейропатий и фокальных нейропатий , в том числе с учетом отсутствия побочных явлений , и у лиц пожилого возраста с сопутствующей патологией.

Подводя итоги, еще раз напомним , что ацетил-L-карнитин является уникальным препаратом , который повышает энергообеспечение клеток в условиях гипоксии, тем самым значительно уменьшая развитие апоптоза клеток в нервной системе, увеличивает скорость проведения возбуждения по периферическим нервам и способствует регенерации нервных волокон.

При использовании в комплексной терапии диабетической полинейропатии ацетил-L-карнитин значительно повышает эффективность лечения способствует купированию боли, улучшению нейрофизиологических характеристик периферического нейромоторного аппарата( улучшение проводимости по периферическому нерву ) , хорошо переносится пациентами.Полученные результаты являются показанием для активного включения ацетил-L-карнитина в комплекс восстановительной терапии диабетической полинейропатии.

Список литературы

1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика. // Медицинское информационное агентство – 2011 г. -801 с.
2. Недосугова Л.В. Диабетическая полинейропатия и окислительный стресс. Патогенез, диагностика, лечение.//учебное пособие. М.,- 2015г.
3. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism. Diabetes. 2005. Vol.54. P.1615-1625.
4. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I., Zotova E. V, Nosikov V. V., Ametovet A. S. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population-based case-control study. Acta diabetologica 2003; 40 (Suppl. 2): 375-79.
5. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. Domenic R., Nicholas E., Jennifer M., Stephen , Stuart R., Steven G., Mary E., Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2009. Vol. 360 (2). P.129-139.
6. The Advance Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008. Vol.358. P.2560-2572.
7. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее. Российские медицинские вести. 2001. Т. 6. № 1. С. 35–40.
8. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В., Козлова Н. Лечение диабетической полиневропатии. РМЖ. 2001. Т. 9. № 7–8. С. 314–317.
9. Moreira P.I., Santos M.S., Seica R., Catarina R. Brain mitochondrial dysfunction as a link between Alzheimer's disease and the diabetes J Neurol Sci 2007 – 257 (1-2) – P.206-214.
10. Sima AA. Acetyl-L-carnitine in diabetic polyneuropathy: experimental and clinical data. CNS Drugs – 2007 - 21 (Suppl 1) – Р.13-23.
11. Ishii T, Shimpo Y, Matsuoka Y, Kinoshita K. Antiapoptotic effect of acetyl-l-carnitine and I-carnitine in primary cultured neurons. Jpn J Pharmacol 2000; 83: 119-24. Т. 99. № 6. С. 18–22.
12. Wilson A.D, Hart A, Brannstrom T., Mikael W., Giorgio T. Primary sensory neuronal rescue with systemic acetyl-L-carnitine following peripheral axotomy. A dose-response analysis. Br J Plast Surg 2003; 56: 732-9.
13. De Grandis D., Minardi C. Acetil-L-carnitine in the treatment of diabetic neuropathy/ A long-term, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R D. 2002 3(4): 223-231. 
14. Sima AA, Calvari M, Mehra M. Amato A. Acetyl-L-Carnitine Study Group. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo controlled trials. Diabetes Care. 2005;28: 89-94.