УДК 616.453-007.61-056.7

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

Казанбекова Амина Вадимовна – ординатор кафедры Акушерства и гинекологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Аннотация: Врожденная дисфункция коры надпочечников охватывает группу аутосомно-рецессивных дефектов биосинтеза кортизола, и на дефицит 21-гидроксилазы приходится 95% таких случаев. Неклассический дефицит 21-OH обусловлен частичными ферментативными дефектами, которые проявляются нормальным синтезом кортизола, но избыточной выработкой надпочечниковых андрогенов, включая 11-оксигенированные андрогены: 11-гидроксиандростендион (11ОНА4) и 11-гидрокситестостерон (11ОНТ). Неклассический дефицит 21-гидроксилазы встречается относительно часто, и его фенотип очень напоминает синдром поликистозных яичников. В этом обзоре основное внимание уделяется неклассическому дефициту 21-гидроксилазы, его диагностике и лечению.

Ключевые слова: дефицит 21-гидроксилазы, кора надпочечников, андрогены, стероидогенез.

1. Введение

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) представляет собой группу аутосомно-рецессивных генетических дефектов синтеза кортизола. Измененная отрицательная обратная связь кортизола с гипоталамусом и гипофизом вызывает повышение уровня кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [1]. Повышение уровня АКТГ, в свою очередь, имеет два побочных эффекта: 1) чрезмерно стимулирует стероидогенез в надпочечниках, что приводит к накоплению стероидов выше ферментативной блокады; 2) при устойчивом повышении АКТГ способствует увеличению надпочечников. Разнообразные мутации в одном или нескольких генах, кодирующих ферменты, необходимые для синтеза кортизола (рис.1), приводят к целому ряду нарушений и тяжести заболевания. В общем, полные или почти полные ферментативные дефекты приводят к явной надпочечниковой недостаточности и обычно называются классической формой ВДКН. При более легких формах заболевания, таких как неклассическая форма ВДКН, частичные ферментативные дефекты преодолеваются повышением уровня АКТГ. У этих пациентов компенсирована продукция кортизола и альдостерона. На дефекты гена, кодирующего 21-гидроксилазу (CYP21A2), приходится более 95% всех случаев ВДКН [8].

1

Рисунок 1. Стероидогенез.

Генетические дефекты 21-гидроксилазы приводят к накоплению 17α-гидроксипрогестерона, который направляется в сторону андрогенов, включая: андростендион, тестостерон и 11-оксигенированные андрогены (11ОНА4 - 11β-гидроксиандростендион и 11ОНТ - 11β-гидрокситестостерон); последние два окисляются до 11КА4 и 11КТ соответственно в почках и других тканях.

Сокращения: StAR: стероидогенный острый регуляторный белок; CYP11A1, расщепление боковой цепи холестерина; HSD3β2, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа 2 типа; CYP17A1, 17α-гидроксилаза/17,20-лиаза; CYB5A, цитохром b5 типа А; CYP11B1, 11β-гидроксилаза; AKR1C3, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа 5 типа; HSD11B2, 11β-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; SULT2A1, сульфотрансфераза 2A1; SRD5A2, стероид-5α-редуктаза типа 2; ДГЭА: дегидроэпиандростерон; ДГЭАС: дегидроэпиандростерона сульфат; 11ОНА4: 11β-гидроксиандростендион; 11ОНТ: 11β-гидрокситестостерон; 11KA4: 11-кетоандростендион; 11КТ: 11-кетотестостерон;

Пациенты с классической ВДКН обычно диагностируются при рождении или в раннем возрасте, и их визит к эндокринологу во взрослом возрасте происходит с ранее установленным диагнозом. Обратная ситуация наблюдается при неклассической форме ВДКН (нВДКН), которая имеет значительно более высокую распространенность, чаще её выявляют во взрослом возрасте. В этом обзоре мы сосредоточимся в первую очередь на нВДКН [2].

2. Эпидемиология

Распространенность классической формы ВДКН во всем мире составляет примерно от 1:14 000 до 1:18 000 рождений. Напротив, неклассическая форма ВДКН является относительно распространенным явлением с общей распространенностью 1:200 среди европейского населения США и более высокой частотой среди евреев-ашкенази, латиноамериканцев, жителей Средиземноморья, жителей Ближнего Востока и эскимосов4. Среди женщин с симптомами избытка андрогенов общая распространенность нВДКН составляет примерно 4%.

3. Клинические особенности пациентов с ВДКН

Клинические проявления ВДКН могут быть следствием дефицита кортизола и/или альдостерона (при классической ВДКН), а также избыточного синтеза биоактивных стероидов, стимулируемого АКТГ и стимулируемого ферментативной блокадой. В случае 21OHD наблюдается разная степень избытка андрогенов (рис. 1). У пациенток с классической 21OHD внутриутробное воздействие глубокого избытка андрогенов приводит к вирилизации гениталий у девочек, которая легко выявляется при рождении. Напротив, больные мальчики имеют минимальные проявления или вообще не имеют их, что подвергает их риску неправильного или пропущенного диагноза, если скрининг новорожденных не проводится. Внедрение скрининга новорожденных значительно снизило уровень смертности среди младенцев с сольтеряющей формой ВДКН и развенчало преобладание заболевания у женщин.

Преждевременное пубархе у пациентов с нВДКН может быть описано уже в возрасте 6 месяцев. У женщин с нВДКН в подростковом или молодом возрасте часто проявляются акне, гирсутизм, нарушения менструального цикла или бесплодие, которые во многом совпадают с симптомами СПЯ [3]. Мужчины с нВДКН часто остаются недиагностированными или выявляются только во время генетического скрининга, проводимого для консультирования до зачатия, или после рождения больного потомства.

У женщин с неклассическим дефицитом 3β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (HSD3B2) или 11β-гидроксилазы (CYP11B1) (11OHD) клинические признаки сходны с таковыми у пациентов с 21OHD и СПЯ, но оба являются крайне редкими формами ВДКН. Различие между этими типами неклассической ВДКН и СПЯ ненадежно, основываясь только на клинической картине. Гирсутизм (59% при нВДКН и 60-70% при СПЯ) и акне (33% при нВДКН и 14-25% при СПЯ) встречаются с сопоставимой частотой при обоих заболеваниях. Напротив, нарушение менструального цикла (10–17% у женщин с НКАГ по сравнению с 75–90% при СПЯ) и бесплодие (приблизительно 13% при НКАГ по сравнению с 25–50% при СПЯ) чаще встречаются у женщин с СПЯ. Аналогичным образом, морфология поликистозных яичников, хотя и более распространенная при СПЯ, также была зарегистрирована у 30-40% пациенток с нВДКН. Метаболические особенности, обычно связанные с СПЯ, в том числе ожирение, резистентность к инсулину и дислипидемия, также были зарегистрированы у 40% пациентов с нВДКН. Хотя распространенность СПЯ примерно в 40–50 раз выше, чем у неклассической 21OHD среди женщин с гиперандрогенемией, тестирование на неклассическую 21OHD следует проводить у всех таких пациенток, поскольку правильный диагноз имеет значение для лечения и планирования семьи [6].

4. Лечение

Целью лечения больных с нВДКН является подавление избыточного синтеза андрогенов надпочечниками и связанных с ним осложнений. В отличие от больных с классической формой ВДКН, у больных с нВДКН отсутствует надпочечниковая недостаточность и не требуется гормональная заместительная терапия глюкокортикоидами. У детей с преждевременным половым созреванием или повышенной скоростью роста можно использовать глюкокортикоиды для подавления, вызываемого АКТГ, избытка андрогенов в надпочечниках. Следует рассмотреть вопрос о прекращении приема глюкокортикоидов после того, как эти дети окончательно достигнут полового созревания или через два-три года после менархе для девочек.

Для подростков и взрослых женщин с признаками гиперандрогении, такими как акне или гирсутизм, эстроген-прогестиновые комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются терапией выбора. КОК, содержащие прогестины с низкой андрогенностью, такие как норгестимат, дезогестрел и гестоден, могут иметь преимущество перед левоноргестрелом в отношении метаболических факторов риска [4]. В то время как норгестимат является единственным доступным прогестином с низкой андрогенностью, который не повышает риск венозной тромбоэмболии по сравнению с прогестинами более раннего поколения, отсутствуют доказательства, подтверждающие более высокую эффективность конкретного ОК для лечения гирсутизма. Женщинам с гирсутизмом следует сообщить об ожидаемых сроках улучшения состояния, которое может занять до 6–12 месяцев и о потенциальной необходимости применения дополнительных методов прямого удаления волос, таких как фотоэпиляция или электроэпиляция.

Добавление антиандрогенов может быть рассмотрено, если не достигнуты результаты на фоне приема КОК. Эти методы лечения никогда не должны использоваться у женщин репродуктивного возраста без надежных методов контрацепции из-за их потенциального неблагоприятного действия на развитие репродуктивных органов плода. Глюкокортикоиды являются основой андрогенсупрессивной терапии только при классической ВДКН. Хотя было доказано, что глюкокортикоиды более эффективны, чем КОК или антиандрогены, для подавления концентрации андрогенов надпочечников в сыворотке крови у женщин с нВДКН, они были менее эффективны в уменьшении проявления гирсутизма, но с повышенным риском токсичности. Таким образом, глюкокортикоиды используются для лечения гирсутизма у женщин с нВДКН только при установленной непереносимости КОК и/или антиандрогенов [8].

5. Выводы

Неклассическая форма нВДКН является относительно распространенным заболеванием, и его следует заподозрить и исключить у всех женщин с СПЯ-подобным фенотипом, включая гирсутизм, акне и нарушения менструального цикла. Другие неклассические формы ВДКН, которые могут имитировать СПЯ, такие как недостаточность HSD3B или CYP11B1, встречаются крайне редко. Несмотря на то, что распространенность СПЯ намного превышает распространенность ВДКН, и несмотря на то, что существуют совпадения в лечении (особенно при гирсутизме и акне), лечение бесплодия и тактика ведения пациентки в прегравидарном периоде, требуют точного диагноза. Биомаркеры, указывающие на избыток андрогенов надпочечников, а не на половые железы, такие как 11-оксиандрогены, могут облегчить ведение пациентов с гиперандрогенией. Исследований, непосредственно сравнивающих пациентов с ВДКН и СПКЯ недостаточно, и они будут иметь ключевое значение для перевода знаний патофизиологии в клиническое применение.

Список литературы

  1. В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова, Гинекологическая эндокринология. 5-е изд. М.: МедПресс-Информ, 2015. 512 с.
  2. И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян, Е.И.Манухина, Гинекологическая эндокринология, М., ГЭОТАР – Медиа, 2020, 304 стр, 86-87стр.
  3. Н.М. Подзолкова, И.В. Кузнецова и Ю.А. Колода, Эндокринное бесплодие, М., ГЭОТАР – Медиа, 2014, 109 стр.
  4. Martin KA, Anderson RR, Chang RJ, et al. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1233–1257.
  5. Papadakis G, Kandaraki EA, Tseniklidi E, Papalou O, Diamanti-Kandarakis E. Polycystic Ovary Syndrome and NC-CAH: Distinct Characteristics and Common Findings. A Systematic Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:388.
  6. Puurunen J, Piltonen T, Jaakkola P, Ruokonen A, Morin-Papunen L, Tapanainen JS. Adrenal androgen production capacity remains high up to menopause in women with polycystic ovary syndrome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2009;94(6):1973–1978.
  7. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI 1985 High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet 37:650–667
  8. Turcu AF, Auchus RJ. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2015;44(2):275–296. 

Интересная статья? Поделись ей с другими: