УДК 578.827.1

Патофизиология  папилломавирусной инфекции и ее проявления в полости рта

Суховерхова Ксения Михайловна – студентка Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко

Лущик Марина Валерьевна – кандидат биологических наук, доцент кафедры патологической физиологии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко

Аннотация: Данная статья посвящена изучению механизмов инфицирования, персистирования и репликации вируса папилломы человека (ВПЧ) в эпителиальных клетках, а также механизмов развития патологических процессов, являющихся следствием его внедрения. ВПЧ имеет ряд защитных свойств, позволяющих ему размножаться в организме человека и уклоняться от иммунного распознавания. Тем не менее, организм большинства людей успешно борется с данной инфекцией, клинические проявления наблюдаются лишь при дисбалансе иммунной системы. Вирус папилломы человека довольно часто поражает слизистую оболочку полости рта, провоцируя образование доброкачественных образований в виде остроконечных кондилом, плоскоклеточных папиллом,  обыкновенных бородавок или мультифокальной эпителиальной гиперплазии, которые способны перерождаться в рак ротовой полости.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, онкогены, иммуносупрессия, папилломы ротовой полости, рак слизистой оболочки полости рта.

Введение. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путём, во всем мире. ПВИ вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ), который относится к семейству Papillomaviridae и имеет 27 видов из 5 родов (Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus, Nupapillomavirus), а также более 200 различных штаммов, из которых 40 обладают онкогенными свойствами и могут привести к различным видам рака [16]. Папилломавирусы - это единственная группа вирусов, природным образом индицирующая образование опухолей у человека. Они представляют собой мелкие и просто устроенные вирусы без суперкапсида диаметром 52-55 нм. ВПЧ может быть обнаружен на коже, слизистых полости рта, в половых органах, прямой кишке, пищеводе, гортани, бронхах и конъюктиве глаза.

Более 85% сексуально активных женщин и 90% сексуально активных мужчин заражаются ВПЧ в течение своей жизни. В настоящее время примерно 12% населения мира инфицировано ВПЧ, что составляет около 660 миллионов человек. Инфекция может предаваться не только через половые контакты, но и через общие предметы и прямой контакт с кожей, так как вирус проникает через микротрещины в коже, но инфицирование через слизистые чаще встречается из-за большей эффективности. Каждый год около 300 тысяч человек умирают от рака, вызванного этим вирусом.

Материалы и методы. Статья основана на данных статей, найденных в PUBMED и eLIBRARY.RU по этой теме. В ходе работы было проведено анкетирование, в котором приняли участие 42 человека в возрасте от 18 до 30 лет. Результаты. Вирус папилломы человека-это вирус, содержащий ДНК, который обладает тканевой и видовой специфичностью. ВПЧ имеет тропизм к эпителиальным клеткам и реплицируется в них. Данный вирус может находиться в скрытой, субклинической или комбинированной форме, вызывая возникновение доброкачественных или злокачественных опухолей эпителия при взаимодействии с различными факторами. ВПЧ проникает в незрелые клетки базального слоя кожи и слизистых оболочек [19]. В результате внедрения происходит пролиферация клеток, однако вирусные частицы не продуцируются, поскольку пролиферирующие клетки эпителия не могут поддерживать полный жизненный цикл вируса. Полноценная репликация вируса осуществляется в поверхностных эпителиоцитах слизистой, преимущественно на уровне их ядер, а также в зернистых и шиловидных клетках кожи [27]. В пермиссивных клетках происходит репродуктивный цикл вируса, увеличивающий число молекул ДНК вируса до 100 на одну клетку и нарушает процесс их дифференцировки. Данный процесс протекает наиболее интенсивно в шиловидном слое, где наблюдается клональная экспансия инфицированных клеток базального слоя, которые прошли первичную стадию дифференцировки. Экспансия связана с трансформацией этих клеток и их последующей иммортализацией, контролируемой генами ВПЧ, кодирующими ранние белки E6 и E7. Гены E6 и E7 являются онкогенами, которые изменяют клеточный цикл [28]. Клетки шиповидного слоя активно синтезируют вирусную ДНК, внутренние слои эпидермиса претерпевают деформацию, а кожа утолщается.

Следствием инфицирования является появление доброкачественных или злокачественных новообразований. Степень злокачественности обусловлена свойствами ранних генов. Мутации генов ВПЧ (E2, E6, E7) у инфицированных ВПЧ людей определяют высокий риск развития предраковой патологии путем модуляции репликации и интеграции вируса в человеческий геном [27].  

Онкобелок E6 связывается с опухолевым супрессорным белком p53, E7-с белком Rb. Выраженность трансформации клеток зависит от степени инактивации супрессорных белков. Вероятность перехода папилломы в злокачественное новообразование тем выше, чем выше степень инактивации. Патогенетической основой развития опухоли является встраивание ДНК вируса в хромосому пораженных клеток с активным синтезом онкобелка E7 и способность трансформированных клеток превращать эстрадиол в 16а-гидроксистерон, активирующий экспрессию гена E7. Данный комплекс подавляет системы иммунного ответа и обеспечивает пролиферативную активность опухолевых клеток.

ВПЧ имеет способность переходить из инфекции непродуктивного типа  в инфекцию продуктивного типа, а также наоборот. В одном случае вирус не приносит клетке вреда, так как реплицируется одновременно с ней, а в другом скоротечно размножается, лизирует клетку и высвобождает огромное количество новых полноценных вирусных частиц.

Слизистые оболочки могут быть подвержены продуктивному и трансформирующему действию ВПЧ. При продуктивном воздействии образуются кондиломы и папилломы, при трансформирующем-дисплазии и инвазивный рак.

Наиболее распространенные типы вируса папилломы человека можно разделить на генотипы с высоким онкогенным риском (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 и др.) и генотипы с низким онкогенным риском (6, 11, 42, 43, 44, 73 и др.) [8,23]. Вирусы типов 16 и 18 являются наиболее онкогенными, но тип 18 чаще связан с быстрой прогрессией опухоли [9]. Канцерогенез происходит на фоне персистенции инфекции, для инициации опухолевого процесса инфицирования эпителиальных клеток недостаточно [6]. Некоторые случаи развития неоплазий могут происходить после короткого периода нахождения в организме, в то время как в других случаях виру может регрессировать спустя много лет. Обычно между заражением и появлением раковых заболеваний проходит около 5 лет. У молодых людей наблюдается активное удаление вируса и обратное развитие уже имеющихся патологий. .

ВПЧ способен «уклоняться» от иммунного распознавания [14]. Так как размножение вируса происходит в клетках эпителия, имеющих короткий срок жизни, то вирусу нет необходимости уничтожать эти клетки. ВПЧ не обладает цитопатическими свойствами, вследствие чего его воспалительный потенциал снижен аналогично силе иммунного ответа. В развитии ПВИ отсутствует фаза виремии, поэтом антитела либо выделяются в очень низкой концентрации, которая не обеспечивает достаточную защиту организма от развития заболевания, либо не синтезируются вовсе [1]. Иммуносупрессия обусловлена действием вирусных белков ВПЧ. Белки Е6 и Е7 вируса тормозят созревание антигенпрезентирующих клеток, при этом распознавание иммунной системой инфицированных клеток затрудняется и блокируется активность эндогенных интерферонов [11]. Кроме того, замедляется развитие противовирусного иммунитета ввиду медленного синтеза белков, обладающих высокой иммуногенностью. Но организм большинства людей способен справляться с ПВИ. Клинические проявления ВПЧ, как правило, обусловлены дисбалансом иммунной системы [12].

Вирус папилломы человека приводит к появлению состояний иммунодефицита, которые характеризуются снижением Т-клеточного иммунитета, понижением активности естественных киллерных клеток и количества основных классов иммуноглобулинов [12]. При увеличении воздействия антигенов на слизистую оболочку происходит прогрессирование деструктивных изменений в эпителиальных клетках, ухудшается герметичность эпителия, нарушаются межклеточные контакты, и развивается вторичный иммунодефицит, который влияет на развитие и исход патологического процесса [1].

В ходе нашего исследования мы провели опрос среди 11 мужчин и 31 женщины. Оказалось, что 71,4% опрошенных знают о путях передачи ВПЧ, о его воздействии на организм, о проявлениях папилломавирусной инфекции и о возможных осложнениях. Кроме того, 61,9% опрошенных знают о мерах профилактики данного заболевания. Однако, только 45,2% людей знают свой ВПЧ статус. Те, кто имеет положительный ВПЧ статус, сообщили о появлении папиллом на разных частях тела, особенно часто поражается аногенитальная область и полость рта. В местах нахождения папиллом в полости рта, люди отмечали дискомфорт, признаки воспаления и кровоточивость. Также выяснилось, что 52,4% опрошенных девушек хотели бы пройти вакцинацию против ВПЧ, чтобы предотвратить развитие рака шейки матки.

В настоящее время установлено, что разнообразные виды ВПЧ имеют различное воздействие на ротовую полость. Например, ВПЧ-2 и ВПЧ-4 обуславливают развитие веррукозного стоматита, ВПЧ-6 приводит к папилломатозу гортани (веррукозному ларингиту), ВПЧ-13 и ВПЧ-32 вызывают локальные гиперплазии эпителия полости рта. Наиболее опасным является ВПЧ-16, который может приводить к злокачественным опухолям в ротовой полости, в то время как ВПЧ-30 может вызывать злокачественные новообразования гортани.

Инфекции с генотипами низкого онкогенного риска проявляются в ротовой полости в виде доброкачественных новообразований, таких как остроконечная кондилома, плоскоклеточная папиллома, обыкновенная бородавка или мультифокальная эпителиальная гиперплазия [19]. Поражения могут быть одиночными, множественными или сгруппированными, обычно они хроничны и безболезненны, но иногда могут спонтанно регрессировать.  Развитие раковых заболеваний, таких как лейкоплакия, эритроплакия и плоскоклеточный рак полости рта, провоцируется прогрессирующим развитием дисплазий различной степени тяжести, которые вызываются трансформирующим воздействием на эпителий ВПЧ генотипов высокого онкогенного риска [25]. Высокодифференцированный рак слизистой оболочки полости рта (СОПР) чаще встречается именно у ВПЧ-позитивных больных.

Оральная ВПЧ-инфекция может быть приобретена при орально-генитальном контакте, при контакте изо рта в рот или, возможно, при аутоинокуляции [25]; а у младенцев - при передаче от матери ребенку. 

Факторы риска, которые могут привести к заражению ВПЧ, включают повышенную сексуальную активность без использования презервативов, что значительно увеличивает вероятность заражения. Также постоянные микроповреждения слизистой могут способствовать инфицированию. Даже короткая уздечка у детей может стать провоцирующим фактором, так как она травмируется нижними резцами, открывая входные ворота для инфекции. Курение также является рисковым фактором, поскольку вдыхание табака ослабляет защитные свойства организма, делая его более уязвимым для инфекций. Употребление алкоголя может увеличить риск заражения. Кроме того, мужской пол подвержен большему риску орального заражения ВПЧ по сравнению с женским полом. Взрослые чаще сталкиваются с проявлениями ВПЧ в ротовой полости. 

Папилломы на языке. Язык чаще всего подвергается эпителиальной гиперплазии, проявляющейся образованием мелкой зернистости или единичных бугорков слизистой оболочки языка. Множественные мелкие наросты вызывают неприятную шероховатость, в то время как крупные новообразования могут причинять дискомфорт, болевые ощущения и кровоточить вследствие частой травматизации, способствуя проникновению микробов и возникновению осложнений. Папилломы на языке обычно располагаются в области кончика, боковых частей или под языком. Они могут иметь разнообразный цвет, от светло-розового до ярко-красного.

Папиллома в горле. Может вызывать неприятные ощущения, дискомфорт и першение в горле. При увеличении этого новообразования в размерах, оно может препятствовать нормальному приему пищи и даже изменять голос. Морфологически обычно папиллома представляет собой шероховатый, белесый или розовый бугорок. Чаще всего располагается на миндалинах.

Папиллома гортани. Формирование таких папиллом может привести к нарушению дыхательного процесса и возникновению острой гипоксии.  

Папиллома на губе. Подобный нарост, как правило, доставляет больший дискомфорт в плане эстетики, но при чрезмерном разрастании появляется риск травмирования во время приема пищи или активной мимики.

Папиллома на десне. Чаще всего данные образования обнаруживаются при посещении стоматолога, так как они не вызывают болевых ощущений и каких-либо симптомов.

При перерождении доброкачественных образований в рак полости рта чаще всего наблюдаются следующие симптомы:

  • язва или белое/красное пятно в ротовой полости, не заживающие более 3-х недель;
  • трудности при глотании, жевании, движениях челюсти или языка;
  • онемение языка и других областей рта;
  • ощущение инородного тела в горле;
  • хроническая боль в горле  или хрипота в голосе, которая длится более шести недель;
  • беспричинное расшатывание зубов.

Выводы. Вирус папилломы человека не представляет большой опасности, так как он способен элиминировать из организма. Неблагоприятный исход наблюдается в случае инфицирования человека генотипами ВПЧ высокого онкогенного риска (HPV 16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64, 68, 70), внедряющихся в геном человека, провоцируя развитие непродуктивной инфекции и дальнейшие неопластические процессы. В ходе опроса было установлено, что большинство анкетируемых осведомлены о путях передачи ВПЧ, механизмах его внедрения, проявлениях и возможных осложнениях, однако менее 50% известен свой ВПЧ-статус, что подтверждает актуальность проблемы папилломавирусной инфекции.

Список литературы

  1. Андросова, Л.Д. Клинико-лабораторные аспекты в оценке заболеваний шейки матки при папилломавирусной инфекции: дис. … д-ра мед. наук / Л.Д. Андросова. – Нижний Новгород, 2014. – 262 с.
  2. Ахматова, Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный / Н.К. Ахматова, М.В. Киселевский – М.: Практическая медицина, 2008. – 256 с.
  3. Бакшеев, С.Н. Распространенность ВПЧ в мире и России / С.Н. Бакшеев, О.Д. Руднева // Status Praesens. – 2012. – Т. 11, № 5. – С. 74-77.
  4. Башмкаова М. А., А. М. Савичева. Папилломавирусная инфекция. Учебное пособие. — Екатеринбург, 2008.5с.
  5. Беляев, В.В. ПВИ (бородавки): аспекты клиники и лечения / В.В. Беляев // Клиническая дерматология и венерология. – 2011. – № 5. – С. 97.
  6. Вишневский, А.С. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки / А.С. Вишневский, Н.Р. Сафронникова // Практическая онкология. – 2002. – Т. 3, № 3. – С. 166-172.
  7. Гатаулина, Д. В. К вопросу об опасности вируса папилломы человека в наши дни / Д. В. Гатаулина, Е. В. Беляева. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2021. — № 35 (377). — С. 34-36. — URL: https://moluch.ru/archive/377/83821/
  8. Елисеева, М.Ю. Роль вспомогательной иммунотерапии в решении проблем ВПЧ-ассоциированных патологических поражений слизистых оболочек и кожи / М.Ю. Елисеева, О.А. Мынбаев // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 4. – С. 104-111
  9. Исаков, В.А. Использование циклоферона в терапии папиллома- вирусной инфекции. Рекомендации для врачей / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, Ф.Р. Кутуева [и др.] — Санкт-Петербург — Великий Новгород, 2007. — 64 с
  10. Кизей, И.Н. Современные представления об этиопатогенезе папилломавирусной инфекции / И.Н. Кизей, Г.А. Наумчик, Н.Б. Середа // Тихоокеанский медицинский журнал. – 2010. – № 3. – С. 10-15.
  11. Кинзикеева, Э.Р. Папилломавирусная инфекция. История открытия, эпидемиология, факторы риска / Э.Р. Кинзикеева, Д. Болис, К.А. Ливерани // Медицинский вестник Башкортостана. – 2009. – Т 4, №5. – С. 64-69.
  12. Маянский, А.Н. ВПЧ-онкогенный вирус / А.Н. Маянский // Педиатрическая фармакология. – 2010. – № 4. – С. 48-53.
  13. Нарвская, О.В. Вирус папилломы человека. Эпидемиология, лабораторная диагностика и профилактика папилломавирусной инфекции / О.В. Нарвкая // Инфекция и иммунитет. – 2011. – Т. 1, №1. – С. 15-22.
  14. Тихомиров, А.Л. Вирус папилломы человека: от понимания иммунопатогенеза к рациональной тактике ведения / А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Г.А. Филатова // Гинекология – 2018. - N 3. – С.5-11.
  15. Фоляк, Е.В. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин (эпидемиология, клинико-патогенетические особенности, методы диагностики, лечение, профилактика): информационно-методическое пособие / Е.В. Фоляк, Т.М. Соколова, К.Ю. Макаров [и др.] – Новосибирск: Вектор-Бест, 2010. – 88 с.
  16. Юнусова Е.И., Силантьева Е.Н., Рувинская Г.Р., Кабирова А.С., Капралова Н.Г. ВПЧ-ассоциированная патология слизистой оболочки рта и аногенитальной области. (Опыт применения комбинированной терапии). Стоматология. 2023;102(3):16-22.
  17. Steben M, Duarte-Franco E. Human papillomavirus infection: epidemiology and pathophysiology. Gynecological oncology. 2007, 107: S2-S5.
  18. Pretorius F: HPV-associated diseases of the oral mucosa. Dermatology clinics. 1997, 15: 399-413.
  19. Miller S.K., Johnston B.M. Human papillomavirus as a risk factor for oral squamous cell carcinoma: a meta-analysis, 1982-1997. Oral surgery, Oral medicine, Oral pathology, Oral radiology, Endodontics. 2001, 91: 622-635.
  20. Voltaire S, He W, Delius H, Roy-Berman A, Greenspan JS, Greenspan D, de Villiers EM: New HPV types present in oral papillomatous lesions of HIV-infected patients infection. Internal cancer. 1996, 66: 453-456.
  21. Martin MP, Carrington M: Immunogenetics of viral infections. Curr Opin Immunol. 2005, 17: 510-516.
  22. Doorbar J: Life cycle of papillomavirus. J Clin Virol. 2005, 32(supplement 1): S7-S15.
  23. Monk B.J., Tewari K.S. Spectrum and clinical consequences of infection caused by human papillomavirus. Gynecological oncology. 2007, 107: S6-S13.
  24. Herrero R., Castelsag H., Pavlita M., Lissovskaya J., Key F., Balaram P., Rajkumar T., Sridhar H., Rose B., Pintos J., Fernandez L., Idris A., Sanchez M. J., Nieto A., Talamini R., Tavani A., Bosch F.H., Reidel U., Snyders P.J., Meyer S.J., Vissidi R., Muñoz N., Franceschi S., Multicenter IARC Oral Cancer Study Group: Human papillomavirus and oral cancer: an International Agency for Research on Cancer multicentre study. J Natl Cancer Inst. 2003, 95: 1772-1783.
  25. Nilsson H, Norrild B, Vedtofte P, Pretorius F, Reibel J, Holmstrup P. Human papillomavirus in precancerous oral lesions. Oral Oncol Eur J Cancer. 1996, 32B: 264-270. 10.1016/0964-1955(96)00011-5.
  26. Coutley F., Trottier A.M., Ghattas G., Leduc R., Thomas A., Sanche G., Rodriguez I., Tourmel B., Allaire G., Ghadirian P. Risk factors for the development of human papillomavirus in the oral cavity in adults infected and not infected with human immunodeficiency virus. Sexual transmission of the virus. 1997, 24: 23-31.
  27. Longworth M.S., Lymins L.A. Pathogenesis of human papillomaviruses in differentiating epithelium. Microbiol Mol Biol Rev. 2004, 68: 362-372.
  28. Bonnez U. Papilloma virus. Clinical virology. Edited by: Richman D. D., Whitley R. J., Hayden F. G. 2002, Washington, DC: ASM Press, 557-596. 2
  29. Zur Hausen H: Cancer-causing papillomaviruses: evasion of host cell control during early stages of carcinogenesis. J Natl Cancer Inst. 2000, 92: 690-698.
  30. Del Mistro A, Chieco Bianchi L. HPV-associated neoplasia in HIV-infected individuals. Eur J Cancer. 2001, 37: 1227-1225.
Интересная статья? Поделись ей с другими: