УДК 542.934:572.7:577.17.049:611:428:612.67

Возрастные изменения периферических лимфоидных органов: анализ структуры и иммунного ответа

Николайчук Кирилл Михайлович – студент Института медицины и психологии им. Зельмана Новосибирского государственного университета

Горчаков Владимир Николаевич – доктор медицинских наук, профессор Научно-исследовательского института Клинической и экспериментальной лимфологии – филиала Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук

Веременко Анастасия Сергеевна – студент Института медицины и психологии им. Зельмана Новосибирского государственного университета

Левченко Ирина Дмитриевна – студент Института медицины и психологии им. Зельмана Новосибирского государственного университета

Вергунова Екатерина Евгеньевна – студент Института медицины и психологии им. Зельмана Новосибирского государственного университета

Тумас Артем Сергеевич – студент Института медицины и психологии им. Зельмана Новосибирского государственного университета

Новикова Мария Федоровна – студент Института медицины и психологии им. Зельмана Новосибирского государственного университета

Аннотация: Старение является неизбежным биологическим процессом, который воздействует на многие системы организма, в том числе на иммунную систему. С возрастом функциональная активность иммунной системы ухудшается из-за процесса, называемого иммуносенесценцией. Этот процесс, в сочетании с хроническими воспалительными изменениями, приводит к повышенной подверженности инфекциям, аутоиммунным заболеваниям и онкологическим заболеваниям у лиц старше 65 лет. Основное внимание в исследованиях уделяется влиянию старения на лимфоузлы, вторичные лимфоидные органы, которые играют центральную роль в инициировании и модуляции иммунного ответа. С возрастом лимфоузлы проходят через ряд дегенеративных изменений: уменьшается их размер, нарушается архитектоника и снижается клеточная плотность. Эти структурные и функциональные изменения могут быть ключевыми факторами, объясняющими сниженную реактивность иммунной системы у пожилых людей, особенно в ответ на инфекционные агенты и после вакцинации. Кроме того, важно учитывать, что функции ключевых иммунных клеток, таких как Т- и В-лимфоциты и нейтрофилы, также изменяются с возрастом. Эти изменения могут влиять на способность организма к эффективной иммунной защите. Понимание механизмов старения иммунной системы и ее компонентов может стать основой для разработки новых методов лечения и профилактики заболеваний у пожилых людей.

Ключевые слова: старение, лимфоузлы, клетки, иммунный ответ.

Введение

Старение – неизбежное биологическое явление, которое может ослабить функции иммунной системы из-за процесса, известного как иммуносенесценция [1]. Из-за чего у пожилых людей чаще развиваются инфекции, аутоиммунные заболевания, опухолевые процессы и ослабевает эффект от вакцинации [2, 3]. Возрастные изменения не обходят стороной лимфатическую систему, в частности лимфоузлы [4]. Хотя изменения в костном мозге и тимусе хорошо изучены [5, 6], данные о старении лимфоузлов еще не полные.

Лимфоузлы играют ключевую роль в иммунном ответе на проникающие в организм антигены. Лимфа, содержащая антигены, проходит через лимфоузлы, где начинается иммунный ответ [7]. С возрастом уменьшается количество лимфоузлов, и в их структуре фиксируются дегенеративные изменения [8]. Это приводит к снижению реактивности к антигенам и ухудшению иммунитета [8,9]. Также, подобные изменения связывают с тем, что пожилые люди часто не получают долгосрочного иммунитета после вакцинации [5,10]. У пожилых людей увеличивается риск метастазирования опухолей из-за изменений в лимфоузлах [5, 11].

С возрастом лимфоузлы у человека и грызунов подвергаются дегенерации: уменьшается количество и размер высоких эндотелиальных клеток (HEVs) [5], в структуре лимфоузла фиксируется жировая дистрофия и признаки фиброза [5, 12]. Исследование 161 лимфоузла у человека показало, что с возрастом в них происходят изменения, влияющие на все функциональные компартменты корковой и мозговой зон [5]. Эти изменения могут быть причиной ухудшения иммунного ответа у пожилых людей, а также увеличения риска распространения опухолевых метастазов [5]. Особенно страдают лимфоузлы, обеспечивающие отток лимфы от кожи и слизистых оболочек [5]. Снижение количества лимфоцитов в лимфоузлах приводит к тому, что они становятся менее эффективными в фильтрации лимфы и не могут обеспечить должной иммунной реакции на поступившие в организм антигены [5].

Ранее считалось, что стромальные клетки играют роль только в структурной организации лимфоузлов. Однако современные исследования показали, что они участвуют в ряде процессов врожденного и приобретенного иммунитета [13, 14]. Клетки мезенхимального происхождения формируют архитектуру лимфоузлов, обеспечивая движение клеток в функциональных зонах. Кроме того, они способствуют представлению антигенов циркулирующим наивным Т- и В-лимфоцитам, создают микроокружение, необходимое для иммунных гомеостазов, и координируют движение лимфоцитов в узле [5].

С возрастом структурная и функциональная организация лимфоузлов нарушается, что может негативно сказаться на вышеупомянутых процессах. Гистологический анализ лимфоузлов у пожилых людей показал общую фиброзацию, утолщение капсулы и трабекул, а также увеличение соединительной ткани вокруг кровеносных сосудов [12]. Паренхима узлов характеризуется как инволюционная лимфоидная ткань [15, 16]. Наблюдаются плотные пучки коллагеновых волокон в субкапсулярных (маргинальных) синусах стареющих лимфоузлов. Система синусов, участвующая в дренаже и детоксикации лимфы, становится менее определенной [15, 17, 18]. Таким образом, дисфункция стромальных клеток может способствовать иммуностарению. При планировании медицинских вмешательств у пожилых людей, таких как трансплантация или десенсибилизация к аллергенам, следует учитывать степень дегенерации лимфоузлов [5].

Эндотелиальные клетки

Лимфатические сосуды играют ключевую роль в регуляции транспорта тканевой жидкости и усвоении макромолекул из периферических тканей. Эффективная транспортировка лимфы необходима для поддержания гомеостаза организма. Лимфатические сосуды также служат основными путями транспортировки иммунных клеток от тканей к региональным лимфоузлам во время иммунного ответа [19]. Лимфа содержит более 1000 типов белков и множество других биомолекул, а также нерастворимые структуры, такие как антигены, бактерии и вирусы [5, 20].

Эндотелиальные клетки (LECs) выстилают синусы лимфоузлов, обеспечивая поступление антигенов из тканей и перемещение клеток к другим узлам [21, 22]. Они действуют как антиген-представляющие клетки и модулируют функцию дендритных клеток и Т-лимфоцитов, способствуя поддержанию периферической толерантности [5, 23]. Нарушение функции LECs может способствовать развитию аутоиммунных заболеваний [22].

У пожилых людей часто наблюдается отек тканей и сниженная реакция на патогены из-за старения лимфатической системы [5]. Несмотря на отсутствие различий в числе LECs у старых и молодых грызунов [24, 25], были обнаружены изменения в лимфатических сосудах пожилых животных, включая потерю экстрацеллюлярных матричных белков и снижение сократительной способности гладкой мускулатуры [26]. Эти изменения приводят к снижению способности иммунной системы устранять патогены у пожилых людей. Увеличение проницаемости лимфатических сосудов с возрастом также может влиять на их дренажные характеристики [5].

Высокие эндотелиальные клетки

Высокие эндотелиальные клетки (HEV) представляют собой ключевую подгруппу эндотелиальных клеток, выстилающих посткапиллярные HEV. Они служат входными воротами для лимфоцитов, направляющихся в лимфоузлы и другие вторичные лимфоидные органы [5]. Эти клетки обеспечивают рециркуляцию наивных Т- и В-лимфоцитов, а также центральных клеток памяти, что обеспечивает эффективный иммунный контроль. Этот процесс миграции чрезвычайно эффективен, и оценивается, что около пяти миллионов лимфоцитов проходят через этот слой клеток каждую секунду [5].

Исследования на мышах показали, что CD11c+ дендритные клетки играют ключевую роль в контроле фенотипов и функций клеток HEV [5]. Анализ изменений, связанных со старением, в узловых кровеносных сосудах показал значительное снижение числа HEV в паракортикальной зоне человеческих лимфоузлов [5]. В лимфоузлах старых мышей число HEV оставалось неизменным, однако наблюдались морфологические изменения в CD31+ эндотелиальных клетках [24,27]. Клетки HEV у старых мышей были менее прямоугольными и тоньше, чем у молодых [25].

Несмотря на отсутствие значимых возрастных различий в экспрессии адгезивных белков ICAM-1 и PECAM-1 на эндотелиальных клетках мышей [25], было обнаружено нарушение диапедеза наивных Т-лимфоцитов между клетками HEV у старых мышей. Эти возраст индуцированные преобразования, уменьшают миграцию клеток к стареющим узлам, что способствует их клеточной дисорганизации. Все эти преобразования нарушают инициацию раннего адаптивного иммунного ответа, что увеличивает риск и восприимчивость стареющего организма к различным инфекциям [28].

Субкапсулярных (маргинальные) ретикулярные клетки

Субкапсулярных (маргинальные) ретикулярные клетки (MRC) являются ключевым элементом стромы и играют важную роль в организации и функционировании вторичных лимфоидных органов [5]. Считается, что MRC могут преобразовываться в другие подтипы стромальных клеток, включая фолликулярные дендритные клетки (FDC) и фибробластные ретикулярные клетки (FRC) [5, 29].

MRC окружают лимфоидные узелки, состоящие из В-лимфоцитов, и заполняют пространства между лимфоидными узелками в лимфоузле [5]. Они играют ключевую роль в поддержании целостности лимфатических эндотелиальных клеток в подкапсулярном синусе [30]. Предполагается, что MRC активно участвуют в транспортировке антигенов к лимфоидным узелкам [5] и поддерживают выживание и расположение врожденных лимфоидных клеток [31, 32]. MRC постоянно экспрессируют хемокин CXCL13 и молекулу адгезии MAdCAM-1, которая участвует в привлечении лимфоцитов к лимфоидным тканям [32].

Было обнаружено, что 122 гена MRC эксперссиюруются по-разному у молодых и старых мышей [33]. После антигенной стимуляции у молодых изменилась экспрессия 923 генов MRC, в то время как у старых – только 101 [33]. Это объясняет, почему пролиферация MRC у старых организмов ниже, чем у молодых, и их способность превращаться в FDC или другие стромальные клетки уменьшается. Кроме того, у старых мышей наблюдалось снижение числа MRC, экспрессирующих MAdCAM-1, в примерно 50% лимфоузлов [24]. Это, вероятно, влияет на адгезию и миграцию лимфоцитов, аналогично наблюдаемому у старых мышей [5]. Таким образом, старение MRC приводит к нарушению расширения стромальных клеток и ослабленному ответу лимфоидных узеклков, что снижает гуморальный иммунный ответ [33].

Дендритные клетки лимфоидных узелков

Дендритные клетки лимфоидных узелков или фолликулярные дендритные клетки (FDC) являются специализированными клетками мезенхимального происхождения с длинными цитоплазматическими выростами [14, 29]. Они играют ключевую роль в развитии специфического иммунного ответа В-клеток в герминативных центрах лимфоидных узелков [5]. FDC эффективно захватывают и удерживают большие количества необработанных антигенов в виде иммунных комплексов на своей поверхности, поддерживая таким образом ответ герминативных центров на антигенный вызов [5].

FDC присутствуют в корковой зоне лимфоузла и секретируют хемокин CXCL13, привлекая Т- и В-лимфоциты, экспрессирующие рецептор CXCR5 на своей поверхности [34]. Кроме того, FDC играют важную роль в функционировании герминативных центров, за счет чего поддерживается продукция антител высокой аффинности [34]. Они также производят факторы, необходимые для выживания В-клеток, такие как BAFF и APRIL [13].

С возрастом наблюдается уменьшение числа и размера FDC в лимфоузлах, а также снижение гибкости сети FDC [5]. Эти изменения приводят к нарушению приобретения и удержания иммунных комплексов в лимфоузлах старых мышей. Уменьшенный размер сети FDC негативно влияет на количество клеток в герминативных центрах после иммунизации [33]. Тем не менее, у старых организмов FDC поддерживают ответ В-клеток in vitro в меньшей степени, чем у молодых FDC [5].

В целом, старение фолликулярных дендритных клеток в узле значительно влияет на реактивность герминативных центров к инфекции и иммунизации [33].

Фибробластные ретикулярные клетки

Фибробластные ретикулярные клетки (FRC) являются основной подпопуляцией стромальных клеток лимфоузла и играют ключевую роль в инициации и регуляции адаптивных функций иммунных клеток [14]. Они создают прочную трехмерную сеть, которая способствует миграции и аккумуляции лимфоцитов в паренхиме узла [35].

FRC реагируют на инфекцию, удлиняясь и расширяясь, что увеличивает доступное пространство для пролиферирующих лимфоцитов [35 ,36]. Они также направляют движение и позиционирование дендритных клеток, Т-лимфоцитов и антигенов, производя хемокины CCL19 и CCL21 [5].

С возрастом уменьшается количество FRC, и их сеть становится менее организованной [25]. Это изменение архитектуры может привести к нарушению функции лимфоузла, в частности, к снижению его способности расширяться и вмещать лимфу, преходящую от с места инфекции [37]. Кроме того, старые FRC менее растяжимы и производят меньше хемокинов CCL19 и CCL21, что может замедлить и ослабить иммунный ответ [25].

Т-лимфоциты в паракортексе лимфатического узла

Наивные Т-лимфоциты непрерывно сканируют организм в поисках антигенов, инициируя быстрые иммунные реакции. Их проникновение в лимфоузлы происходит благодаря взаимодействию с высокими эндотелиальными клетками через L-селектин (CD62L) [5]. Рецептор CCR7 играет ключевую роль в миграции Т-клеток во время воспаления [5]. Движение и выживание Т-клеток регулируются фибробластическими ретикулярными клетками и хемокинами CCL19 и CCL21, которые определяют паракортикальную зону [38]. Дендритные клетки с антигеном на поверхности направляют Т-лимфоциты, обеспечивая эффективное распознавание антигена и последующую пролиферацию Т-клеток [5]. После распознавания антигена активированные Т-клетки экспрессируют CXCR5 и направляются к В-лимфоцитам в лимфоидном узелке [5].

С возрастом происходит уменьшение наивных Т-клеток и увеличение клеток памяти и эффекторных Т-клеток. Эти изменения влияют на эффективность иммунного ответа на новые антигены у пожилых людей [5]. Возрастные изменения в микроокружении лимфоузла дополнительно снижают производство наивных Т-лимфоцитов [27,39]. Кроме того, в стареющих лимфоузлах наблюдается снижение числа наивных CD45RA+ Т-клеток [5] и  Т-клеток [27].

Структурные изменения в лимфоузле, такие как уменьшение кортикальных и паракортикальных зон, становятся заметными со старением [5]. В стареющих лимфоузлах наблюдается снижение плотности клеток, но содержание маленьких лимфоцитов в паракортикальном слое остается прежним. Заметно, что CD4+ Т-клетки практически отсутствуют у пожилых людей, в это же время уменьшается количество CD8+ Т-клеток, тем самым изменяется соотношение CD4+/CD8+ [5,12]. С возрастом также увеличивается число фибробластов в паракортикальной зоне, снижается число регуляторных Т-лимфоцитов, что может послужить причиной аутоиммунной патологии [5].

Вход наивных Т-клеток во вторичные лимфоидные органы зависит от взаимодействия CCR7, CCL19 и CCL21 [27]. У стареющих мышей изменяется архитектура лимфоузла и экспрессия хемокинов, что влияет на миграцию Т-клеток [27]. Несмотря на эти изменения, плотность Т-клеток значительно снижается у старых мышей [27].

Эксперименты с использованием парабиоза подчеркивают значение микроокружения лимфоузла для функционирования Т-клеток. Возрастные изменения в микроокружении лимфоузла могут быть такими же важными, как и изменения в самих Т-лимфоцитах, для дисфункции иммунной системы [40]. Возрастные изменения в лимфоидном микроокружении, включая дисбаланс хемокинов, приводят к нарушению тренировки Т-клеток, нарушают их выживание, снижают доступ к антигенам, вследствие чего нарушается ответа на инфекции [5].

В-лимфоциты в лимфоидных узелках лимфатического узла

Для создания устойчивого иммунного ответа необходимо производство долгоживущих плазматических клеток, способных менять классы антител с высокой аффинностью к антигену [41]. В герминативных центрах лимфоузлов происходит взаимодействие B-лимфоцитов, CD4+ Т-лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов [5].

B-лимфоциты с рецептором CXCR5 проникают в лимфоузел и привлекаются к лимфоидным узелкам при помощи CXCL13 [42]. После достижения лимфоидных узелков B-лимфоциты формируют герминативные центры, что требует наличие Т-хелперов. Это взаимодействие позволяет Т- и B-лимфоцитам сближаться и обеспечивать необходимый иммунный ответ [5].

Первичный ответ B-клеток включает экспрессию антител с низкой аффинностью к антигену [5]. Первые антитела относятся к классу IgM и играют важную роль в опсонизации патогенов [5]. Позднее созревание B-клеток приводит к производству высокоспецифичных антител [43].

Развитие иммунного ответа в герминативных центрах является регулируемым процессом [44]. Однако у стареющих грызунов граница между зонами B- и T-лимфоцитов становится размытой [25]. У старых животных наблюдается уменьшение размера лимфоузлов [44]. Формирование лимфоидных узелков зависит от хемокина CXCL13 и рецептора CXCR5 на B-клетках. У стареющих мышей наблюдается увеличение секреции CXCL13 [27].

В герминативных центрах старых обезьян наблюдается уменьшение числа B- и Tfh-лимфоцитов [44]. У старых мышей плохое взаимодействие между Tfh и B-клетками нарушает специфический ответ B-клеток [45]. У старых животных увеличивается число регуляторных Т-лимфоцитов [46]. Лимфоидные узелки старых обезьян содержат меньше макрофагов и нейтрофилов [42].

Такие морфологические и функциональные изменения частично обусловлены нарушенной структурой дендритных клеток [4]. Производство антител памяти B-лимфоцитами и плазматическими клетками происходит в герминативных центрах лимфоидных узелков [48]. У старых грызунов наблюдаются дефекты функций B-лимфоцитов [49]. У старых людей фиксируется нарушение продукции фактора транскрипции E47 и фермента AID. Эти изменения приводят к производству антител с уменьшенной аффинностью к чужеродным антигенам [50].

Нейтрофилы

Нейтрофилы – это ключевые клетки врожденного иммунитета, которые защищают организм от патогенов, используя фагоцитоз и другие механизмы. Однако продолжительная активность нейтрофилов может вызвать повреждение тканей, особенно при хронических воспалительных заболеваниях [5].

Нейтрофилы попадают в лимфоузлы через лимфатические сосуды и кровь [5]. Их накопление в лимфоузлах наблюдается при инфекциях различными микроорганизмами [5]. Однако у пожилых людей и старых мышей реакция нейтрофилов на хемотаксические сигналы ослабевает [51], что может способствовать местному воспалению [5]. Кроме того, у пожилых людей и мышей снижается способность нейтрофилов к фагоцитозу [5].

В лимфоузлах старых мышей наблюдается увеличение количества старых нейтрофилов [52]. Эти клетки живут дольше, что может вызвать хроническое воспаление [5]. У пожилых людей увеличивается риск развития заболеваний, связанных с возрастом, из-за долгосрочной нейтрофилии [5]. Нейтрофилы имеют большое значение для пожилых людей, что подтверждается увеличенной заболеваемостью и смертностью при наличии дефектов в нейтрофилах [5].

Заключение

Старение – это неотвратимый биологический процесс, влияющий на все стороны физиологии, в том числе на иммунную систему. С возрастом функции иммунной системы ухудшаются, что может способствовать возрастанию случаев инфекций, аутоиммунных заболеваний и онкологии у людей старше 65 лет. Эти изменения особо ощутимы в первичных и вторичных лимфоидных органах. Лимфоузлы, играющие центральную роль в иммунной реакции на антигены и вакцинацию, со временем теряют свои функциональные способности. Научные исследования указывают на дегенеративные изменения в процессе онтогенеза. Уменьшение численности Т-лимфоцитов в лимфоузлах связано с сниженной активностью адаптивного звена иммунной системы. Аналогичные процессы происходят с В-лимфоцитами. Нейтрофилы, важные компоненты врожденного иммунитета, также теряют свои функции по мере старения. Следует подчеркнуть, что старение воздействует не только на иммунные клетки, но и на окружающую их среду в лимфоидных органах. Эти изменения усложняют функционирование иммунной системы.

Таким образом, старение вызывает множество изменений в иммунной системе, включая дисфункцию Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов и их окружающей среды. Глубокое понимание этих процессов имеет решающее значение для создания новых методов вакцинации и лечения старших людей от инфекций.

Список литературы

  1. Yu,Y., Zheng, S. Research progress on immune aging and its mechanisms affecting geriatric diseases. Aging Med.2019, 2, 216–222.
  2. Morrisette-Thomas, V.; Cohen, A.A.; Fülöp, T.; Riesco, É.; Legault, V.; Li, Q.; Milot, E.; Dusseault-Bélanger, F.; Ferrucci, L. Inflamm-aging does not simply reflect increases in pro-inflammatory markers.  Ageing Dev.2014, 139, 49–57.
  3. Fulop, T.; Larbi, A.; Dupuis, G.; Le Page, A.; Frost, E.H.; Cohen, A.A.; Witkowski, J.M.; Franceschi, C. Immunosenescence and inflamm-aging as two sides of the same coin: Friends or foes?  Immunol.2018, 8, 1960.
  4. Thompson, H.L.; Smithey, M.J.; Surh, C.D.; Nikolich-Zugich, J. Functional and homeostatic impact of age-related changes in lymph node stroma.  Immunol.2017, 8, 706.
  5. Cakala-Jakimowicz M, Kolodziej-Wojnar P, Puzianowska-Kuznicka M. Aging-Related Cellular, Structural and Functional Changes in the Lymph Nodes: A Significant Component of Immunosenescence? An Overview. Cells. 2021; 10(11):3148.
  6. Lepletier, A.; Chidgey, A.P.; Savino, W. Perspectives for improvement of the thymic microenvironment through manipulation of thymic epithelial cells: A mini-review. Gerontology2015, 61, 504–514.
  7. Miranda, R.N.; Khoury, J.D.; Medeiros, L.J. Normal lymph node architecture and function. In Atlas of Lymph Node Pathology; Miranda, R.N., Khoury, J.D., Medeiros, L.J., Eds.; Springer: New York, NY, USA, 2013; pp. 3–17.
  8. Turner, V.M.; Mabbott, N.A. Structural and functional changes to lymph nodes in ageing mice. Immunology 2017, 151, 239–247.
  9. Briceño, O.; Lissina, A.; Wanke, K.; Afonso, G.; von Braun, A.; Ragon, K.; Miquel, T.; Gostick, E.; Papagno, L.; Stiasny, K.; et al. Reduced naïve CD8(+) T-cell priming efficacy in elderly adults. Aging Cell 2016, 15, 14–21.
  10. Ciabattini, A.; Nardini, C.; Santoro, F.; Garagnani, P.; Franceschi, C.; Medaglini, D. Vaccination in the elderly: The challenge of immune changes with aging. Semin. Immunol. 2018, 40, 83–94.
  11. Ahmadi, O.; Mccall, J.L.; Stringer, M.D. Does senescence affect lymph node number and morphology? A systematic review. ANZ J. Surg. 2013, 83, 612–618.
  12. Erofeeva, L.M.; Mnikhovich, M.V. Structural and functional changes in the mesenteric lymph nodes in humans during aging. Bull. Exp. Biol. Med. 2020, 168, 694–698.
  13. Chang, J.E.; Turley, S.J. Stromal infrastructure of the lymph node and coordination of immunity. Trends Immunol. 2015, 36, 30–39.
  14. Fletcher, A.L.; Acton, S.E.; Knoblich, K. Lymph node fibroblastic reticular cells in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 350–361.
  15. Coplen, C.; Jeftic, I.; Thompson, H.; Nikolich-Zugich, J. Reversal of age-associated lymph node atrophy requires improved stromal cell support and reduced fibrosis.  Aging2018, 2, 886–887.
  16. Erofeeva, L.M.; Mnikhovich, M.V. Changes in the structure and cell composition of human carinal lymph nodes during aging.  Exp. Biol. Med.2018, 165, 702–706.
  17. Julg, B.; Alter, G. Lymph node fibrosis: A structural barrier to unleashing effective vaccine immunity.  Clin. Investig.2018, 128, 2743–2745.
  18. Demchenko, G.A.; Abdreshov, S.N.; Nurmakhanova, B.A. Contractile activity of lymph nodes in young, middle-aged, and old rats.  Exp. Biol. Med.2019, 167, 194–197.
  19. Shang, T.; Liang, J.; Kapron, C.M.; Liu, J. Pathophysiology of aged lymphatic vessels. Aging 2019, 11, 6602–6613.
  20. Randolph, G.J.; Ivanov, S.; Zinselmeyer, B.H.; Scallan, J.P. The lymphatic system: Integral roles in immunity. Annu. Rev. Immunol. 2017, 35, 31–52.
  21. Onder, L.; Mörbe, U.; Pikor, N.; Novkovic, M.; Cheng, H.W.; Hehlgans, T.; Pfeffer, K.; Becher, B.; Waisman, A.; Rülicke, T.; et al. Lymphatic endothelial cells control initiation of lymph node organogenesis. Immunity 2017, 47, 80–92.e4.
  22. Jalkanen, S.; Salmi, M. Lymphatic endothelial cells of the lymph node. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 566–578.
  23. Hirosue, S.; Vokali, E.; Raghavan, V.R.; Rincon-Restrepo, M.; Lund, A.W.; Corthésy-Henrioud, P.; Capotosti, F.; Halin Winter, C.; Hugues, S.; Swartz, M.A. Steady-state antigen scavenging, cross-presentation, and CD8+ T cell priming: A new role for lymphatic endothelial cells. J. Immunol. 2014, 192, 5002–5011.
  24. Turner, V.M.; Mabbott, N.A. Structural and functional changes to lymph nodes in ageing mice. Immunology 2017, 151, 239–247.
  25. Masters, A.R.; Hall, A.; Bartley, J.M.; Keilich, S.R.; Lorenzo, E.C.; Jellison, E.R.; Puddington, L.; Haynes, L. Assessment of lymph node stromal cells as an underlying factor in age-related immune impairment. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2019, 74, 1734–1743.
  26. Zolla, V.; Nizamutdinova, I.T.; Scharf, B.; Clement, C.C.; Maejima, D.; Akl, T.; Nagai, T.; Luciani, P.; Leroux, J.C.; Halin, C.; et al. Aging-related anatomical and biochemical changes in lymphatic collectors impair lymph transport, fluid homeostasis, and pathogen clearance. Aging Cell 2015, 14, 582–594.
  27. Becklund, B.R.; Purton, J.F.; Ramsey, C.; Favre, S.; Vogt, T.K.; Martin, C.E.; Spasova, D.S.; Sarkisyan, G.; LeRoy, E.; Tan, J.T.; et al. The aged lymphoid tissue environment fails to support naïve T cell homeostasis. Sci. Rep. 2016, 6, 30842.
  28. Richner, J.M.; Gmyrek, G.B.; Govero, J.; Tu, Y.; van der Windt, G.J.; Metcalf, T.U.; Haddad, E.K.; Textor, J.; Miller, M.J.; Diamond, M.S. Age-dependent cell trafficking defects in draining lymph nodes impair adaptive immunity and control of West Nile virus infection. PLoS Pathog. 2015, 11, e1005027.
  29. Jarjour, M.; Jorquera, A.; Mondor, I.; Wienert, S.; Narang, P.; Coles, M.C.; Klauschen, F.; Bajénoff, M. Fate mapping reveals origin and dynamics of lymph node follicular dendritic cells. J. Exp. Med. 2014, 211, 1109–1122.
  30. Fasnacht, N.; Huang, H.Y.; Koch, U.; Favre, S.; Auderset, F.; Chai, Q.; Onder, L.; Kallert, S.; Pinschewer, D.D.; MacDonald, H.R.; et al. Specific fibroblastic niches in secondary lymphoid organs orchestrate distinct Notch-regulated immune responses. J. Exp. Med. 2014, 211, 2265–2279.
  31. Hoorweg, K.; Narang, P.; Li, Z.; Thuery, A.; Papazian, N.; Withers, D.R.; Coles, M.C.; Cupedo, T. A stromal cell niche for human and mouse type 3 innate lymphoid cells. J. Immunol. 2015, 195, 4257–4263.
  32. Magri, G.; Miyajima, M.; Bascones, S.; Mortha, A.; Puga, I.; Cassis, L.; Barra, C.M.; Comerma, L.; Chudnovskiy, A.; Gentile, M.; et al. Innate lymphoid cells integrate stromal and immunological signals to enhance antibody production by splenic marginal zone B cells. Nat. Immunol. 2014, 15, 354–364.
  33. Denton, A.E.; Silva-Cayetano, A.; Dooley, J.; Hill, D.L.; Carr, E.J.; Robert, P.A.; Meyer-Hermann, M.; Liston, A.; Linterman, M.A. Intrinsic defects in lymph node stromal cells underpin poor germinal center responses during aging. bioRxiv 2020.
  34. Heesters, B.A.; Myers, R.C.; Carroll, M.C. Follicular dendritic cells: Dynamic antigen libraries. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 495–504.
  35. Yang, C.Y.; Vogt, T.K.; Favre, S.; Scarpellino, L.; Huang, H.Y.; Tacchini-Cottier, F.; Luther, S.A. Trapping of naive lymphocytes triggers rapid growth and remodeling of the fibroblast network in reactive murine lymph nodes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, E109–E118.
  36. Acton, S.E.; Farrugia, A.J.; Astarita, J.L.; Mourão-Sá, D.; Jenkins, R.P.; Nye, E.; Hooper, S.; van Blijswijk, J.; Rogers, N.C.; Snelgrove, K.J.; et al. Dendritic cells control fibroblastic reticular network tension and lymph node expansion. Nature2014, 514, 498–502.
  37. Textor, J.; Mandl, J.N.; de Boer, R.J. The reticular cell network: A robust backbone for immune responses. PLoS Biol.2016, 14, e2000827.
  38. Card, C.M.; Yu, S.S.; Swartz, M.A. Emerging roles of lymphatic endothelium in regulating adaptive immunity. J. Clin. Investig. 2014, 124, 943–952.
  39. Martinet, K.Z.; Bloquet, S.; Bourgeois, C. Ageing combines CD4 T cell lymphopenia in secondary lymphoid organs and T cell accumulation in gut associated lymphoid tissue.  Ageing2014, 11, 8.
  40. Davies, J.S.; Thompson, H.L.; Pulko, V.; Padilla Torres, J.; Nikolich-Zugich, J. Role of cell-intrinsic and environmental age-related changes in altered maintenance of murine T cells in lymphoid organs.  Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.2018, 73, 1018–1026.
  41. Weisel, F.J.; Zuccarino-Catania, G.V.; Chikina, M.; Shlomchik, M.J. A temporal switch in the germinal center determines differential output of memory B and plasma cells. Immunity2016, 44, 116–130.
  42. Turner, V.M.; Mabbott, N.A. Ageing adversely affects the migration and function of marginal zone B cells. Immunology2017, 151, 349–362.
  43. Dunn-Walters, D.K.; Silva O’Hare, J. Older human B cells and antibodies. In Handbook of Immunosenescence: Basic Understanding and Clinical Implications; Fulop, T., Franceschi, C., Hirokawa, K., Pawelec, G., Eds.; Springer: New York, NY, USA, 2019; pp. 785–819.
  44. Shankwitz, K.; Pallikkuth, S.; Sirupangi, T.; Kirk Kvistad, D.; Russel, K.B.; Pahwa, R.; Gama, L.; Koup, R.A.; Pan, L.; Villinger, F.; et al. Compromised steady-state germinal center activity with age in nonhuman primates. Aging Cell 2020, 19, e13087.
  45. Sage, P.T.; Tan, C.L.; Freeman, G.J.; Haigis, M.; Sharpe, A.H. Defective TFH cell function and increased TFR cells contribute to defective antibody production in aging. Cell Rep. 2015, 12, 163–171.
  46. Sayin, I.; Radtke, A.J.; Vella, L.A.; Jin, W.; Wherry, E.J.; Buggert, M.; Betts, M.R.; Herati, R.S.; Germain, R.N.; Canaday, D.H. Spatial distribution and function of T follicular regulatory cells in human lymph nodes. J. Exp. Med. 2018, 215, 1531–1542.
  47. Strzepa, A.; Pritchard, K.A.; Dittel, B.N. Myeloperoxidase: A new player in autoimmunity. Cell Immunol. 2017, 317, 1–8.
  48. Arulraj, T.; Binder, S.C.; Robert, P.A.; Meyer-Hermann, M. Germinal centre shutdown. Front. Immunol. 2021, 12, 705240.
  49. Frasca, D.; Blomberg, B.B. Aging, cytomegalovirus (CMV) and influenza vaccine responses. Hum. Vaccin. Immunother. 2016, 12, 682–690.
  50. Tomay, F.; Wells, K.; Duong, L.; Tsu, J.W.; Dye, D.E.; Radley-Crabb, H.G.; Grounds, M.D.; Shavlakadze, T.; Metharom, P.; Nelson, D.J.; et al. Aged neutrophils accumulate in lymphoid tissues from healthy elderly mice and infiltrate T- and B-cell zones. Immunol. Cell Biol. 2018, 96, 831–840.
  51. Brubaker, A.L.; Rendon, J.L.; Ramirez, L.; Choudhry, M.A.; Kovacs, E.J. Reduced neutrophil chemotaxis and infiltration contributes to delayed resolution of cutaneous wound infection with advanced age. J. Immunol. 2013, 190, 1746–1757.
  52. Tomay, F.; Wells, K.; Duong, L.; Tsu, J.W.; Dye, D.E.; Radley-Crabb, H.G.; Grounds, M.D.; Shavlakadze, T.; Metharom, P.; Nelson, D.J.; et al. Aged neutrophils accumulate in lymphoid tissues from healthy elderly mice and infiltrate T- and B-cell zones. Immunol. Cell Biol. 2018, 96, 831–840.

Интересная статья? Поделись ей с другими: