УДК616.01/-099

Некоторые лабораторные показатели определения эндотелиальной дисфункции

Тадтаева Нелли Ефремовна – и. о. зав. кафедрой Химии и медицины Юго-Осетинского государственного университета (Республика Южная Осетия, Цхинвал).

Аннотация: В последние годы усиливается интерес ученых к роли эндотелия в нашем организме. Значительно расширились представления о нем. Выяснилось, что внутренняя выстилка кровеносных сосудов играет важную роль в процессах регулирования сосудистого тонуса за счет образования в ней биологически активных веществ – вазопрессоров и вазодилататоров. Кроме того, эндотелий регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации гладкомышечных клеток, миграции клеток крови в сосудистую стенку. Сдвиг равновесия между ними в сторону вазопрессоров вызывает вазоспазм, а также усиление провоспалительного состояния и протромботических свойств. Этот дисбаланс играет ключевую роль в возникновении и прогрессировании многих сердечно-сосудистых нарушений.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, эндотелий, ангиотензин-II, оксид азота.

Эндотелий выстилает внутреннюю поверхность сосудов и выполняет целый ряд важнейших функций в сосудистой системе - барьерную, гемостатическую, секреторную, вазотоническую. Он активно задействован в адаптивном ремоделировании сосудов и напрямую влияет на благоприятное течение воспалительных процессов. Эндотелиальный пласт выступает как регулятор процессов пролиферации, гемостаза, миграции кровяных клеток в стенку сосуда.

Эндотелиальная дисфункция (сокращенно ЭД) – такое состояние эндотелия, когда неадекватно снижается или увеличивается уровень образования в нем каких-либо биологически активных веществ. Рассматриваемая дисфункция может спровоцировать развитие неоангиогенеза, тромбоза, чрезмерную активацию внутри сосудов лейкоцитов и тромбоцитов. Подобные патологии эндотелия наблюдаются при атеросклерозе, почти при любых сердечно-сосудистых заболеваниях, гипертонии, сахарном диабете, злокачественных опухолях, сепсисе [3,5].

Существуют разные способы выявить и оценить степень выраженности ЭД, один из них - определение в крови маркеров, указывающих на эндотелиальные повреждения. Одновременно исследуются содержащиеся в крови следы факторов, способных повреждать эндотелий, как правило, их уровень напрямую соотносится со степенью дисфункции эндотелия.

Среди факторов, угрожающих эндотелиальными повреждениями: гиперхолестеринемия, высокий уровень цитокинов (IL-1β, IL-8, TNF-α), гипергомоцистеинемия. Перечисленные агенты обладают разнонаправленной секрецией – внеклеточной и внутриклеточной, поэтому их делят на подгруппы:

  1. Факторы, которые непрерывно образуются в эндотелии и выделяются в кровеносное русло из клеток - простациклин и оксид азота;
  2. Факторы, которые накапливаются в пластах эндотелия и выделяются из него во время определенного стимулирования - Р-селектин, фактор Виллебранда, активатор плазминогена. Могут попадать в кровь, когда происходит повреждение либо активация эндотелия;
  3. Факторы, которые почти не синтезируются в обычных условиях, но содержание которых резко увеличивается, когда эндотелий активируется - Е-селектин, эндотелин-1, VCAM-1, ICAM-1 и другие;
  4. Факторы, являющиеся рецепторами эндотелия (протеин С, тромбомодулин), либо те, синтез и накопление которых происходит прямо в эндотелии (t-PA) [6].

Дисфункция эндотелия сама по себе может нарушить нормальное кровообращение в каком-либо органе, так как зачастую выступает провокатором тромбоза сосудов или их спазма. Со своей стороны, регионарные аномалии кровообращения также способны стать причиной ЭД.

Особенно выраженным повреждающим фактором является гомоцистеин (ГЦ), обладающий сильным токсическим воздействием на клеточном уровне. Для защиты клеток организм выработал специфические механизмы его выведения. Обычно избыточное количество ГЦ распадается разными путями: при помощи витамина В6, либо при помощи витамина В12 и фолиевой кислоты. Причем необходима активная форма последней для перехода гомоцистеина обратно в форму метионина.

Опасность гомоцистеина в том, что он с большой скоростью окисляется в плазме крови, образуя множество свободных радикалов, которые содержат активный кислород. В результате происходит повреждение и потеря эластичности клеток эндотелия. Кроме того, свободные радикалы воздействуют токсически и на липопротеиды низкой плотности, окисляя их, что провоцирует прогрессирование атеросклероза.

Когда повреждается эндотелий, идет угнетение синтеза гликозаминогликанов и оксида азота, усиливая процессы склеивания тромбоцитов. Одновременно уменьшается синтез простациклина, приводя к развивающейся тромбоваскулярной патологии.

Выделяют целый ряд причин, которые способствуют росту содержания гомоцистеина в плазме крови: это врожденные дефекты в формировании ферментов, которые отвечают за процесс метаболизма данной аминокислоты, недостаточное поступление ферментов и витаминов с пищей либо сбои их всасывания и усвоения в кишечнике, избыточное поступление метионина в организм в лекарственной или пищевой форме, чрезмерное употребление алкоголя и кофе, курение, недостаток физической активности.

Высокое содержание в крови гомоцистеина (ГЦ) становится самостоятельным фактором опасности развития атеросклероза. Если концентрация данной аминокислоты выше 22 мкмоль/л, то в 4 раза увеличивается риск получения инфаркта миокарда, если концентрация ГЦ более 15 мкмоль/л, то в два раза выше вероятность проявления признаков болезни Альцгеймера и деменции.

Диагностируя гипергомоцистеинемию (ГГЦ), необходимо сразу начинать мероприятия по профилактике эндотелиальных повреждений. Для этого традиционно используют витамины группы В и фолиевую кислоту, повышающие уровень содержания антиоксидантов в крови, что блокирует вредоносное действие ГЦ на выстилающий внутренний сосудистый слой. Своевременное излечение выявляемой витаминной недостаточности дает возможность нормализации уровня выработки ГЦ, предотвращая прогресс гематологических, сердечно-сосудистых или неврологических нарушений [12].

Регуляция сосудистого тонуса осуществляется благодаря выработке различных биологически активных веществ, которые по своему действию подразделяются на вазоконстрикторы и вазодилататоры.

Основным вазоконстрикторным пептидом считается эндотелин, поскольку его потенциальное влияние в десять раз больше, чем влияние ангиотензина II. К нынешнему дню выделены 3 его изоформы: ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3. Они все включают двадцать один аминокислотный остаток, имея чрезвычайно короткий интервал полураспада.

Первая изоформа ЭТ-1 напрямую производится клетками эндотелия, и, кроме того, на ее образование активно влияют другие факторы: механические воздействия, выработка ангиотензина-II, адреналина, тромбина, вазопрессина, цитокинов. В физиологически обоснованных концентрациях эндотелин воздействует на рецепторы эндотелия и вызывает вазорелаксацию, тогда как в повышенных концентрациях пробуждает рецепторы гладкомышечных клеток и стимулирует устойчивую вазоконстрикцию. То есть один и тот же фактор активизирует два совершенно противоположных сосудистых явления – расслабление либо сокращение сосудов.

Эндотелин рассматривают как маркер коронарной дисфункции эндотелия и коронарного атеросклероза, а также патологий в деятельности почек и печени. Повышенный его уровень в плазме наблюдают при самых разных осложненных состояниях: выраженной гипертензии, ишемии, после гемодиализа или пересадки внутренних органов [1,5].

Исследования последнего времени демонстрируют, что эндотелины играют заметную патогенетическую роль в прогрессировании тубулоинтерстициального фиброза, гломерулосклероза, выраженной артериальной гипертензии. Сегодня его признают высокопоказательным скрининговым тестом при диагностировании ХСН и ИБС, при оценивании степени их развития и опасности для жизнедеятельности организма [4].

Как результат активации так называемой ренин-ангиотензиновой системы (РАС) формируется пептидный гормон ангиотензин II, являющийся вторым сильнейшим вазоконстриктором. Под его воздействием значительно ускоряется процесс сосудистого ремоделирования, благодаря усилению пролиферации клеток гладкомышечной структуры и апоптоза эндотелиоцитов.

Однако если содержание в крови ангиотензина II увеличено в течение длительного времени, то в тканях и крови активизируется формирование коллагеновых волокон, провоцируя гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов. Стенки сосудов становятся толще, соответственно, сужается их внутренний просвет и повышается артериальное давление. Одновременно прогрессирует дистрофия и последующая гибель кардиомиоцитов, они замещаются соединительной тканью, таким образом развивается сердечная недостаточность. Активированная РАС становится причиной снижения тромборезистентности сосудов, способствуя тромботическим осложнениям.

Еще одним важным биологически активным веществом, продуцируемым эндотелием, является оксид азота (NO), который оказывает вазодилатирующий эффект. Его активность максимально проявляется в эндотелии артериальных сосудов, тогда как в эндотелии вен и капилляров она минимальна [7]. Оксид азота, помимо расширения просвета сосудов, производит и другие физиологические эффекты. Через его продукцию осуществляется функционирование многих клеток, к примеру, NO-зависимый механизм позволяет макрофагам ингибировать пролиферацию лимфоцитов. Выяснено, что оксид азота – сильнейший медиатор супрессорных миелоидных клеток в костном мозге. Ученые установили также, что индуктором синтеза оксида азота служит интерферон -γ. NO разнообразно воздействует и на нервную систему, стимулирует нейроны, формирует синаптические связи, обонятельную память и участвует в их ремоделировании [6,10].

При этом оксид азота весьма нестабилен, что ведет к непригодности стандартных методик определения его в организме, поскольку значительная часть NO окисляется в нитрат (NO3–) и нитрит (NO2–). Спектрофотометрически проводят измерения NO2–, применяя так называемую реакцию Грисса.

Даже небольшие концентрации оксида азота способны при атеросклерозе и воспалительных процессах защитить клетки эндотелия от апоптоза. Кроме того, NO способствует ингибированию агрегации (склеивания) тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток, экспрессии молекул адгезии [2]. Продуцирование оксида азота повышается во время многих тяжелых заболевания, среди которых гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, гипертензия, сахарный диабет [9,11].

Эффективным вазодилататором также считается простациклин. Он образуется в эндотелии в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, синтезируется непрерывно и секреция его идет сразу в кровь. Простациклин, проходя через легкие, не подвергается полному разрушению, а когда его синтез локально увеличивается, то происходят системные эффекты. Простациклин стимулирует рецепторы гладкомышечных клеток сосудов, повышая активность аденилатциклазы и увеличивая производство в этих клетках циклического АМФ. Рецепторы простациклина локализуются в основном в клетках гладкой мускулатуры артериальных сосудов. Ввод простациклина внутривенно ведет к вазодилатации и стабильному понижению артериального давления, причем в сосудах и большого, и малого кругов кровообращения. При некоторых состояниях образование простациклина заметно увеличивается естественным путем – это происходит при гипоксии и повреждениях эндотелия, а также под воздействием выделения цитокинов, вазоактивных веществ, тромбина, под влиянием гемодинамических факторов [8].

Таким образом, на сегодняшний день доказана важная роль эндотелиальной дисфункции, которая, с одной стороны, является самостоятельной патологией, запускающей патологические процессы в органах и тканях, а с другой стороны может быть следствием болезней внутренних органов. Какой бы ни была причина возникновения ЭД, последствия всегда однотипны и ведут к ухудшению течения болезни, а это отражается и на продолжительности жизни. Как правило, маркеры ЭД определяют с исследовательской целью. Целесообразно бы было внедрить их лабораторное определение более широко, особенно у больных с отягощенной кардиоваскулярной патологией. Это давало бы возможность определять дисфункцию эндотелия на ранних этапах, и путем ее коррекции предотвращать развитие поздних осложнений.

Список литературы

  1. Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г., Мареев В. Ю., Беленков Ю. Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Consilium medicum. Сердечная недостаточность. – 2001 - 3(2) - С. 61–63.
  2. Марков Х. М. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца// Вестник Российской АМН. – 2009 – № 2 – С. 40-46.
  3. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Петрищев Н.Н., ред. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - Изд.-во СПбГМУ. – 2003 - 4–С. 37.
  4. Семидоцкая Ж. Д. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с хроническим гломерулонефритом. Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза. Сб. мат. Первого объединенного конгресса. М. – 2002 – С. 37.
  5. Цатурян В. В. Дисфункция эндотелия и ее взаимосвязь с другими факторами риска сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2. // Автореф. на соиск. дис. к. м. н. – СПб. – 2004.
  6. Endemann D. H, Schiffrin E. L. Endothelial Dysfunction // J Am Soc Nephrol / 2004 – №15 – Р. 1983–1992.
  7. Goonasekera C. D., Dillon M. J. Vascular endothelium and nitric oxide in childhood hypertension. //Pediatr Nephrol// 1998 - 12(8) – Р. 676–689.
  8. Kupprion C, Matamed K, Sage EH: SPARC (BM–40, osteonectin) inhibits the mitogenic effect of vascular endothelial growth factor on microvascular endothelial cells.// J Biol Chem/ 1998 – 273 - 29635–29640.
  9. Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Cardiovascular risk factors clustering with endogenous hyperinsulinemia predict death from coronary heart disease in patients with type II diabetes // Diabetologia. – 2000 – Vol. 43 – P. 148-155
  10. Lippincott W. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation // Hypertension. – 1999 – Vol. 17 – P. 1517-1525.
  11. Naruse M., Tanabe A., Takagi S. et al. Insulin resistance and vascular function // Nippon. Rinsho. – 2000 – Vol. 52 (2). –P. 344-347
  12. Vanhoutte P. M. Other endothelium-deriveet vasoactive factors.// Circulation -1993:87[Suppl V]. – Р. 9–17.

Интересная статья? Поделись ей с другими: