УДК 616-006

Высокодозная химиотерапия в клинической онкологии

Бдоян Давид Артурович – студент Педиатрического факультета Ростовского государственного медицинского университета.

Илларионова Екатерина Романовна – студентка Лечебно-профилактического факультета Ростовского государственного медицинского университета.

Бдоян Аэлита Артуровна – студентка Лечебно-профилактического факультета Ростовского государственного медицинского университета.

Ловягина Алина Андреевна – студентка Лечебно-профилактического факультета Ростовского государственного медицинского университета.

Аннотация: Проблема выбора эффективной тактики лечения злокачественных новообразований (ЗНО) остается одной из ключевых в современном мире, и Россия здесь не является исключением. Лекарственная терапия ЗНО развивается и совершенствуется настолько быстро и успешно, что она стала не только основным методом лечения для многих онкологических пациентов, но и важной составляющей комплексного лечения, включая адъювантную химиотерапию и химиолучевую терапию. Хорошие результаты у больных наблюдаются в результате внедрения новых протоколов системной терапии, а также с улучшения сопроводительной терапией у данных пациентов. В частности, внедрения высокодозной химиотерапии. Данная статья рассматривает особенности высокодозной химиотерапии.

Ключевые слова: высокодозная химиотерапия, онкология, злокачественные новообразования, рак, лекарственная терапия.

В 2021 году в Российской Федерации было выявлено 580 415 случаев ЗНО, включая 265 039 у мужчин и 315 376 у женщин. Это увеличение на 4,4% по сравнению с 2020 годом. На конец 2021 года в территориальных онкологических учреждениях России находилось на учете 3 940 529 пациентов, что немного снизилось по сравнению с 2020 годом (3 973 295 пациентов). Совокупный показатель распространенности ЗНО составил 2 690,5 на 100 000 населения [1].

Особые надежды врачи-онкологи возлагают на лекарственную терапию, в частности – химиотерапию.

Лекарственная терапия ЗНО развивается и совершенствуется настолько быстро и успешно, что она стала не только основным методом лечения для многих онкологических пациентов, но и важной составляющей комплексного лечения, включая адъювантную химиотерапию и химиолучевую терапию. В течение нескольких лет химиотерапевты располагают большим арсеналом противоопухолевых средств с различными механизмами действия, начиная с эмбихина - первого противоопухолевого препарата, изобретенного в 1946 году [2].

Однако, в отношении агрессивных форм ЗНО, рецидивов и резистентных опухолей, стандартная химиотерапия имеет ограниченное влияние на отдаленные результаты лечения. Это объясняется фазовоспецифичностью препаратов и множественной лекарственной устойчивостью новообразований.

Определенные успехи в данном направлении связаны не только с открытием новых мишеней воздействия на процесс, но с разработкой и внедрением новых протоколов системной терапии, а также с улучшением сопроводительной терапией у данных пациентов [3].

Одним из таких нововведений стала высокодозная химиотерапия (ВДХТ), предложенная в 1980 году.

Суть метода состоит в назначении от 2 до 6 курсов последовательной монохимотерапии в высокой дозе, при этом в каждом последующем курсе используют препарат, обладающий несхожим механизмом действия, дабы избежать перекрёстной резистентности с предыдущим.

Обоснованием эффективности этого метода являются многочисленные экспериментальные и клинические исследования, которые позволили обнаружить прямую зависимости между дозой лекарственного препарата и его противоопухолевым эффектом. То есть основной задачей ВДХТ является уничтожение опухолевых клеток за счет преодоления фазовоспецифичности и множественной лекарственной устойчивости опухоли, путем увеличения доз противоопухолевых агентов [4].

В частности, ВДХТ имеет место быть в педиатрической практике (нейробластома и ряд других опухолей характерных для детского возраста), у взрослых пациентов с гематологическими (острый лимфобластный и миелобластный лейкозы, хронический лимфолейкоз и миеломная болезнь) и солидными (рак молочной железы, яичников, яичек, мелкоклеточный рак легкого) злокачественными новообразованиями.

Основным недостатком данного метода является развитие выраженных нежелательных побочных явлений со стороны многих органов и их систем (кардиотоксичной, гематотоксичность, нефротоксичность, гепатотоксичность и тд.) на фоне спорной, согласно некоторым данным, эффективности для определённых групп пациентов.

Оптимальным вариантом применения ВДХТ является использование препаратов с дозолимитирующей гематотоксичностью, обладающих активностью при лечении определенного ЗНО, на фоне аутотрансплантации и/или аллотрансплантацией клеток-предшественников кроветворения в сочетании с гранулоцитарным или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующими факторами роста и агонистами рецепторов тромбопоэтина. Не малую роль в сопроводительной терапии также играют препараты, обладающим кардио-, гепато- и нефропротективным действием [3].

1. Существующие режимы кондиционирования высокодозной химиотерапии

Выбор режима кондиционирования высокодозной химиотерапии обычно зависит от возраста, общего состояния пациента (в особенности от сопутствующей патологии, так как в современном мире коморбидность не является редкостью), а также типа злокачественного новообразования. Чаще всего используют группы алкилирующих препаратов, антиметаболитов, чуть реже – антрациклиновые антибактериальные средства. И все же предпочтение отдают препаратам обладающими дозолимитирующей гематотоксичностью, несмотря на эффективную сопроводительную терапию.

В отношении солидных ЗНО имеются следующие данные. Высокие дозы карбоплатина, тиофосфамида, циклофосфамида, этопозида, адриамицина или бусульфана, мелфалана были использованы в исследованиях по эффективности лечения рака молочной железы (схемы FEC, STAMP-V и тд). В большинстве режимов ВДХТ при лечении больных раком яичек и яичников были применены карбоплатин, этопозид в сочетании или без циклофосфамида (схемы BEP VIP/VeIP, TIP). При мелкоклеточном раке легкого – циклофосфамид, кармустин и цисплатин или ифосфамид, карбоплатин и этопозид (в схемах СВР и ICE, соответственно).

При онкогематологической патологии у пациентов на фоне стандартных схем полихимиоетрапии имеются сведения в отношении эффективности следующих вариантов ВДХТ: ВЕАМ (BCNU, этопозид; цитарабин и мелфалан), CBV (BCNU, циклофосфамид, этопозид), BeEAC (бендамустин, цитарабин, этопозид, циклофосфамид) [5].

2. Поддерживающая терапия, направленная на восстановление гемопоэза

Содержание клеток-предшественников кроветворения в норме недостаточно для самостоятельного успешного восстановления баланса гемопоэза после проведенного лечения. В связи с этим возникает необходимость в коррекции данного процесса с помощью трансплантации костного мозга или клеток-предшественников гемопоэза. Ныне клетки-предшественники практически полностью стали полноценной заменой ранее применяемому с той же целью костному мозгу.

Существует две методики проведения процедуры их трансплантации: аутоТГСК (забор клеток-предшественников гемопоэза в ходе 2-3 процедур афереза у пациента перед проведением ВДХТ и пересадкой их после проведенной лекарственной терапии); аллоТГСК (использование донорских клеток-предшественников гемопоэза после проведенной ВДХТ). Нередко в клинической практике используется сочетание ауто- с аллотрансплантацией.

Следует отметить, что аутологичный трансплантат может содержать в себе клетки, обладающие опухолевым потенциалом, или сами опухолевые клетки, потенциально приводящие к рецидиву после проведённого лечения. С этой целью используют различные методы селекции полученного материала (негативная и позитивная) [6].

Пассивная селекция может быть осуществлена химическим (invitro воздействие препаратами, обладающими цитостатическим эффектом, на клетки костного мозга или клетки-предшественники гемопоэза периферической крови), а также физическим методами (фильтрация). Метод активной селекции также может быть осуществлен двумя способами – выделение стволовых клеток при путем активации реакции АГ+АТ с помощью CD34+, а также путем магнитной активации клеток. Согласно литературным данным, выбор метода селекции не оказывает влияния на исход трансплантации и прогноз заболевания в целом [7].

В трети случаев при проведении аллотрансплантации возможно развитие реакции «трансплантат против хозяина», что нередко заканчивается летальным исходом пациента. Отдельно стоит проблема ятрогенного инфицирования пациентов.

До проведения процедуры по трансплантации клеточный материал должен храниться в соответствующих условиях. При комнатной температуре или в обычном холодильнике (+4°C) хранение полученного материала возможно лишь в течение нескольких часов или дней. Для длительного хранения – криоконсервация.

Процедура трансплантации клеток-предшественников осуществляется внутривенно в течение нескольких минут после размораживания и придания препарату крови температуры человеческого тела без проведения дополнительных манипуляция за исключением процесса фильтрации. В большинстве случаев процедура проходит без побочных эффектов. Однако следует отметить, что процесс переливания меньших объемов препарата пациенты переносят легче. Количество процедур и объем переливаемого определяется врачом индивидуально [8].

В результате ряда клинических исследований было установлено, что на фоне гранулоцитарного / гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов, а также агонистов рецепторов тромбопоэтина процесс восстановления и поддержания гемопоэза с помощью аутоТГСК и/или аллоТГСК осуществляется эффективнее, а побочные нежелательные явления этих лекарственных средств мало выражены или легко купируются симптоматической терапией.

Критериями эффективности проводимой гематостабилизирующей терапии являются: достижение абсолютного числа нейтрофилов >0,5x109/л, а также уровня тромбоцитов >20x109/л в течение минимум 3 последовательных дней после проведенных трансфузий. 

3. Профилактика инфекционных осложнений

Учитывая тот факт, что гранулоцитопения наблюдается преимущественно у всех больных, риск развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций увеличивается, ухудшая тем самым прогноз.

Согласно данным обновленных рекомендаций на 2020 год рабочей группы по инфекционным заболеваниям (AGIHO) немецкого общества гематологии и медицинской онкологии (DGHO), в отношении данных пациентов, с целью профилактики развитиях инфекционных осложнений необходимо, выполнить ряд рекомендаций [6].

В настоящее время перед проведением трансплантации клеток-предшественников кроветворения помимо тестирования на HBV и HCV, обязательным является скрининг HEV с целью профилактики веноокклюзионной болезни печени. Пациентам, имеющим положительный результат HBsAg и/или Anti-HBc, настоятельно рекомендуется определение в сыворотке крови качественно и количественно РНК HBV в течение 6 месяцев после проведения лечения и во время сопроводительной терапии.

С целью профилактики манифестации герпетической инфекции рекомендуется VZV-вакцинация перед проведением основных лечебных мероприятий. При отсутствии возможности выполнить вакцинацию и наличии серологических признаков носительства герпетической инфекции с профилактической целью следует назначить ацикловир.

С момента начала проведения ВДХТ до трансплантации (за 48 часов) для профилактики пневмоцистной пневмонии необходимо назначить котримоксазол. Первичная системная противогрибковая профилактика не рекомендуется, так как инвазивные грибковые заболевания имеют место быть реже.

Преимущество защитной вентиляции помещения, а именно HEPA-фильтрации, в клинических исследованиях обнаружено не было.

Несмотря на отсутствие влияния на выживаемость, профилактику бактериальных инфекций рекомендуется осуществлять путем назначения системной терапии фторхинолоном [9].

Несмотря на нынешнее некое главенство таргетной и иммунной терапии в отношении большинства нозологий и весьма неоднозначные данные исследований эффективности метода высокодозной химиотерапии (в отношении солидных опухолей) при том или ином типе ЗНО, требуется проведение дополнительных повторных рандомизированных исследований.

В них следует применить современные методы сопроводительной терапии с целью улучшения прогноза заболевания и качества жизни пациента в период лечения. Не малую роль играет сам дизайн исследования – следует отдать предпочтение проспективному кагортному исследованию (расчет необходимого объема выборки до проведения самого исследования; более жесткие критерии включения, исключения), избегая ретроспективной оценки результатов эффективности проводимой терапии.

Возможно тогда будут получены иные результаты, а метод ВДХТ войдет в перечень процедур, проводимых амбулаторно.

Список литературы

1. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, − 2022. − илл. − 252 с.
2. Жуков Н. В. Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при первичной резистентности и резистентных рецидивах лимфомы Ходжкина. Существует ли равное право на жизнь? / Н.В. Жуков, А.Г. Румянцев, А.Л. Усс, Н.Ф. Миланович, В.В. Птушкин, Б.В. Афанасьев, Н.Б. Михайлова, В.Б. Ларионова, Е.А. Демина, Е.Е. Караманешт, Н.Г. Тюрина, М.А. Вернюк, А.Д. Каприн. – Текст: электронный // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2014. – Т. 7. – №. 3 – С.317-328. -
3. Ковязин А. К. Эффективность высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в первой линии лечения диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы / А.К. Ковязин, Л.В. Филатова, И.С. Зюзгин, Е.В. Черкасова, М.С. Моталкина, Ю.А. Чудиновских, А.Ю. Субора, С.А. Шалаев, Ю.А. Олейник, И.В. Ишматова, А.А. Зверькова, М.И. Ганзин, С.А. Волченков, И.Л. Поляцкин, А.С. Артемьева, Т.Ю. Семиглазова. - Текст: электронный // Белые ночи 2020: тезисы VI Петербургского международного онкологического форума / Автономная некоммерческая научно-медицинская организация "Вопросы онкологии". – Санкт-Петербург, 2020. – С. 403-404.
4. Мочкин Н. Е. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина. Десятилетний опыт ФГБУ «НМХЦ им. НИ Пирогова» Минздрава России / Н.Е. Мочкин, В.О. Саржевский, Ю.Н. Дубинина, Е.Г. Смирнова, Д.А. Федоренко, А.Е. Банникова, Д.С. Колесникова, В.Я. Мельниченко. - DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-2-85-90. – Текст: электронный // Российский журнал детской гематологии и онкологии. – 2017. – №. 2. – С.85-90.
5. Новик Д. К. Высокодозная химиотерапия при лечении острых миелобластных лейкозов / Д.К. Новик, Д.В. Кравченко. – Текст: электронный // Многопрофильная клиника XXI века. Инновации в медицине-2017: материалы международного научного конгресса / Министерство Российской Федерации по делам гражданской обороны, чрезвычайным ситуациям и ликвидации последствий стихийных бедствий; Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова. – Санкт-Петербург, 2017. – С. 221-222.
6. Branagan A. Current treatment strategies for multiple myeloma / A. Branagan; M. Lei, U. Lou, N. Raje - doi:10.1200/JOP.19.00244. – Text: electronic //JCO oncology practice. – 2020. – Vol. 16. – №. – P. 5-14.
7. Christopeit M. Prophylaxis, diagnosis and therapy of infections in patients undergoing high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation. 2020 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) / M. Christopeit, M. Schmidt-Hieber, R. Sprute, D. Buchheidt, M. Hentrich, M. Karthaus, O. Penack, M. Ruhnke, F. Weissinger, O. A. Cornely & Georg Maschmeyer. - doi:10.1007/s00277-020-04297-8. - Text: electronic //Annals of Hematology. – 2020. – Vol. 100 – №2 – P. 1-16.
8. Culos K. A., Gatwood K. S., Byrne M. Maintenance strategies after hematopoietic cell transplantation / K.A. Culos, K.S. Gatwood, M.Byrne - doi:10.1002/phar.2407. – Text: electronic // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. –2020. – Vol. 40. – №. – P. 727-740.
9. Dallorso S. High dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation in poor risk solid tumors of childhood / S. Dallorso, C. Manzitti, G. Morreale, M. Faraci – Text: electronic // Haematologica. – 2000. – Vol. 85. – №. 11– P. 66-70.