УДК 616-06+616.12-008.313.2+616.61-008.64+616.61-008.6

Фибрилляция предсердий и хроническая болезнь почек. Особенности антикоагулянтной терапии

Айдаргалиева Назипа Ермухамбетовна – доктор медицинских наук, профессор курса кардиологии последипломного образования Казахстанско-Российского медицинского университета.

Ибрагимова Индира Наримановна – кандидат медицинских наук, заведующая курсом кардиологии последипломного образования, Казахстанско-Российский Медицинский Университет, г. Алматы.

Садуакасова Гульназ Аманхановна – кандидат медицинских наук, старший преподаватель курса кардиологии последипломного образования Казахстанско-Российского медицинского университета.

Доскулова Айгуль Оразкуловна – заведующая кардиологическим отделением ГКБ №7 г. Алматы.

Аннотация: В обзоре представлены данные по определению, распространенности, общим патогенетическим механизмам, рискам при сочетании ФП и ХБП. В разделе, посвященном терапии, рассматриваются особенности эффективного и безопасного применения парентеральных (гепарины) и пероральных антикоагулянтов (антагонисты витамина К и прямые оральные антикоагулянты - ПОАК) у пациентов с ФП и ХБП различной стадии, включая тех, кто находится на диализе. Показано, что у пациентов с ФП и КлКр ≥30 мл/мин, ПОАК могут быть предпочтительнее варфарина с меньшим количеством больших кровотечений и аналогичной эффективностью. При тяжелом нарушении функции почек и ФП важно принимать индивидуальные решения вместе с пациентом и клиницистом, особенно для тех, кто находится на диализе. Окклюзия ушка левого предсердия (ОУЛП) может быть предложена пациентам с ФП и ХБП с абсолютными противопоказаниями к пероральным антикоагулянтам.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, антикоагулянтная терапия.

Хроническая болезнь почек (ХБП) – это состояние ухудшения функции почек, при котором расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляет <60 мл/мин/1,73 м² и/или имеет место наличие маркеров повреждения почек в течение как минимум трех месяцев. ХБП классифицируется на пять стадий на основе рСКФ [1]. АГ и СД являются основными причинами ХБП, в то время как ХБП признана независимым фактором риска возникновения ССЗ [2]. По данным Системы почечных данных 2017 г. США распространенность любого ССЗ у пациентов с ХБП вдвое выше и составляет 69,8% по сравнению с 34,8% в общей популяции. [3]. Кроме того, если обнаружена микроальбуминурия и скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже, чем <60 мл/мин/1,73 м², повышается риск ССЗ и смертности. Взаимосвязь является ранней и постепенной по всему спектру ХБП, в результате чего большинство пациентов умирают от сердечно-сосудистых осложнений [4]. Распространенность ФП остается высокой (11,6%) при диализ-зависимой ХБП, а через 12 месяцев после трансплантации почки риск возникновения ФП увеличивается до 35,6% на 1000 пациенто-лет [5]. По данным ВОЗ у пациентов без ХБП частота ФП составляет около 3-х %, а при наличии ХБП частота ФП увеличивается 5-7-кратно [6]. ХБП и ФП часто имеют несколько общих факторов риска, таких как возраст, мужской пол, ССЗ, АГ, диабет, СН и ожирение; в то же время воспаление, часто встречающееся при ХБП, участвует в инициации/поддержании ФП. [7]. Пациенты с тяжелой ХБП часто имеют нарушения, способствующие развитию ФП (ГЛЖ, фиброз миокарда или увеличение ЛП). Более того, быстрые сдвиги рН и электролитов в сыворотке во время сеансов гемодиализа могут быть триггером ФП. Существует двунаправленная зависимость, подтверждающая концепцию, что ФП и ХБП имеют общие аномальные молекулярные сигнальные пути в их патогенезе [2]. Даже на ранних стадиях ХБП процессы ремоделирования сердца обусловлены активацией РААС и хронической активацией СНС, приводящие к гемодинамической перегрузке; провоспалительными механизмами: повышением циркулирующих уровней СРБ, фактор некроза опухоли-альфа, фибриногена, интерлейкина-6 и усилением окислительного стресса; изменениями электрофизиологии из-за нарушений высвобождения кальция, снижением потенциала действия, замедлением проводимости, обуславливающими ре-энтри в предсердиях. С другой стороны, имеются убедительные доказательства того, что наличие микро- и макроальбуминурии связано с повышенным риском развития ФП [2]. Также прогрессирующее ухудшение функции почек является независимым фактором риска тромбоэмболии у пациентов с ФП [2]. Парадоксом при ХБП является связь между высоким риском ТЭО и большим геморрагическим риском со снижением функции почек. Гиперреактивность тромбоцитов на ранних стадиях, характеризующаяся нарушением функции тромбоцитов вторично по отношению к уремическим токсинам, нарушением метаболизма арахидоновой кислоты тромбоцитов, изменением фактора фон Виллебранда, снижением внутриклеточного аденозина и серотонина, сменяется снижением активности тромбоцитов и нарушением взаимодействия тромбоцитов со стенками сосудов. В целом снижается адгезия и агрегация тромбоцитов. [8, 9, 10]. Прогеморрагическое состояние потенцируется анемией, связанной с ХБП, внешними ятрогенными факторами (нестероидные противовоспалительные препараты, антитромботические препараты, антибиотики, инвазивные процедуры, методы диализа, поражение ЖКТ) [11]. Эпидемиологические исследования подтверждают повышенный геморрагический риск, который может быть в 4,1 раза выше при ишемическом инсульте и в 10,7 раза выше при внутримозговом кровоизлиянии у диализных больных [12]. В целом, ХБП сопряжена с исходным риском как тромбоэмболии, так и геморрагии.

Антикоагулянтная терапия при ХБП

1. Гепарины

В клинической практике у больных с ФП целесообразность применения гепаринов (нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ) диктуется сочетанием с ОКС, и, в ряде случаев, при наличии острого почечного повреждения или ХБП. Коррекция дозы необходима при поздних стадиях ХБП [13]. НФГ предпочтителен из-за короткого периода полувыведения, что позволяет ослабить антикоагулянтный эффект в пределах от 1 - 4 часов даже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек с высоким геморрагическим риском. Вместе с тем, нефрологическая практика рекомендует снизить начальную стандартную дозу на 33%, а затем скорректировать дозу на основе АЧТВ [14]. В руководстве NSTEMI показания в основном основаны на корректировке дозы. [13]. Главный аргумент - это высокий геморрагический риск при тяжелой ХБП.

Предпочтительность НМГ основана на их фармакокинетической предсказуемости, отсутствии необходимости мониторинга [2]. Почечный клиренс косвенно пропорционален молекулярной массе, поэтому требуется коррекция дозы на 4 и 5 стадиях ХБП [2, 13, 14]. Для корректировки дозировки рекомендуется контролировать активность антифактора Ха (уровень анти-Ха), чтобы избежать недостаточной дозировки и достичь оптимального терапевтического уровня [14]. Эноксапарин - это наиболее часто используемый НМГ, а режим применения 1 мг/кг один раз в сутки, рекомендован при тяжелой ХБП. Нет данных о применении далтепарина и тинзапарина при тяжелой ХБП; поэтому предпочтительно избегать их применения. Хотя фондапаринукс предпочтительнее в случаях гепарин-индуцированной тромбоцитопении, при тяжелой ХБП не рекомендуется [14].

2. Пероральные антикоагулянты

Пероральные антикоагулянты, применяемые при ФП, представлены антагонистами витамина К (АВК) и прямыми антикоагулянтами (ПОАК).

При определении доз оральных антикоагулянтов при ФП и ХБП рекомендуется применять уравнение Кокрофта-Голта, так как во всех 4 знаковых исследованиях по сравнению эффективности и безопасности ПОАК в сравнении с варфарином: RELY, Rocket AF, Aristotle, ENGAGE AF TIMI 48, соответственно, с дабигатраном, ривароксабаном, апииксабаном и эдоксабаном, для расчета клиренcа креатинина (КлКр) использовалась формула Кокрофта-Гоулта. [15, 16, 17, 18].

АВК в настоящее время являются единственными препаратами с установленной безопасностью у пациентов с ФП и ревматическом поражении митрального клапана и / или искусственном клапане сердца. По сравнению с контролем или плацебо в общей популяции больных с ФП, терапия варфарином снижает риск инсульта на 64% и смертность на 26%, и все еще используется у многих пациентов с ФП во всем мире. АВК являются основой терапии ВТЭ и ФП при ХБП. Тем не менее, их применение в этой популяции не лишено опасений из-за трудностей с поддержанием времени в терапевтическом диапазоне [19], необходимостью регулярного мониторинга, потенциальными рисками кальцификации сосудов и состояниями кальцифилаксии [20].

Варфарин

Варфарин , в основном, ингибирует эпоксид-редуктазу витамина К, которая реактивирует витамин К1, и выводится путем печеночного метаболизма с минимальным клиренсом (0,2 л/ч/70 кг), практически незначительным [21]. Таким образом, варфарин может быть правильным выбором для пациентов с почечной недостаточностью. Он в основном связан с белками и, по-видимому, значительно эффективен при гемодиализе, поскольку не может быть отфильтрован из кровотока [22]. Хотя его почечная экскреция незначительна, у пациентов с ХБП 4-5 стадий требуется более низкая доза для достижения правильного МНО [7]. Несмотря на то, что руководящие принципы для ФП или ВТЭ не рекомендуют корректировку дозы препарата при ХБП, клинические исследования указывают на повышенный риск геморрагии, особенно высокий в течение первых 30 дней после начала лечения варфарином. Большинство серьезных кровотечений происходят из ЖКТ из-за высокой частоты поражений пищеварительной системы, которым способствует уремия. Узкое терапевтическое окно и высокая индивидуальная вариабельность часто приводят к надтерапевтическому МНО при ХБП. Более того, на реакцию на варфарин влияют правила питания, объемные вариации, изменения в метаболизме лекарств и лекарственные взаимодействия [23]. По этой причине для предотвращения риска кровотечения требуется среднее снижение доз варфарина на 10% у пациентов с рСКФ от 30 до 59 мл/ мин/1,73 м² и на 19% у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², чтобы поддерживать МНО ≤ 4,11 [7]. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (тХПН), осложненной ФП, отсутствуют РКИ высокого уровня, которые могли бы предоставить наиболее убедительные доказательства для принятия решения. Предыдущие обсервационные исследования в реальном мире по назначению варфарина пациентам с тХПН не дают последовательного представления [24]. Некоторые когортные исследования показали преимущества варфарина в профилактике инсульта и выживаемости [25, 26], в то время, как другие показали не положительный эффект, а больший вред [27, 28]. Американская ассоциация кардиологов (AHA)/Американский колледж кардиологов (ACC)/Общество сердечного ритма (HRS) 2019 г. по лечению ФП отнесла назначение варфарина к показаниям IIb, но менее 50% пациентов с тХПН и ФП получают пероральные антикоагулянты, и только около 34% больных получают варфарин среди диализной популяции [29]. У пациентов с тХПН, получавших варфарин, не было улучшения выживаемости и снижения частоты инсульта, но был повышен риск кровотечений [30, 31]. Терапия варфарином имеет один очевидный недостаток по сравнению с ПОАК. Преодоление терапевтического диапазона варфарина крайне сомнительно, особенно для пациентов с плохой приверженностью лечению. Согласно Руководства AHA/ACC/HRS 2019 г., пациенты должны проходить исследование функции свертывания крови для определения МНО не реже одного раза в неделю в начале лечения варфарином и не реже одного раза в месяц до тех пор, пока его эффективность не станет стабильной [32]. Более того, варфарин может иметь побочные эффекты помимо кровотечения из-за его фармакологического механизма ингибирования фермента витамин К-зависимой гамма-глутамил-карбоксилазы, что приводит к нарушению матриксного белка G1a. Показано, что последний значительно ослабляет кальцификацию сосудов [33]. Сосудистая кальцификация распространена у пациентов с ХБП и связана с повышенным риском сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических сосудов [34]. Особым аспектом является риск варфарин-индуцированной нефропатии. Она определяется, как необъяснимое повышение уровня сывороточного креатинина ≥0.3 мг/дл в течение 7 дней при МНО>3.0 у пациента, принимаюшего варфарин. Субстратом является клубочковое кровоизлияние из-за истощения тромбина и закупорки канальцев гематическими цилиндрами. Чаще встречается при ХБП со смертностью до 31% через 1 год. [14, 8].

В 2020 году Рандхава и соавт. опубликовали систематический обзор и мета-анализ по профилактике ишемических инсультов с помощью варфарина у пациентов с тХПН и ФП. Они показали, что среди 15 исследований с участием 47480 пациентов прием варфарина, по-видимому, не связан с изменением частоты ишемического инсульта, а связан с повышенным риском геморрагического инсульта без влияния на риск кровотечения или смертности от других причин [35]. Другой мета-анализ заключил, что ПОАК обладали большей эффективностью и безопасностью по сравнению с варфарином в реальной практике профилактики инсульта у азиатских пациентов с неклапанной ФП [37]. Было проведено несколько когортных исследований с противоположными результатами, в основном показывающими отсутствие преимуществ варфарина по сравнению с отсутствием лечения для профилактики тромбоэмболий у гемодиализных пациентов с ФП, в то время, как была связь с повышенным риском кровотечения [38]. Вместе с тем, несмотря на неблагоприятные эффекты, ограничивающие использование варфарина, его, по-прежнему, возможно применять с целью антикоагуляции, когда МНО стабильно, а риск кровотечения ниже, чем инсульт [7]. 

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК)

ПОАК - дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан - настоятельно рекомендуются пациентам с ФП с показателем CHA2DS2-VASc = 2 или выше у мужчин, или 3 или выше у женщин. ПОАК предпочтительнее варфарина у пациентов с ФП, которым показана ПОАК [32]. ПОАК кажутся более безопасными и более эффективными, чем варфарин, вызывая меньше кровотечений [21].

Применение антикоагулянтов при ФП у пациентов с КлКр<50 мл/мин.

В РКИ ПОАК не уступали варфарину в предотвращении инсульта и превосходили варфарин в уменьшении кровотечения [40, 41, 17, 63]. Мета-анализ РКИ и обсервационных исследований в азиатской популяции, опубликованный в 2019 г., показал, что ПОАК обладают улучшенным терапевтическим эффектом и безопасностью [42]. С точки зрения первичных результатов безопасности по субанализам РКИ было обнаружено, что апиксабан и эдоксабан имеют значительно сниженный риск больших кровотечений по сравнению с варфарином [43, 44]. У пациентов с ФП ривароксабан не уступал варфарину в профилактике инсульта/системной эмболии. Между группами не было значительных различий в риске больших кровотечений, хотя внутричерепные и фатальные кровотечения возникали реже в группе ривароксабана [63]. Следует отметить, что из-за того, что дабигатран, с самой высокой степенью почечной экскреции (около 85%), не имеет лицензии в Европе для пациентов с CrCl<30 мл/мин [45], его применение, вероятно, будет ограничено у пациентов с ХБП [46].

Применение антикоагулянтов при ФП у пациентов с КлКр <30 мл/мин, не находящихся на диализе

Применение ПОАК при КлКр <25 мл/мин в РКИ не изучалось [46]. FDA одобрило только апиксабан для антикоагулянтной терапии у пациентов с тХПН, и Руководство AHA/ACC/HRS 2019 года по лечению ФП согласуется с FDA [32]. Напротив, в Европейском практическом руководстве 2018 г. терапия апиксабаном у пациентов с тХПН была запрещена [39]. Было проведено 14 ретроспективных когортных исследований, в которые были включены пациенты с ФП и КлКр <30 мл/мин. Два исследования показали, что варфарин снижает риск инсульта по сравнению с отсутствием антикоагулянтов, одно исследование не выявило никакой разницы, а четвертое исследование выявило повышенный риск инсульта при приеме варфарина по сравнению с отсутствием антикоагулянтов. Три исследования показали, что ПОАК снижают риск инсульта по сравнению с варфарином, а семь исследований не обнаружили различий в частоте инсульта между ПОАК и варфарином. К сожалению, между исследованиями наблюдалась значительная неоднородность с точки зрения дозировки ПОАК и того, как результаты были представлены в отношении функции почек, что затрудняло выводы [46].

Среди пациентов с неклапанной ФП и ХБП 4 или 5 стадии или у находящихся на гемодиализе ривароксабан был связан со значительно меньшим количеством серьезных кровотечений по сравнению с варфарином [48]. Что касается больших кровотечений при КлКр < 30 мл/мин, то в большинстве исследований при применении ПОАК по сравнению с варфарином было обнаружено меньше кровотечений, а в остальных исследованиях частота кровотечений была сходной. Недавнее исследование Sy и соавторов обнаружило, что при ФП у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м², включая диализных, ПОАК имели более низкий риск больших кровотечений по сравнению с варфарином [49], что подтверждает профиль безопасности ПОАК по сравнению с варфарином в этой популяции.

В целом, в популяции с CrCl<30 мл/мин, не находящихся на диализе, антикоагулянтную терапию следует рассматривать индивидуально для каждого пациента с клинической оценкой риска и пользы. Судя по ограниченным доступным исследованиям, ПОАК могут иметь более предпочтительный профиль безопасности по сравнению с варфарином для пациентов с ФП в этой группе. Однако, ПОАК не лицензированы у пациентов с CrCl<15 мл/мин в Европе, и необходимы дополнительные данные, прежде чем станут известны безопасность и эффективность ПОАК у этой группы пациентов. В отсутствие четких данных для тяжелой ХБП и тХПН корректировка дозы ПОАК может основываться на рекомендациях производителя [50, 32], небольших фармакокинетических или обсервационных исследований (Таблица 1).

Таблица 1. Коррекция дозы ОАК в зависимости от выраженности ХБП (адаптировано из [22]).

Применение антикоагулянтов при ФП у пациентов, находящихся на диализе

Преимущества антикоагулянтной терапии в снижении риска системных эмболий у диализных пациентов с ФП неясны. Неоднородность определения инсульта в этих исследованиях и различия в исходных характеристиках больных затрудняют сравнение этих исследований. С точки зрения безопасности антикоагулянты имели аналогичный или повышенный риск больших кровотечений по сравнению с отсутствием антикоагулянтов. В некоторых исследованиях, сообщающих о ЖКК, были обнаружены одинаковые показатели у тех, кто принимал и не принимал антикоагулянты. Это может быть связано с ранее существовавшей высокой частотой ЖКК [36], которые наблюдаются в диализной популяции, независимо от применения антикоагулянтов, что в основном связано с усилением ангиодисплазии [51]. Для пациентов с ФП и тХПН существует клиническое равновесие, когда риск кровотечения при применении любого антикоагулянта может перевешивать потенциальную пользу [52]. Siontis с соавт. [53] и Wetmore с соавт. [54] продемонстрировали значительное снижение больших кровотечений при применении апиксабана по сравнению с варфарином, как и De Vriese et al. [55] с ривароксабаном 10 мг в день. Из всех четырех ПОАК только апиксабан и ривароксабан получили одобрение FDA для пациентов, находящихся на гемодиализе, на основании фармакодинамических исследований [56, 57].

В недавно опубликованном систематическом обзора авторы представили свое видение по эффективности и безопасности ПОАК у пациентов с ФП и различной стадией ХБП, включая диализных больных [46]. По их мнению, апиксабан и ривароксабан можно рассмотреть с осторожностью у диализных пациентов, что согласуется с позиционным заявлением трех итальянских научных обществ [58]. Для выяснения, подходит ли антикоагулянтная терапия для диализных пациентов с ФП, некоторые ответы могут дать текущие исследования AVKDIAL, DANWARD, SACK и SAFE-D [46].

3. Неантикоагулянтные подходы

Окклюзия ушка левого предсердия (ОУЛП) является оптимальной механической стратегией профилактики инсульта, связанного с ФП [59]. В реальной клинической практике пациенты, получавшие ОУЛП, имели более низкий риск инсульта и кровотечения [60]. Учитывая неопределенность преимуществ и недостатков использования антикоагулянтов у пациентов с выраженной ХБП, ОУЛП может быть подходящей стратегией профилактики инсульта [61]. Kefer J. и др. [62] подчеркнули, что ОУЛП значительно снижает риск инсульта, транзиторных ишемических атак и кровотечений. В мета-анализе, сравнивающем преимущества и побочные эффекты ОУЛП и антикоагулянтов, было указано, что ОУЛП обеспечивает более эффективную профилактику эмболии с меньшим риском кровотечения, чем пероральные антикоагулянты [64]. Таким образом, ОУЛП может быть предложена пациентам с ХБП с абсолютными противопоказаниями к пероральным антикоагулянтам.

Заключение

Распространенность и заболеваемость ФП выше при ХБП и увеличивается со степенью почечной дисфункции. Наличие ХБП при ФП повышает риск инсульта/системной эмболии, смертности и кровотечения. Антикоагулянтная терапия гепарином безопасна при недиализно-зависимой ХБП, если обеспечивается оптимальный мониторинг, но остается проблемой для пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с ФП и КлКр ≥30 мл/мин, ПОАК могут быть предпочтительнее варфарина с меньшим количеством больших кровотечений и аналогичной эффективностью. Информация о рисках и преимуществах антикоагулянтной терапии для снижения риска инсульта у пациентов с ФП и КлКр<30 мл/мин ограничена. На стадии 4 ХБП выбор между ПОАК и варфарином необходимо учитывать фармакокинетические свойства препаратов и характеристики пациента. Варфарин остается препаратом первой линии при конечной стадии ХБП, хотя в этой популяции больных важно принимать индивидуальные решения вместе с пациентом и клиницистом, особенно для тех, кто находится на диализе. Окклюзия ушка ЛП (ОУЛП) может быть предложена пациентам с ХБП с абсолютными противопоказаниями к пероральным антикоагулянтам.

Список литературы

1. Gadde S, Kalluru R, Cherukuri S, et al. (August 07, 2022) Atrial Fibrillation in Chronic Kidney Disease: An Overview. Cureus 14(8): e27753. DOI 10.7759/cureus.27753.
2. Viviana Aursulesei, Irina Iuliana Costache: Anticoagulation in chronic kidney disease: from guidelines to clinical practice. Clinical Cardiology 2019;42:774–782.
3. 2017 Annual Data Report Volume 1: Chronic kidney disease. Cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2018;71(3):S77-S94.
4. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. Kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2013;3(1):1-150.
5. Liao JN, Chao TF, Liu CJ, et al. Incidence and risk factors for newonset atrial fibrillation among patients with end-stage renal disease undergoing renal replacement therapy. KidneyInt. 2015;87:1209- 1215.
6. Zhang HF, Zhang QX, Zhang YY, et al. Efficacy and safety of left atrial appendage occlusion in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2020; 21: 443.
7. Yanan Wang, Yi Yang, Fan He: Insights into Concomitant Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease. Rev. Cardiovasc. Med. 2022; 23(3): 105.
8. Potpara TS, Ferro CJ, Lip GYH. Use of oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation and renal dysfunction. Nat Rev. 2018;14: 337-351.
9. Ng KP, Edwards NC, Lip GYH, et al. Atrial fibrillation in CKD: balancing the risks and benefits of anticoagulation. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):615-632.
10. Limdi NA, Nolin TD, Booth SL, et al. Influence of kidney function on risk of supratherapeutic international normalized ratio-related hemorrhage in warfarin users: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis. 2015; 65:701-709.
11. Lau YC, Proietti M, Guiducci E, et al. Atrial fibrillation and thromboembolism in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol. 2016;68:1452-1464.
12. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Breteler MMB. Decreased glomerular filtration rate is a risk factor for hemorrhagic but not for ischemic stroke. The Rotterdam study. Stroke. 2007; 38:3127-3132.
13. Ibanez B, James S, Agewall S, et al.: 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation. The task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018; 39:119–177.
14. Hughes S, Szeki I, Nash MJ, Thachil J. Anticoagulation in chronic kidney disease patients – the practical aspects. Clin Kidney J. 2014;7: 442-449.
15. Stuart J. Connolly et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
16. ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J. 2010 Mar;159(3):340-347.e1.
17. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011, 365:981-92.
18. Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: Design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor XA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010;160:635–641 e2.
19. Quinn LM, Richardson R, Cameron KJ, Battistella M (2015) Evaluating time in therapeutic range for hemodialysis patients taking warfarin. Clin Nephrol 83(2):80–85.
20. Brandenburg VM, Kramann R, Rothe H, et al. (2017) Calcifc uraemic arteriolopathy (calciphylaxis): data from a large nationwide registry. Nephrol Dial Transplant 32(1):126–132.
21. Holford NHG. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Warfarin. Clinical Pharmacokinetics. 1986; 11: 483–504.
22. Nikolaos Ktenopoulos, Marios Sagris, Panagiotis Theofilis et al.: Direct Oral Anticoagulants in Patients on Chronic Dialysis and Concomitant Atrial Fibrillation: A Common Clinical Impasse. Front. Biosci. (Schol Ed) 2022; 14(3): 21.
23. Bansal N, Xie D, Tao K, et al. Atrial Fibrillation and Risk of ESRD in Adults with CKD. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2016; 11: 1189–1196.
24. Tan J, Liu S, Segal JB, Alexander GC, et al. Warfarin use and stroke, bleeding and mortality risk in patients with end stage renal disease and atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrology. 2016; 17: 157.
25. Olesen JB, Lip GYH, Kamper A, et al. Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2012; 367: 625–635.
26. Brancaccio D, Neri L, Bellocchio F, et al. Patients’ Characteristics Affect the Survival Benefit of Warfarin Treatment for Hemodialysis Patients with Atrial Fibrillation. a Historical Cohort Study. American Journal of Nephrology. 2016; 44: 258–267.
27. Shah M, Avgil Tsadok M, et al. Warfarin Use and the Risk for Stroke and Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Dialysis. Circulation. 2014; 129: 1196–1203.
28. Chan KE, Lazarus JM, Thadhani R, Hakim RM. Warfarin Use Associates with Increased Risk for Stroke in Hemodialysis Patients with Atrial Fibrillation. Journal of the American Society of Nephrology. 2009; 20: 2223–2233.
29. Chapter 1: Incidence, Prevalence, Patient Characteristics, and Treatment Modalities. American Journal of Kidney Diseases. 2017; 69: S261–S300.
30. Shah M, Avgil Tsadok M, et al. Warfarin Use and the Risk for Stroke and Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Dialysis. Circulation. 2014; 129: 1196–1203.
31. Winkelmayer WC, Liu J, Setoguchi S, Choudhry NK (2011) Efectiveness and safety of warfarin initiation in older hemodialysis patients with incident atrial fbrillation. Clin J Am Soc Nephrol 6(11):2662–2668.
32. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in Collaboration with the Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2019; 140: e125–e151.
33. Siltari A, Vapaatalo H. Vascular Calcification, Vitamin K and Warfarin Therapy - Possible or Plausible Connection? Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2018; 122: 19–24.
34. Chen J, Budoff MJ, Reilly MP, et al. Coronary Artery Calcification and Risk of Cardiovascular Disease and Death among Patients with Chronic Kidney Disease. JAMA Cardiology. 2017; 2: 635–643.
35. Randhawa MS, Vishwanath R, Rai MP, et al. Association between Use of Warfarin for Atrial Fibrillation and Outcomes among Patients with End-Stage Renal Disease. JAMA Network Open. 2020; 3: e202175.
36. Kai B, Bogorad Y, Nguyen L-AN, et al (2017) Warfarin use and the risk of mortality, stroke, and bleeding in hemodialysis patients with atrial fbrillation. Heart Rhythm 14(5):645–651.
37. Zhang L, Steckman DA, Adelstein EC, et al. Oral Anticoagulation for Atrial Fibrillation Thromboembolism Prophylaxis in the Chronic Kidney Disease Population: the State of the Art in 2019. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2019; 33: 481–488.
38. Dahal K, Kunwar S, Rijal J, et al. Stroke, Major Bleeding, and Mortality Outcomes in Warfarin Users with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease. Chest. 2016; 149: 951–959.
39. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018; 39: 1330–1393.
40. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medicine. 2009; 361: 1139–1151.
41. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2013; 369: 2093–2104.
42. Xue Z, Zhang H. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Asians with Atrial Fibrillation: MetaAnalysis of Randomized Trials and Real-World Studies. Stroke. 2019; 50: 2819–2828.
43. Bohula EA, Giugliano RP, Ruf CT, et al (2016) Impact of renal function on outcomes with edoxaban in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Circulation 134(1):24–36.
44. Hohnloser SH, Hijazi Z, Thomas L, et al (2012) Efficacy of apixaban when compared with warfarin in relation to renal function in patients with atrial fbrillation: insights from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J 33(22):2821–2830.
45. Prescribing information for Pradaxa capsules [updated 11 Jan 2022]. https://www.medicines.org.uk/ emc/product/6229/smpc.
46. Kathrine Parker, John Hartemink, Ananya Saha et al.: A systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants in advanced chronic kidney disease. Journal of Nephrology (2022) 35:2015–2033.
47. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018; 39: 1330–1393.
48. Coleman CI, Kreutz R, Sood NA, et al. Rivaroxaban Versus Varfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Severe Kidney Disease or Undergoing Hemodialysis. The American Journal of Medicine. 2019;132(9):1078-83.
49. Sy J, Hsiung JT, Edgett D, et al. (2021) Cardiovascular and bleeding outcomes with anticoagulants across kidney disease stages: analysis of a national US cohort. Am J Nephrol 52(3):199–208.
50. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016; 37:2893-2962.
51. Zuckerman GR, Cornette GL, Clouse RE, Harter HR (1985) Upper gastrointestinal bleeding in patients with chronic renal failure. Ann Intern Med 102(5):588–592.
52. Parker K, Mitra S, Thachil J (2018) Is anticoagulating haemodialysis patients with non-valvular atrial fbrillation too risky? Br J Haematol 181(6):725–736.
53. Siontis KC, Zhang X, Eckard A, et al (2018) Outcomes associated with Apixaban use in patients with end-stage kidney disease and atrial fbrillation in the United States. Circulation 138(15):1519–1529.
54. Wetmore JB, Weinhandl ED, Yan H, et al. (2022) Apixaban dosing patterns versus warfarin in patients with nonvalvular atrial fbrillation receiving dialysis: a retrospective cohort study. Am J Kidney Dis. https://doi.org/10. 1053/j.ajkd.2022.03.007.
55. De Vriese AS, Caluwé R, Van Der Meersch H, et al. (2021) Safety and efcacy of Vitamin K antagonists versus rivaroxaban in hemodialysis patients with atrial fbrillation: a multicenter randomized controlled trial. J Am Soc Nephrol 32(6):1474–1483.
56. Di Lullo L, Barbera V, Bellasi A, et al. Non vitamin-K dependent oral anticoagulants (NOACs) in chronic kidney disease patients with non-valvular atrial fibrillation. Giornale Italiano di Nefrologia. 2017; 34: 58– 73. (In Italian).
57. XARELTO (NDA-022406) (RIVAROXABAN). Drug Safetyrelated Labeling Changes (SrLC). U.S. Food and Drug Administration. 2021.
58. Grandone E, Aucella F, Barcellona D et al (2021). Position paper on the safety/efficacy profile of Direct Oral Anticoagulants in patients with Chronic Kidney Disease: consensus document of Società Italiana di Nefrologia (SIN), Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche (FCSA) and Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET). J Nephrol 34(1):31–38.
59. Price MJ, Valderrábano M. Left Atrial Appendage Closure to Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation. Circulation. 2014; 130: 202–212.
60. Boersma LV, Ince H, Kische S, et al. Evaluating Real-World Clinical Outcomes in Atrial Fibrillation Patients Receiving the WATCHMAN Left Atrial Appendage Closure Technology: Final 2-Year Outcome Data of the EWOLUTION Trial Focusing on History of Stroke and Hemorrhage. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2019; 12: e006841.
61. Black‐Maier E, Piccini JP, Granger CB. Left atrial appendage closure: a therapy uniquely suited for specific populations of patients with atrial fibrillation. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 2019; 30: 2968–2976.
62. Kefer J, Tzikas A, Freixa X, et al. Impact of chronic kidney disease on left atrial appendage occlusion for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. International Journal of Cardiology. 2016; 207: 335–340.
63. Patel MR, Mahafey KW, Garg J, et al (2011) Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fbrillation. N Engl J Med 365(10):883–891.
64. Zhang L, Steckman DA, Adelstein EC, et al. Oral Anticoagulation for Atrial Fibrillation Thromboembolism Prophylaxis in the Chronic Kidney Disease Population: the State of the Art in 2019. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2019; 33: 481–488.