УДК 616-002.5

Потенциальная роль витаминов A, B и C в лечении и профилактике туберкулеза: литературный обзор

Хохлова Яна Николаевна – студентка 2-го Медицинского факультета Медицинской академия имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Персидская Елизавета Александровна – студентка Студенческого офиса по работе с иностранными студентами Медицинской академия имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Аслалиева Мадина Шамиловна – студентка 2-го Медицинского факультета Медицинской академия имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Научный руководитель Зайцев Юрий Александрович – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Фтизиатрии и пульмонологии Медицинской академия имени С.И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В.И. Вернадского.

Аннотация: Статья посвящена обсуждению и обобщению фактических данных и все еще открытых вопросов, касающихся витаминных добавок в качестве профилактической меры у тех, кто подвержен высокому риску заражения микобактериями туберкулеза (MБТ) и активному туберкулезу.

Ключевые слова: туберкулез, витамин А, витамин В, витамин С, M. Tuberculosis.

1. Введение

Туберкулез (ТБ) является одним из основных инфекционных убийц в мире. Фактически каждый год 10 миллионов человек заболевают туберкулезом и 1,5 миллиона человек умирают от него[1]; и это только верхушка айсберга. Заболеваемость туберкулезом выше в странах с низким уровнем дохода, где люди чаще страдают от недоедания, что приводит к снижению системного уровня иммуномодулирующих витаминов. Недоедание и недостаточное питание уже давно признаны основными факторами риска всех инфекционных заболеваний, особенно ТБ [2,3]. Витамины - это органические биомолекулы, получаемые из пищи, за исключением витамина D, который может синтезироваться в организме человека под воздействием солнечного света. Витамины играют важную роль в жизненно важных функциях благодаря их антиоксидантному, прооксидантному, противовоспалительному эффекту и метаболическим функциям [4]; их роль важна как при латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ), так и при активном течении заболевания и для всех возрастов больных туберкулезом [4,5]. Противотуберкулезное действие витаминов изучалось с доантибиотиковой эры, но до сегодняшнего дня нет окончательных доказательств применения витаминных добавок при лечении туберкулеза.

2. Материалы и методы

Мы провели поиск по PubMed, Scopus, Google Scholar, EMBASE, Кокрейновской библиотеке и веб-сайтам ВОЗ (http://www.who.int , доступ 26 сентября 2021 года), начиная с марта 1950 года по сентябрь 2021 года, с целью выявления статей, обсуждающих роль витаминов A, B и C в лечении и профилактике туберкулеза. Мы включили все статьи, посвященные эпидемиологии, физиопатологии, клиническим особенностям, скринингу и диагностике, лечению и профилактике туберкулеза.

3. Результаты

3.1. Витамин A

Витамин A (ВА) представляет собой жирорастворимую молекулу, которая принадлежит к семейству ретиноевых кислот. Он состоит из четырех единиц изопреноидов, соединенных между собой. Каротиноиды провитамина А (бета-каротин, альфа-каротин, бета-криптоксантин) и предварительно сформированный витамин А являются двумя основными формами ВА [4].

Различные исследования выявили связь между дефицитом ВА и различными инфекционными заболеваниями, включая диарейные и респираторные заболевания, шистосомоз, малярию, туберкулез, проказу, ревматизм и средний отит [6,7]. Витамин А участвует как в функционировании Т-, так и В-лимфоцитов, выработке антител и активности макрофагов [8]. В то время как низкие уровни циркулирующей формы ВA, ретинола, коррелируют с восприимчивостью к заболеванию с 10-кратным повышением риска развития туберкулеза [9,10], высокие уровни биоактивной гормональной формы витамина А, полностью транс-ретиноевой кислоты (АТРК), индуцируют антимикробную активность в макрофагах, инфицированных M. tuberculosis, как было показано в лабораторных исследованиях [11 ].

Многие ученые изучали эффекты добавок витамина А у пациентов с туберкулезом легких, в том числе, рассматривали совместное применение витамина А и цинка. Karyadi и др. [12] обнаружили, что добавки витамина А и цинка улучшают эффект противотуберкулезных препаратов после двух месяцев противотуберкулезного лечения и приводят к более ранней конверсии мазка мокроты в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [12]. С другой стороны, рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало, что добавление ВА и цинка не повлияло на результаты лечения через восемь недель [13,14,15, 16 ,17 ].

Christian и West, K.P [18] пришли к выводу, что дефицит цинка может вызвать вторичный дефицит ВА в популяциях с дефицитом белка и энергии и при состояниях с серьезно нарушенной функцией печени. Цинк фактически необходим для мобилизации ВА из печени, что делает его ключевым компонентом в метаболизме витамина A [18]. Это может быть объяснением связи между дефицитом ВА и истощением, наблюдаемым у пациентов с туберкулезом [19,20]. Таким образом, добавление витаминов группы А может оказаться неэффективным при туберкулезе без коррекции дефицита цинка.

Исследование, проведенное в Перу, показало, что дефицит витамина A увеличивает риск возникновения заболевания туберкулезом среди домашних контактов больных туберкулезом. Эти данные свидетельствуют о том, что прием добавок витамина А среди лиц с высоким риском развития туберкулеза может обеспечить эффективное средство профилактики заболевания туберкулезом [9].

Кроме того, низкие уровни ВА распространены не только у пациентов с активным туберкулезом, но и у пациентов с ВИЧ, и являются еще более тяжелыми среди пациентов с коинфекцией ВИЧ / ТБ [20, 22]. Mugusi, F.M и др. [22] наблюдали весьма значительное улучшение уровня ВА у ВИЧ-негативных пациентов с туберкулезом через два месяца после лечения [22]. Несколько исследований показали, что низкие уровни витамина А возвращаются к норме после антибактериальной терапии даже в отсутствие добавок ВА [10,22,23]. В частности, трудно сказать, привел ли дефицит витамина А к туберкулезу, или туберкулез привел к дефициту витамина А. Недоедание предрасполагает к туберкулезу, а туберкулез вызывает "потребление" [21,22]. Дефицит витамина А и цинка снижает защитные силы организма и иммунные реакции, но отсутствуют четкие доказательства пользы добавок витамина А при туберкулезе. Дефицит цинка может как усугубить состояние иммунной системы, так и привести к вторичному дефициту ВА [9,22].

3.2. Комплекс витаминов группы В.

Витамины группы В включают: В1 (тиамин), В2 (рибофлавин), В3 (ниацин), В5 (пантотеновая кислота), В6 (пиридоксин), В7 (биотин), В9 (фолиевая кислота) и В12 (кобаламины).

3.2.1. Витамин В1 (тиамин)

 Способствует поляризации макрофагов в классически активированные фенотипы с сильной бактерицидной активностью и повышенной экспрессией фактора некроза опухоли (TNF-) и интерлейкина-6, по крайней мере частично, путем усиления передачи сигналов ядерного фактора-B, модулируя рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR-). Тиамин также усиливает митохондриальное дыхание и липидный обмен, тогда как PPAR- интегрирует (PPAR-) метаболическую и воспалительную сигнализацию, контролируемую витамином B1. Hu S. и др. обнаружено, что макрофаги мышей, получавших тиамин, инфицированных M, имеют повышенные уровни экспрессии CD86 и MHC-II, которые являются характерными чертами классически активированных макрофагов. Уровни TNF-α, TNF-, IL-6 и нитратов были выше в легких животных, получавших витамин B1 [24]. Кроме того, тиамин, в его активном состоянии тиаминдифосфат, является важным витамином, необходимым для ферментов аминокислотного и углеводного обмена. Кроме того, в MБТ отсутствуют механизмы восстановления тиамина, что делает процессы биосинтеза тиамина привлекательными терапевтическими целями.

3.2.2. Витамин B2 (рибофлавин)

Huang, S. и др., Malka-Ruimy, C. и соавт. предположили снижение пожизненного риска развития активного туберкулеза за счет активации ассоциированных со слизистой оболочкой инвариантных Т-клеток из метаболитов-предшественников рибофлавина [25,26].

Harale, B. и др. показали, что витамин B2 (ВB2) необходим для флавоферментов, кофакторов в окислительно-восстановительных реакциях. Флавопротеины принимают участие в различных окислительно-восстановительных реакциях, катализируют окисление и гидроксилирование. Фактически, флавинмононуклеотидный (ФМН) рибопереключатель, связанный с синтетическими аналогами рибофлавина, может подавлять экспрессию смежных синтетических генов рибофлавина, и это могло привести к ингибированию роста M. Tuberculosis, что может зависеть от эндогенного биосинтеза рибофлавина, поскольку у M. tuberculosis отсутствует переносчик рибофлавина [27]. 

3.2.3. Витамин B5 (пантотеновая кислота)

Исследование влияния витамина B5 (ВВ5) на воспалительные сигнальные пути в макрофагах, инфицированных в MБТ выявило усиление фосфорилирования ядерного фактора-kB (NF-kB), протеинкиназы B (ПКB), также известной как Akt, и p38, одновременно подавление раннего фосфорилирования ERK. Уровни как TNF-α, так и белка IL-6 были значительно выше в обработанных ВB5 МПКТ (макрофаги, полученные из костного мозга ).Однако не было различий в уровнях белка IL-4, IL-10 или IL-13 между МПКТ, получавшими ВB5, и контрольной группой. В целом, их результаты показали, что после микобактериальной инфекции ВB5 в основном оказывал провоспалительное действие на макрофаги [29].

3.2.4. Витамин B6 (пиридоксин)

Витамин В6 хорошо известен своими антиоксидантными свойствами, которые включают способность поглощать активные формы кислорода (АФК) [30]. Было обнаружено, что гетеромерная PLP-синтаза, состоящая из Pdx1 и Pdx2, продуцирует пиридоксаль-5-фосфат, биологически активную форму витамина B6 при MБТ. Ауксотрофный мутант MБТ B6 образуется при повреждении гена pdx1. Благодаря устранению кофактора во время экспоненциального роста или стационарной фазы доказывается необходимость синтеза витамина B6 для роста патогена и выживания в культуре [31].

Добавление витамина B6 (пиридоксина) во время терапии изониазидом (И) необходимо для предотвращения развития периферической невропатии [28,32].

3.2.5. Витамин B7 (биотин)

Для M. tuberculosis необходим витамин B7 (биотин). Он функционирует как кофактор в двух основных ферментах, участвующих в синтезе жирных кислот и анаплерозе: ацил-КоА-карбоксилазе и пируваткарбоксилазе. M. tuberculosis нуждается в синтезе биотина о чем свидетельствуют генетические исследования [33]. Концентрация биотина в сыворотке крови человека-хозяина недостаточна для удовлетворения потребностей микроорганизма. Биотин вырабатывается ферментами BioF, BioA, BioD и BioB, которым в качестве предшественника необходим пимелоил-КоА. Согласно Khare, G. и соавт., которые обнаружили это с помощью общегеномных генетических скринингов, BioF, bioA и bioB необходимы для вирулентности и патогенности M. tuberculosis [33]. Чтобы установить, что гены биосинтеза биотина являются основными мишенями для противотуберкулезного действия, необходимы дополнительные исследования [34], но Kitahara, T. и соавт. обнаружили, что амикленомицин, ингибитор BioА, обладает активностью против Mycobacteria spp., единственных видов, которые могут поглощать экзогенный биотин [35]. Следовательно, M. tuberculosis нуждается в производстве биотина, чтобы мы могли наблюдать ферменты, синтезирующие биотин, в качестве перспективных лекарственных мишеней для новых антибиотиков [36].

Следовательно, гены синтеза витамина B7 могут быть важными мишенями противотуберкулезной терапии, поскольку биотин является важным субстратом для роста MTB и вирулентности [33,36].

3.2.6. Витамин B12 (кобаламин)

  1. tuberculosisявляется одним из немногих микроорганизмов, обладающих способностью к биосинтезу витамина B12 (ВВ12) de novo. ВB12 и родственные корриноиды также могут поглощаться бактерией с использованием АТФ-связывающей кассеты [37]. Витамин B12, вырабатываемый или попадающий в организм микобактериальными патогенами, может оказывать местное воздействие на метаболическую среду гранулематозных поражений человека. Как подчеркивается Boritsch, E.C. и соавт. [38], ген cobF (кодирующий прекоррин-6a-синтазу, необходимую для синтеза B12) был утрачен в ходе эволюции от предка, подобного M. canettii. Несмотря на эти удаления, биосинтез B12 не был полностью истощен [39]. MБТ регулирует свои основные метаболические функции в соответствии с доступностью витамина В12, путем приобретения его эндогенным путем или путем поглощения из окружающей среды. [37]. Существует интригующая гипотеза, которая может иметь отношение к нашему обсуждению: при дефиците кобаламина происходит неспособность превращать метилмалоновую кислоту в янтарную кислоту, поскольку кобаламин является коферментом фермента метилмалонил КоА-мутазы. Одним из компонентов клеточной стенки M. tuberculosisявляется микоцерозовая кислота, а метилмалоновая кислота является обязательным субстратом для ее синтеза. Повышенные концентрации метилмалоновой кислоты, присутствующие у вегетарианцев с дефицитом витамина B12, могут создать особенно благоприятные условия для размножения M. tuberculosis.

Концентрация витамина B12 в крови может быть биомаркером при выявлении активного туберкулеза с ВИЧ-инфекцией и без нее. Определение уровня концентрации этих питательных микроэлементов у ВИЧ-неинфицированных пациентов может быть использовано в качестве биомаркера для мониторинга ответа на лечение туберкулеза [40]. Кроме того, недостаточность витамина B12 также была связана с невропатией у пациентов с туберкулезом подвздошной кишки [41].

3.3. Витамин С

У людей витамин C (ВC) является важным диетическим микроэлементом с антиоксидантными и прооксидантными свойствами, который участвует в широком спектре жизненно важных клеточных и физиологических функций [42].

В нескольких отчетах авторы описали улучшенный эффект перорального введения ВC в профилактике и лечении инфекции M. tuberculosis у людей и животных [43,44]; другие сообщили, что недоедание и дефицит ВC у пациентов с туберкулезом связаны с высоким риском развития заболевания, а также с развитием тяжелых исходов [45,46,47].

Vilchèze, C. и соавт. обнаружили, что ВC стерилизует культуры восприимчивых к лекарствам и устойчивых к ним M. tuberculosis с помощью индуцированной реакции Фентона [48]. В этом исследовании авторы продемонстрировали, что способность ВC стерилизовать культуры M. tuberculosis обусловлена увеличением концентрации ионов железа, что приводит к образованию активных форм кислорода (АФК), изменениям липидов, нарушению окислительно-восстановительного баланса и повреждению ДНК [48].

Стерилизующий эффект ВC был более значительным у штаммов туберкулеза с дефицитом микотиола [49,50]. Тем не менее, комбинация ингибитора микотиола и ВC или другого прооксидантного соединения может привести к более быстрой гибели клеток M. tuberculosis, чем при использовании большинства антибиотиков [48,49]. В культурах, обработанных ВC-MTB, авторы предыдущих работ наблюдали образование двух свободных 2-гидроксилированных длинноцепочечных жирных кислот. Они сравнили свои результаты с результатами Di Gennaro, F. И соавт. [51], которые обнаружили, что 2-гидроксилированные жирные кислоты более токсичны для микобактерий, чем эквивалентные насыщенные жирные кислоты. Vilchèze, C. и соавт. описывают, что накопление этих жирных кислот может привести к бактерицидному эффекту при туберкулезе [48]. Считается, что ВC снижает уровень гуанозин-5'-дифосфат-3'-дифосфата, молекулы которых участвуют в регуляции роста и реакции на стресс у M. tuberculosis [52,53]. Витамин C усиливает действие пиразинамида (П), важнейшего противотуберкулезного препарата первой линии из-за его стерилизующей активности в отношении неметаболизирующихся / медленно метаболизирующихся персистирующих бацилл, устойчивых к другим лекарствам, воздействуя на дремлющие организмы и ингибируя развитие устойчивых к рифампицину и рифампицинрезистентных бацилл [52]. В любом случае, эти исследования привели к расходящимся выводам [54,55]. Vilchèze, C., Hartman, T и соавт. продемонстрировали, что высокие концентрации ВC стерилизуют лекарственно-чувствительные и лекарственно-устойчивые культуры MБТ, предотвращают появление персистирующих, обнаруженных в том же исследовании, и что комбинация сублетальной концентрации ВC с противотуберкулезным препаратом первой линии изониазидом (И) приводила к стерилизации культур M. tuberculosis через 4 недели без выхода устойчивых мутантов при лечении . Это говорит о том, что добавление субингибирующей дозы ВC к лечению изониазидом может также уменьшить появление мутантов, устойчивых к этому препарату [48]. В другом исследовании только ВC не проявлял активности против M. tuberculosis у мышей, но обладал потенциалом для повышения эффективности лечения И-Р, тем самым увеличивая скорость элиминации M. туберкулез у мышей по сравнению с таковым при применении только указанных туберкулостатиков [56].

Низкие уровни питательных микроэлементов обычно наблюдаются среди больных туберкулезом [57,58,59]. Di Gennaro, F. И соавт. наблюдали, что ежедневный прием больными туберкулезом высоких доз (15 г / сут) витамина C перорально в течение 6-8 месяцев повышало аппетит и физическую активность без каких-либо негативных последствий [60]. Хотя радиологического улучшения заболевания не наблюдалось, авторы пришли к выводу, что добавление ВC к лечению туберкулеза может улучшить устойчивость пациентов к инфекции. Vilchèze, C. и соавт. в своих исследованиях in vitro показали, что активность ВC зависела от концентрации железа, присутствующего в среде. При низкой концентрации иона трехвалентного железа или при использовании дефероксамина, хелатора железа, ВC не проявлял активности in vitro [48]. Белок, ассоциированный с естественной резистентностью макрофагов 1 (NRAMP1), транспортирует железо и регулирует уровни железа в фагосомах макрофагов, где находится M. tuberculosis [61]. Полиморфизмы Nramp1 человека, которые были связаны с устойчивостью к туберкулезу [62], а также полиморфизмы, обнаруженные в переносчиках ВC, кодируемых SLC23A1 и SLC23A2 [63], могут указывать на то, что генотип хозяина может влиять на эффективность ВC в качестве дополнительной терапии [64,65].

4. Выводы

Наш обзор показывает тесную связь между витаминами A, B, C и туберкулезом. По-видимому, это связано как с их модулирующим действием при воспалительном процессе, так и с состоянием питания, которое при его недостатке коррелирует, с одной стороны, с гиповитаминозом, а с другой - с повышенным риском возникновения туберкулеза, а также с действием витаминов, которые потенциально имеют прямую связь с M. tuberculosis.

Добавки с несколькими микроэлементами (включая цинк), а не только витамины группы В, могут быть более полезными при туберкулезе. В отсутствие доказательств положительного эффекта только добавок витамина А, вмешательства, которые включают как витамин ВА, так и цинк, могут быть лучшим выбором [38].

ВОЗ рекомендует пиридоксин (витамин В6) при приеме высоких доз изониазида и у пациентов с диабетом, уремией, ВИЧ-инфекцией, судорожными расстройствами, злоупотреблением алкоголем, недоеданием или периферической невропатией. Кроме того, беременные, женщины в послеродовом периоде и младенцы, находящиеся исключительно на грудном вскармливании, должны получать витамин B6 во время приема изониазида. (Обычная доза пиридоксина при профилактическом применении для предотвращения невропатии у пациентов, принимающих изониазид, составляет 10-25 мг / сут.)

Что касается витамина C, то суточная доза в обычном рационе питания человека намного ниже уровней, необходимых для оптимальной активности in vitro против MБT; пациентам вводили мегадозы ВC, что приводило к высоким концентрациям ВC в плазме (до 49 мм), которые, как было показано, безопасны [64]. Поэтому будет очень интересно провести рандомизированные клинические испытания в перспективе будущего, чтобы лучше понять, является ли ВC средством для достижения более быстрой конверсии мазка мокроты с отрицательным результатом, что будет указывать на более быстрое снижение микобактериальной нагрузки, и может ли это сократить сроки лечения туберкулеза, что приведет к снижению случаев развития лекарственной устойчивости и рецидива заболевания.

Кроме того, витамины группы В показали многообещающую роль в лечении туберкулеза в результате его связи с окислительным балансом, что подтверждается результатами лабораторных исследований. Следовательно, прием витаминных добавок, вероятно, защищает от прогрессирования туберкулеза при контактах в домашних условиях, от токсичности органов, связанной с антитуберкулезной терапией (АТТ), и косвенных осложнений внелегочного туберкулеза, таких как образование камней в почках. Тем не менее, избыточное потребление витаминов может иметь побочные эффекты (как и любого витамина), поэтому его не следует назначать на неопределенный срок. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, какие пациенты получат максимальную пользу. Ни одно исследование не фокусируется на положительном лабораторном изменении мокроты.

Наш обзор предлагает и поощряет использование витаминов у больных туберкулезом. Фактически, их использование может улучшить результаты лечения, помогая как с точки зрения питания, так и путем прямого и / или косвенного взаимодействия с MБT. Для подтверждения этих предположений необходимо проведение дальнейших исследований.

Список литературы

  1. World Health Organization (WHO). Global Tuberculosis Report 2021; WHO: Geneva, Switzerland, 2021; Available online: https://www.who.int/publications/i/item/9789240037021(accessed on 2 November 2021).
  2. Liu, Z.; Ren, Z.; Zhang, J.; Chuang, C.C.; Kandaswamy, E.; Zhou, T.; Zuo, L. Role of ROS and Nutritional Antioxidants in Human Diseases.  Physiol.2018, 9, 477. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  3. Hood, M.L. A narrative review of recent progress in understanding the relationship between tuberculosis and protein energy malnutrition.  J. Clin. Nutr.2013, 67, 1122–1128. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Grobler, L.; Nagpal, S.; Sudarsanam, T.D.; Sinclair, D. Nutritional supplements for people being treated for active tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev.2016, 2016, CD006086. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  5. Di Gennaro, F.; Vittozzi, P.; Gualano, G.; Musso, M.; Mosti, S.; Mencarini, P.; Pareo, C.; Di Caro, A.; Schininà, V.; Girardi, E.; et al. Active Pulmonary Tuberculosis in Elderly Patients: A 2016-2019 Retrospective Analysis from an Italian Referral Hospital. Antibiotics2020, 9, 489. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Marotta, C.; Di Gennaro, F.; Pizzol, D.; Madeira, G.; Monno, L.; Saracino, A.; Putoto, G.; Casuccio, A.; Mazzucco, W. The At Risk Child Clinic (ARCC): 3 Years of Health Activities in Support of the Most Vulnerable Children in Beira, Mozambique.  J. Environ. Res. Public Health2018, 15, 1350. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  7. Lloyd-Puryear, M.; Humphrey, J.H.; West, K.P.; Aniol, K.; Mahoney, F.; Mahoney, J.; Keenum, D.G. Vitamin A deficiency and anemia among micronesian children.  Res.1989, 9, 1007–1016. [Google Scholar]
  8. Stephensen, C.B. Vitamin A, Infection, and Immune Function.  Rev. Nutr.2001, 21, 167–192. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Aibana, O.; Franke, M.F.; Huang, C.-C.; Galea, J.T.; Calderon, R.; Zhang, Z.; Becerra, M.C.; Smith, E.R.; Ronnenberg, A.G.; Contreras, C.; et al. Impact of Vitamin A and Carotenoids on the Risk of Tuberculosis Progression.  Infect. Dis.2017, 65, 900–909. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  10. Ramachandran, G.; Santha, T.; Garg, R.; Baskaran, D.; Iliayas, S.A.; Venkatesan, P.; Fathima, R.; Narayanan, P.R. Vitamin A levels in sputum-positive pulmonary tuberculosis patients in comparison with household contacts and healthy ‘normals’.  J. Tuberc. Lung Dis.2004, 8, 1130–1133. [Google Scholar]
  11. Wheelwright, M.; Kim, E.W.; Inkeles, M.S.; De Leon, A.; Pellegrini, M.; Krutzik, S.R.; Liu, P.T. All-TransRetinoic Acid–Triggered Antimicrobial Activity againstMycobacterium tuberculosisIs Dependent on NPC2.  Immunol.2014, 192, 2280–2290. [Google Scholar]
  12. Karyadi, E.; West, C.E.; Schultink, W.; Nelwan, R.H.H.; Gross, R.; Amin, Z.; Dolmans, W.M.V.; Schlebusch, H.; Van Der Meer, J.W.M. A double-blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: Effects on clinical response and nutritional status.  J. Clin. Nutr.2002, 75, 720–727. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. E Visser, M.; Grewal, H.M.; Swart, E.C.; Dhansay, M.A.; Walzl, G.; Swanevelder, S.; Lombard, C.; Maartens, G. The effect of vitamin A and zinc supplementation on treatment outcomes in pulmonary tuberculosis: A randomized controlled trial.  J. Clin. Nutr.2010, 93, 93–100. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  14. Pakasi, T.A. Zinc and Vitamin A Supplementation in Tuberculosis. A Study in East Nusa Tenggara, Indonesia. Ph.D. Thesis, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands, 2009; pp. 1–142. [Google Scholar]
  15. Hanekom, W.A.; Potgieter, S.; Hughes, E.; Malan, H.; Kessow, G.; Hussey, G.D. Vitamin A status and therapy in childhood pulmonary tuberculosis.  Pediatr.1997, 131, 925–927. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Range, N.; Andersen, A.B.; Magnussen, P.; Mugomela, A.; Friis, H. The effect of micronutrient supplementation on treatment outcome in patients with pulmonary tuberculosis: A randomized controlled trial in Mwanza, Tanzania. Trop Med. Int. Health2005, 10, 826–832. [Google Scholar]
  17. Range, N.; Changalucha, J.; Krarup, H.; Magnussen, P.; Andersen, B.; Friis, H. The effect of multi-vitamin/mineral supplementation on mortality during treatment of pulmonary tuberculosis: A randomised two-by-two factorial trial in Mwanza, Tanzania.  J. Nutr.2006, 95, 762–770. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  18. Christian, P.; West, K.P., Jr. Interactions between zinc and vitamin A: An update.  J. Clin. Nutr.1998, 68 (Suppl. 2), 435S–441S. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  19. Van Lettow, M.; Harries, A.D.; Kumwenda, J.J.; Zijlstra, E.E.; Clark, T.D.; Taha, T.E.; Semba, R.D. Micronutrient malnutrition and wasting in adults with pulmonary tuberculosis with and without HIV co-infection in Malawi. BMC Infect. Dis.2004, 4, 61. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  20. Rwangabwoba, J.M.; Fischman, H.; Semba, R.D. Serum vitamin A levels during tuberculosis and human immunodeficiency virus infection.  J. Tuberc. Lung Dis.1998, 2, 771–773. [Google Scholar]
  21. Chandra Nutrient Supplementation as Adjunct Therapy in Pulmonary Tuberculosis.  J. Vitam. Nutr. Res.2004, 74, 144–146. [CrossRef]
  22. Mugusi, F.M.; Rusizoka, O.; Habib, N.; Fawzi, W. Vitamin A status of patients presenting with pulmonary tuberculosis and asymptomatic HIV-infected individuals, Dar es Salaam, Tanzania.  J. Tuberc. Lung Dis.2003, 7, 804–807. [Google Scholar]
  23. Wiid, I.; Seaman, T.; Hoal, E.G.; Benade, A.J.; Van Helden, P.D. Total antioxidant levels are low during active TB and rise with anti-tuberculosis therapy. IUBMB Life2004, 56, 101–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Hu, S.; He, W.; Du, X.; Huang, Y.; Fu, Y.; Yang, Y.; Hu, C.; Li, S.; Wang, Q.; Wen, Q.; et al. Vitamin B1 Helps to Limit Mycobacterium tuberculosis Growth via Regulating Innate Immunity in a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ-Dependent Manner.  Immunol.2018, 9, 1778. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  25. Huang, S. Targeting Innate-Like T Cells in Tuberculosis.  Immunol.2016, 7, 594. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  26. Malka-Ruimy, C.; Ben Youssef, G.; Lambert, M.; Tourret, M.; Ghazarian, L.; Faye, A.; Caillat-Zucman, S.; Houdouin, V. Mucosal-Associated Invariant T Cell Levels Are Reduced in the Peripheral Blood and Lungs of Children with Active Pulmonary Tuberculosis.  Immunol.2019, 10, 206. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Harale, B.; Kidwai, S.; Ojha, D.; Singh, M.; Chouhan, D.K.; Singh, R.; Khedkar, V.; Rode, A.B. Synthesis and evaluation of antimycobacterial activity of riboflavin derivatives. Bioorganic Med. Chem. Lett.2021, 48, 128236. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Beggs, W.H.; Jenne, J.W. Mechanism for the Pyridoxal Neutralization of Isoniazid Action on Mycobacterium tuberculosis.  Bacteriol.1967, 94, 793–797. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  29. He, W.; Hu, S.; Du, X.; Wen, Q.; Zhong, X.-P.; Zhou, X.; Zhou, C.-Y.; Xiong, W.; Gao, Y.; Zhang, S.; et al. Vitamin B5 Reduces Bacterial Growth via Regulating Innate Immunity and Adaptive Immunity in Mice Infected with Mycobacterium tuberculosis.  Immunol.2018, 9, 365. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  30. Matxain, J.M.; Padro, D.; Ristila, M.; Strid, Å.; Eriksson, L.A. Evidence of High ∙OH Radical Quenching Efficiency by Vitamin B6.  Phys. Chem. B2009, 113, 9629–9632. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Dick, T.; Manjunatha, U.; Kappes, B.; Gengenbacher, M. Vitamin B6 biosynthesis is essential for survival and virulence of Mycobacterium tuberculosis.  Microbiol.2010, 78, 980–988. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Palmieri, F. Per il Gruppo di Lavoro Tubercolosi—INMI “L. Spallanzani” PDTA Sulla Gestione del Paziente con Infezione/Malattia Tubercolare. Per.Cli. n.26/20, Rev. n. 08 del 13 January 2020. Available online: https://www.inmi.it/wp-content/uploads/2018/12/Protocollo-Tubercolosi-Rev.-7_2017.pdf(accessed on 2 November 2021).
  33. Khare, G.; Kar, R.; Tyagi, A.K. Identification of Inhibitors against Mycobacterium tuberculosis Thiamin Phosphate Synthase, an Important Target for the Development of Anti-TB Drugs. PLoS ONE2011, 6, e22441. [Google Scholar]
  34. Bose, M.; Tyagi, G.; Singh, P.; Varma-Basil, M. Role of Vitamins B, C, and D in the fight against tuberculosis.  J. Mycobacteriology2017, 6, 328. [Google Scholar]
  35. Kitahara, T.; Hotta, K.; Yoshida, M.; Okami, Y. Biological studies on amiclenomycin.  Antibiot.1975, 28, 215–221. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  36. Salaemae, W.; Booker, G.W.; Polyak, S.W. The Role of Biotin in Bacterial Physiology and Virulence: A Novel Antibiotic Target for Mycobacterium tuberculosis.  Spectr.2016, 4, 797–822. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Gopinath, K.; Moosa, A.; Mizrahi, V.; Warner, D.F. Vitamin B12 metabolism in Mycobacterium tuberculosis.  Microbiol.2013, 8, 1405–1418. [Google Scholar]
  38. Boritsch, E.C.; Supply, P.; Honoré, N.; Seemann, T.; Stinear, T.; Brosch, R. A glimpse into the past and predictions for the future: The molecular evolution of the tuberculosis agent.  Microbiol.2014, 93, 835–852. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Young, D.B.; Comas, I.; de Carvalho, L.P. Phylogenetic analysis of vitamin B12-related metabolism in Mycobacterium tuberculosis.  Mol. Biosci.2015, 2, 6. [Google Scholar]
  40. Gebremicael, G.; Alemayehu, M.; Sileshi, M.; Geto, Z.; Gebreegziabxier, A.; Tefera, H.; Ashenafi, N.; Tadese, C.; Wolde, M.; Kassa, D. The serum concentration of vitamin B12as a biomarker of therapeutic response in tuberculosis patients with and without human immunodeficiency virus (HIV) infection.  J. Gen. Med. 2019, 12, 353–361. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  41. Toosi, T.D.; Shahi, F.; Afshari, A.; Roushan, N.; Kermanshahi, M. Neuropathy caused by B12 deficiency in a patient with ileal tuberculosis: A case report.  Med. Case Rep.2008, 2, 90. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  42. Mandl, J.; Szarka, A.; Bánhegyi, G. Vitamin C: Update on physiology and pharmacology.  J. Pharmacol.2009, 157, 1097–1110. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  43. Soh, A.Z.; Chee, C.B.E.; Wang, Y.T.; Yuan, J.M.; Koh, W.P. Dietary intake of antioxidant vitamins and carotenoids and risk of developing active tuberculosis in a prospective population-based cohort study.  J. Epidemiol.2017, 186, 491–500. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  44. Di Gennaro, F.; Gualano, G.; Timelli, L.; Vittozzi, P.; Di Bari, V.; Libertone, R.; Cerva, C.; Pinnarelli, L.; Nisii, C.; Ianniello, S.; et al. Increase in Tuberculosis Diagnostic Delay during First Wave of the COVID-19 Pandemic: Data from an Italian Infectious Disease Referral Hospital. Antibiotics2021, 10, 272. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Xiong, K.; Wang, J.; Zhang, J.; Hao, H.; Wang, Q.; Cai, J.; Ma, A. Association of Dietary Micronutrient Intake with Pulmonary Tuberculosis Treatment Failure Rate: ACohort Study. Nutrients2020, 12, 2491. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Andosca, J.B.; Foley, J.A. Calcium Ribonate and Vitamin C (Nu 240-10) in the Treatment of Tuberculosis.  Chest1948, 14, 107–114. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  47. Mishra, A.; Sarkar, D. Qualitative and quantitative proteomic analysis of Vitamin C induced changes in Mycobacterium smegmatis.  Microbiol.2015, 6, 451. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  48. Vilchèze, C.; Hartman, T.; Weinrick, B.; Jacobs, W.R.J. Mycobacterium tuberculosis is extraordinarily sensitive to killing by a vitamin C-induced Fenton reaction.  Commun.2013, 4, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  49. Newton, G.L.; Buchmeier, N.; La Clair, J.J.; Fahey, R.C. Evaluation of NTF1836 as an inhibitor of the mycothiol biosynthetic enzyme MshC in growing and non-replicating Mycobacterium tuberculosis.  Med. Chem.2011, 19, 3956–3964. [Google Scholar]
  50. Metaferia, B.B.; Fetterolf, B.J.; Shazad-Ul-Hussan, S.; Moravec, M.; Smith, J.A.; Ray, S.; Gutierrez-Lugo, M.T.; Bewley, C.A. Synthesis of natural product-inspired inhibitors of Mycobacterium tuberculosis mycothiol-associated enzymes: The first inhibitors of GlcNAc-Ins deacetylase.  Med. Chem.2007, 50, 6326–6336. [Google Scholar]
  51. Di Gennaro, F.; Marotta, C.; Antunes, M.; Pizzol, D. Diabetes in active tuberculosis in low-income countries: To test or to take care? Lancet Glob. Health2019, 7, e707. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  52. Sikri, K.; Duggal, P.; Kumar, C.; Batra, S.D.; Vashist, A.; Bhaskar, A.; Tripathi, K.; Sethi, T.; Singh, A.; Tyagi, J.S. Multifaceted remodeling by vitamin C boosts sensitivity of Mycobacterium tuberculosis subpopulations to combination treatment by anti-tubercular drugs. Redox Biol.2018, 15, 452–466. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Syal, K.; Syal, K.; Bhardwaj, N.; Bhardwaj, N.; Chatterji, D.; Chatterji, D. Vitamin C targets (p)ppGpp synthesis leading to stalling of long-term survival and biofilm formation inMycobacterium smegmatis. FEMS Microbiol. Lett.2016, 364, fnw282. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  54. Taneja, N.K.; Dhingra, S.; Mittal, A.; Naresh, M.; Tyagi, J.S. Mycobacterium tuberculosis Transcriptional Adaptation, Growth Arrest and Dormancy Phenotype Development Is Triggered by Vitamin C. PLoS ONE2010, 5, e10860. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  55. Albeldas, C.; Ganief, N.; Calder, B.; Nakedi, K.C.; Garnett, S.; Nel, A.J.M.; Blackburn, J.M.; Soares, N.C. Global proteome and phosphoproteome dynamics indicate novel mechanisms of vitamin C induced dormancy in Mycobac-terium smegmatis.  Proteom.2017, 180, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Vilchèze, C.; Kim, J.; Jacobs, W.R., Jr. Vitamin C potentiates the killing of Mycobacterium tuberculosis by the first-line tuberculosis drugs iso- niazid and rifampin in mice.  Agents Chemother.2018, 62, e02165-17. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  57. Vijayamalini, M.; Manoharan, S. Lipid peroxidation, vitamins C, E and reduced glutathione levels in patients with pulmonary tuberculosis. Cell Biochem. Funct.2003, 22, 19–22. [Google Scholar]
  58. Madebo, T.; Lindtjorn, B.; Aukrust, P.; Berge, R.K. Circulating antioxidants and lipid peroxidation products in untreated tuberculosis patients in Ethiopia.  J. Clin. Nutr.2003, 78, 117–122. [Google Scholar]
  59. Getz, H.R.; Long, E.R.; Henderson, H.J. A study of the relation of nutrition to the development of tuberculosis; influence of ascorbic acid and vitamin A. Rev. Tuberc.1951, 64, 381–393. [Google Scholar]
  60. Di Gennaro, F.; Pisani, L.; Veronese, N.; Pizzol, D.; Lippolis, V.; Saracino, A.; Monno, L.; Huson, M.A.; Copetti, R.; Putoto, G.; et al. Potential Diagnostic Properties of Chest Ultrasound in Thoracic Tuberculosis—A Systematic Review.  J. Environ. Res. Public Health2018, 15, 2235. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  61. Goswami, T.; Bhattacharjee, A.; Babal, P.; Searle, S.; Moore, E.; Li, M.; Blackwell, J.M. Natural-resistance-associated macrophage protein 1 is an H+/bivalent cation antiporter.  J.2001, 354, 511–519. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Li, X.; Yang, Y.; Zhou, F.; Zhang, Y.; Lu, H.; Jin, Q.; Gao, L. SLC11A1 (NRAMP1) Polymorphisms and Tuberculosis Susceptibility: Updated Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE2011, 6, e15831. [Google Scholar] [CrossRef][Green Version]
  63. Eck, P.; Erichsen, H.C.; Taylor, J.G.; Yeager, M.; Hughes, A.L.; Levine, M.; Chanock, S.J. Comparison of the genomic structure and variation in the two human sodium-dependent vitamin C transporters, SLC23A1 and SLC23A2.  Life Res.2004, 115, 285–294. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Hathcock, J.N.; Azzi, A.; Blumberg, J.; Bray, T.; Dickinson, A.; Frei, B.; Jialal, I.; Johnston, C.S.; Kelly, F.J.; Kraemer, K.; et al. Vitamins E and C are safe across a broad range of intakes.  J. Clin. Nutr.2005, 81, 736–745. [Google Scholar]
  65. Kulkarni, R.A.; Deshpande, A.R. Anti-inflammatory and antioxidant effect of ginger in tuberculosis.  Complement. Integr. Med.2016, 13, 201–206. [Google Scholar] [CrossRef]

Интересная статья? Поделись ей с другими: