УДК 616.36

Роль магния в развитии и прогрессировании алкогольной болезни печени

Сахно Дарья Александровна – студентка Первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Аннотация: Во всем мире все большее внимание уделяется влиянию микроэлементов на нормальное функционирование организма. Это вызвано прежде всего увеличением социально значимых заболеваний, влиянием дефицита микроэлементов на их развитие и прогрессирование, снижением потребления здоровой пищи населением, переходом на фастфуды и уменьшением количества микроэлементов в пище. Также значимую роль играет нарушение всасывания микроэлементов и повышенная потребность в них в определенные периоды жизни. Магний - один из основных микроэлементов в организме человека, и его роль нельзя недооценивать. Низкое содержание магния наблюдается при метаболическом синдроме, сахарном диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, остеопорозе, акушерско-гинекологических заболеваниях. Дефицит магния также связан с заболеваниями печени. В свою очередь, низкое содержание магния в сыворотке и ткани печени может привести к прогрессированию заболеваний печени из-за нарушения функции митохондрий, неправильной транслокации протеинкиназы С, воспалительных реакций, окислительного стресса или метаболических нарушений. Кроме того, добавки магния могут улучшить функцию печени при некоторых её заболеваниях. Этот обзор направлен на сопоставление имеющихся в настоящее время опубликованных данных о роли гипомагниемии и развитии алкогольной болезни печени, которая является одной из социально значимых проблем в здравоохранении.

Ключевые слова: Микроэлемент, магний, заболевания печени, алкогольная болезнь печени, стеатоз печени, воспалительные реакции, дефицит магния, активация рецепторов, гипомагниемия, алкогольная жировая дистрофия печени, митохондрии, АТФ, АСТ, АЛТ, ГГТ.

Печень участвует в большинстве метаболических и иммунных реакций, обеспечивает синтез сложных биомолекул, регулирует транспортировку и распределение микроэлементов, включая магний [24]. Во многих исследованиях показана связь между уровнем магния и различными заболеваниями [2;1;5;9;26], существует такая же корреляция между уровнем магния и заболеваниями печени. При большинстве заболеваниях печени у пациентов наблюдается дефицит магния, а недостаточный уровень магния, в свою очередь, усугубляет эти заболевания [20;3;16]. Добавление в пищу магния, даже в небольших количествах в 100 мг, приводит к существенному снижению риска развития и прогрессирования заболеваний: так риск развития сахарного диабета снижается на 8-11% [10], при метаболическом синдроме снижается уровень глюкозы натощак, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), уровень триглицеридов (ТГ) и систолического артериального давления (САД) [28], значительно снижается риск смертности от всех заболеваний печени на 49% [31].

Алкогольная болезнь печени является социально значимым заболеванием, вызванным чрезмерным употреблением алкоголя. На ранних стадиях заболевания пациента может ничего не беспокоить, но коварство болезни в том, что у большинства оно прогрессирует от жировой дистрофии печени до алкогольного гепатита и алкогольного цирроза печени. Риск прогрессирования алкогольной дистрофии печени в цирроз составляет около 40%. Помимо избыточного накопления липидов в клетках печени у данных больных наблюдается повышение концентрации АЛТ, АСТ и ГГТ.

В экспериментах было показано, что у всех больных с алкогольной болезнью печени наблюдается клинический дефицит магния не только в сыворотке, но и внутриклеточно [3], при этом степень дефицита прямо пропорциональна тяжести заболевания. Во время опытов на крысах добавление 6% этанола к воде в течение 3 недель приводило к заметному снижению общего содержания магния в тканях крыс [33]. При алкогольной болезни печени происходит снижение поступления магния с пищей, нарушение его всасывания и увеличение выведения с мочой. В настоящее время отмечают два механизма увеличения экскреции магния с мочой при употреблении алкоголя. С одной стороны, алкоголь, или его промежуточные метаболиты, могут оказывать прямое влияние на транспортировку магния через мембраны почечных канальцев [24]. С другой стороны, увеличение продукции лактата и накопление органических кислот при употреблении алкоголя приводит к образованию комплексов данных кислот и лактата с магнием, что препятствует его реабсорбции в почечных канальцах [19]. Ученые отмечают, что экскреции магния с мочой увеличивается в 2-3 раза, при употреблении алкоголя [24; 13].

Повышенное выведение магния и нарушение его поступления в гепатоциты при употреблении алкоголя вызвано разбалансировкой двух транспортных систем магния: Na+-зависимой и Na+-независимой [25;30]. Клетки жестко контролируют транспорт магния через плазматическую мембрану с помощью этих двух видов переносчиков в различных физиологических условиях, так как магний участвует более чем в 300 ферментативных реакциях, в том числе в синтезе АТФ. При употреблении алкоголя происходит повышение выделения магния из клетки через Na+-зависимую транспортную систему [22;23;10], что приводит к потере магния гепатоцитом и снижению концентрации клеточного АТФ [27;32], вызывая снижение содержания магния в митохондриях и цитоплазме: двух основных клеточных элементах, содержащих как магний, так и АТФ [17].

В патогенезе алкогольной болезни печени ключевую роль играет нарушение метаболизма жирных кислот и глюкозы. Хотя было показано, что алкоголь может непосредственно нарушать окисление жирных кислот и метаболизм глюкозы, недавние исследования также показали, что низкое содержание магния является еще одной причиной метаболических нарушений, присутствующих у пациентов с алкогольной болезнью печени [11;15].

Окисление жирных кислот в основном происходит в митохондриях, а магний является важным катионом для митохондриальной окислительной функции. Низкий уровень митохондриального магния вызывает ухудшение окисления жирных кислот и активности цикла трикарбоновых кислот [18;29]. При этом происходит повышение уровня триглицеридов и снижение концентрации сывороточных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [11]. Кроме того, эксперименты показали, что у крыс с дефицитом магния происходят сложные изменения в экспрессии генов, участвующих в метаболизме липидов [21]. Нарушение метаболизма липидов в результате дефицита магния также может быть связано с воспалительной реакцией, поскольку такое же состояние наблюдалось у крыс с активированным иммунным ответом [14].

Что касается метаболизма глюкозы, крупные эпидемиологические исследования показали связь между более низким содержанием магния в сыворотке и резистентностью к инсулину [4;12]. Недавние исследования также показали, что дефицит магния усугубляет резистентность к инсулину из-за связанной с ним воспалительной реакции и окислительного стресса [6;7].

Таким образом, дефицит магния у пациентов с алкогольной болезнью печени представляет собой значительный дополнительный фактор, который может еще больше нарушить нормальный метаболизм и способствовать прогрессированию заболевания.

Выводы. Продолжающиеся исследования влияния гипомагниемии на развитие и течение заболеваний печени, в том числе и алкогольной болезни печени, показывают важность данного микроэлемента в ходе течения и прогрессирования заболеваний. Проведенные исследования позволяют утверждать, что добавление магния в пищу позволяет снизить либо замедлить прогрессирование алкогольной болезни печени. Продолжение исследований в данной области может дать возможность поиска новых экономически доступные методов лечения.

Список литературы

1. Громова О. А., Серов В. Н., Торшин И. Ю. Магний в акушерстве и гинекологии: история применения и современные взгляды // Трудный пациент. 2008. № 8. С. 10–15.
2. Спасов А. А. Магний в медицинской практике. Волгоград, 2000. 272 с.
3. Adachi M, Brenner DA. Clinical syndromes of alcoholic liver disease. Dig Dis 2005;23:255-63.
4. Barbagallo M, Dominguez LJ, Galioto A, et al. Role of magnesium in insulin action, diabetes and cardio-metabolic syndrome X. Mol Aspects Med 2003;24:39-52.
5. Bertinato J., Wu Xiao C., Ratnayake W. M., et al. Lower serum magnesium concentration is associated with diabetes, insulin resistance, and obesity in South Asian and white Canadian women but not men. Food & Nutrition Research. 2015;59(1, article 25974).
6. Busserolles J, Gueux E, Rock E, et al. High fructose feeding of magnesium deficient rats is associated with increased plasma triglyceride concentration and increased oxidative stress. Magnes Res 2003;16:7-12.
7. Chaudhary DP, Boparai RK, Sharma R, et al. Studies on the development of an insulin resistant rat model by chronic feeding of low magnesium high sucrose diet. Magnes Res 2004;17:293-300.
8. Fang, X.; Han, H.; Li, M.; Liang, C.; Fan, Z.; Aaseth, J.; He, J.; Montgomery, S.; Cao, Y. Dose-Response Relationship between Dietary Magnesium Intake and Risk of Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis of Prospective Cohort Studies. Nutrients 2016, 8, 739.
9. Grober U., Schmidt J., Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients. 2015;7(9):8199–8226.
10. Grubbs RD, Maguire ME. Regulation of magnesium but not calcium transport by phorbol ester. J Biol Chem 1986;261:12550-4.
11. Gueux E, Mazur A, Cardot P, et al. Magnesium deficiency affects plasma lipoprotein composition in rats. J Nutr 1991;121:1222-7.
12. Huerta MG, Roemmich JN, Kington ML, et al. Magnesium deficiency is associated with insulin resistance in obese children. Diabetes Care 2005;28:1175-81.
13. Kalbfleisch JM, Lindeman RD, Ginn HE, et al. Effects of ethanol administration on urinary excretion of magnesium and other electrolytes in alcoholic and normal subjects. J Clin Invest 1963;42:1471-5.
14. Khovidhunkit W, Kim MS, Memon RA, et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: Mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res 2004;45:1169-96.
15. Liu M, Yang H, Mao Y. Magnesium and liver disease. Ann Transl Med. 2019 Oct;7(20):578.
16. Liu Y, Xu Y, Ma H, et al. Hepatitis B virus X protein amplifies TGF-beta promotion on HCC motility through down-regulating PPM1a. Oncotarget 2016;7:33125-35.
17. Lüthi D, Gunzel D, McGuigan JA. Mg-ATP binding: Its modification by spermine, the relevance to cytosolic Mg2+ buffering, changes in the intracellular ionized Mg2+ concentration and the estimation of Mg2+ by 31P-NMR. Exp Physiol 1999;84:231-52.
18. Malpuech-Brugère C, Nowacki W, Rock E, et al. Enhanced tumor necrosis factor-alpha production following endotoxin challenge in rats is an early event during magnesium deficiency. Biochim Biophys Acta 1999;1453:35-40.
19. Martell AE. Chemistry of the metal chelate compounds. Prentice-Hall: New York 1963;613.
20. Mazur A, Maier JA, Rock E, et al. Magnesium and the inflammatory response: Potential physiopathological implications. Arch Biochem Biophys 2007;458:48-56.
21. Nassir F, Mazur A, Giannoni F, et al. Magnesium deficiency modulates hepatic lipogenesis and apolipoprotein gene expression in the rat. Biochim Biophys Acta 1995;1257:125-32.
22. Romani A, Marfella C, Scarpa A. Regulation of Mg2+ uptake in isolated rat myocytes and hepatocytes by protein kinase c. FEBS Lett 1992;296:135-40.
23. Romani A, Scarpa A. Hormonal control of Mg2+ transport in the heart. Nature 1990;346:841-4.
24. Romani AM. Magnesium homeostasis and alcohol consumption. Magnes Res 2008;21:197-204.
25. Romani AM. Magnesium homeostasis in mammalian cells. Front Biosci 2007;12:308-31.
26. Schwalfenberg, G.K.; Genuis, S.J. The Importance of Magnesium in Clinical Healthcare. Scientifica (Cairo). 2017;2017:4179326.
27. Tessman PA, Romani A. Acute effect of etoh on Mg2+ homeostasis in liver cells: Evidence for the activation of an Na+/Mg2+ exchanger. Am J Physiol 1998;275:G1106-16.
28. Verma, H.; Garg, R. Effect of Magnesium Supplementation on Type 2 Diabetes Associated Cardiovascular Risk Factors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Hum. Nutr. Diet. 2017, 30, 621–633.
29. Weglicki WB, Phillips TM, Mak IT, et al. Cytokines, neuropeptides, and reperfusion injury during magnesium deficiency. Ann N Y Acad Sci 1994;723:246-57.
30. Wolf FI, Torsello A, Fasanella S, et al. Cell physiology of magnesium. Mol Aspects Med 2003;24:11-26.
31. Wu L, Zhu X, Fan L, et al. Magnesium intake and mortality due to liver diseases: Results from the third national health and nutrition examination survey cohort. Sci Rep 2017;7:17913.
32. Young A, Berti-Mattera L, Romani A. Effect of repeated doses of ethanol on hepatic Mg2+ homeostasis and mobilization. Alcohol Clin Exp Res 2007;31:1240-51.
33. Young A, Cefaratti C, Romani A. Chronic EtOH administration alters liver Mg2+ homeostasis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003;284:G57-67.