УДК 616.1

Клинический случай успешного хирургического лечения пациента молодого возраста с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом коронарных артерий, вызванной семейной гиперхолестеринемией

Мамедови Санан – ординатор кафедры Сердечно-сосудистой хирургии Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Алхасов Гаджимурад Абдурахманович – клинический ординатор Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Моисеев Константин Павлович – ординатор кафедры Сердечно-сосудистой хирургии Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Мутуев Магомед Узайриевич – клинический ординатор Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Исмаил-заде Имран Курбанович – кандидат медицинских наук, сердечно-сосудистый хирург Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Дьяченко Яков Александрович – ассистент кафедры Сердечно-сосудистой хирургии, сердечно-сосудистый хирург Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Гребенник Вадим Константинович – заведующий отделением сердечно-сосудистой хирургии №3, сердечно-сосудистый хирург Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова.

Аннотация: По данным зарубежных исследований ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний в мире умирает порядка 17,5 млн. человек. [1]. На ишемическую болезнь сердца приходится около 30-50 % случаев. Основной же причиной развития ИБС принято считать развитие атеросклеротического поражения коронарных артерий. [2].

 Целью представленного клинического случая является описание клинического опыта успешного хирургического лечения пациента молодого возраста (37 лет) с наличием (по голландским диагностическим критериям) гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ставшей причиной развития тяжелых сердечно сосудистых событий в объеме ишемической болезни сердца с острым инфарктом миокарда неизвестной давности, стенокардией напряжения III ФК, рецидивом коронарного атеросклероза.

Ключевые слова: атеросклероз коронарных артерий, молодой возраст, отягощенная наследственность, семейная гиперхолестеринемия, аортокоронарное шунтирование, методика «no touch», DLCN критерии, ЛПНП (липопротеин низкой плотности), целевые показатели, каскадный скрининг, статины.

Введение

Атеросклероз представляет собой системное, хроническое воспалительное заболевание, в основе которого лежит образование фиброзно-жировых отложений в интиме сосудов, что провоцирует развитие провоспалительной реакции, нарушение целостности сосудистой стенки и прогрессирующее сужение просвета сосуда с образованием тромбов.

Среди факторов риска развития атеросклероза выделяют курение, дислипидемию, ожирение, сахарный диабет, артериальную гипертензию. Наличие хотя бы одного фактора риска инициирует развитие эндотелиальной дисфункции и развитии оксидативного стресса: в интиме накапливаются окисленные ЛПНП, снижается концентрация тетрагидробиоптерина, кофактора для оксида азота, увеличивается количество активных форм кислорода, стимулирующих экспрессию эндотелина-1, инициирующего местную воспалительную реакцию в интиме сосуда. [3]

В структуре заболеваемости атеросклерозом отмечается преобладание мужского населения над женским, однако по мере увеличения возраста пациентов, наблюдается снижение соотношения распространенности заболевания между мужчинами и женщинами, во многом это связано с увеличением риска развития атеросклероза в период менопаузы у женщин. Что касается возрастной группы, то определяется преобладание пациентов пожилого возраста, однако многими отечественными и зарубежными коллегами описываются случаи семейной гиперхолестеринемии, для которой характерно поражение молодого населения, включая детей. [4]

Среди дислипидемий важное значение в развитии атеросклероза среди молодого населения занимает семейная гиперхолестеринемия, объединяющая в себе группу генетически опосредованных отклонений метаболизма липидов. По данным Pshennova V.S. в мире насчитывается от 20 до 35 млн. человек с семейной формой гиперхолестеринемии, что составляет около 5 % от всех случаев гиперхолестеринемии. В России распространенность данной формы насчитывает до 1 млн человек. Выделяют гетерозиготный (когда ребенок наследует аномальную копию гена у одного из родителя) и гомозиготный (наследование аномальных копий от двух родителей) тип семейной гиперхолестеринемии. Основными точками приложения мутации при данном заболевании являются ЛПНП-рецептор, аполипопротеин B (апоB), PCSK9 (белковая конвертаза субтилизина/кексина типа 9) и ген ЛПНП-Р-АБ1 (адапторный белок 1 ЛПНП-Р). Мутации в любой из этих точек приводит к нарушению синтеза, транспорта, связывание ЛПНП в клетке. [5]

Описание клинического случая

Пациент Е. мужчина, 37 лет поступил в кардиохирургическое отделение НМИЦ им. В.А. Алмазова с жалобами на появление не иррадиирующих загрудинных болей сжимающего, жгущего характера, чувство нехватки воздуха при незначительной физической нагрузке, купируемые нитроспреем. При внешнем осмотре отмечалась избыточная масса тела. Из анамнеза заболевания известно, что в течение многих лет страдает гипертонической болезнью с максимальными цифрами АД более 200/110 мм.рт.ст, медикаментозно компенсированной до значений 120/70 мм.рт.ст. С 2017 года начал отмечать появление загрудинных сжимающих болей во время физической нагрузки с постепенным их прогрессированием. По месту жительства обратился к кардиологу для получения консультации. Был направлен на коронарографию, при которой были выявлены гемодинамически значимые стенозы ствола левой коронарной, передней межжелудочковой, огибающей артерий. В 2019 году была проведена ангиопластика со стентированием пораженных артерий, после которой клиника стенокардии купировалась, однако через 3 месяца произошел рецидив с явлениями прогрессирующей сердечной недоcтаточности. Пациент был госпитализирован по месту жительства, ХСН была компенсирована до II ФК на фоне диуретической терапии. Осенью 2021 года по ЭХО-КГ были обнаружены очаговые изменения в области передней стенки левого желудочка неизвестной давности, на коронарографии окклюзия ствола левой коронарной артерии, рестеноз стентов передней межжелудочковой артерии, огибающей артерии. В стационаре в связи с гиперхолестеринемией было выполнено несколько сеансов плазмафереза. ТИА в бассейне левой спиномозговой артерии, подтвержденная МСКТ-головного мозга в 2019 году. В анамнезе жизни обратило на себя внимание наличие отягощенного наследственного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям. Со слов пациента его мать страдала со среднего возраста проблемами с сердцем, тяжело контролируемым уровнем холестерина, и несмотря на попытки медикаментозно воспрепятствовать развитию сердечно-сосудистых событий, скончалась от острого коронарного синдрома. Медицинской документации, подтверждающей данную информацию у пациента на момент осмотра не было. 

По данным предоперационной эхокардиографии: фракция выброса левого желудочка по Симпсону – 37 %. Выявлено умеренное нарушение глобальной сократимости левого желудочка, а также наличие зон нарушения регионарной сократимости-гипокинезия боковых, нижних и апикальных сегментов. Диастолическая дисфункция ЛЖ 1 степени. По данным коронарографии: окклюзия ствола левой коронарной артерии, внутристентовые окклюзии передней межжелудочковой и огибающей артерии (Рис.1) усиление коронарного кровотока по колатеральным ветвям правой коронарной артерии. (Рис.2). Данные лабораторных исследований без грубых отклонений от нормы.

Рисунок 1. Коронарография: окклюзия ствола левой коронарной артерии, внутристентовые рестенозы ПМЖА и ОА (отмечены стрелкой).

Рисунок 2. Коронарография: Правая коронарная артерия и ее ветви.

Полученные клинические, диагностические данные, молодой возраст пациента, отягощенный анамнез давали нам право предполагать наличие генетического отклонения, семейной гиперхолестеринемии, которая и привела к развитию нарушений липидного обмена и формированию сердечно-сосудистых событий. По критериям DLCN наличие СГСХ мы расценили как возможное (7 баллов). Учитывая объем поражения левой коронарной артерии пациенту было показано открытое оперативное вмешательство. 24.01.2022 выполнена- Стернотомия с мамарно-коронарным шунтированием передней межжелудочковой артерии и аутовенозным аорто-коронарным шунтированием диагональной артерии и маргинальной ветви огибающей артерии по методу «no touch» в условиях экстракорпорального ковообращения и кровяной кардиоплегии (аорта- правое предсердие). Время ЭКК составило 65 мин, общее время ишемии составило 40 минут. Операционное вмешательство без особенностей.

Ранний послеоперационной период протекал без значимых осложнений. На 13-е сутки пациент был выписан на амбулаторное лечение по месту жительства. Отмечался регресс клиники стенокардии, нормализация толерантности к физическим наргузкам.

Обсуждение

Семейная гиперхолестеринемия является распространенным, но плохо диагностируемым заболеванием. Raal, F. J. С соавторами выделяют следующие причины трудности диагностики: сильное варьирование фенотипов семейной гиперхолестеринемии, возникающее вследствие участия дополнительных, не идентифицированных генов, что приводит к развитию разных клинических и липидных профилей у пациентов, то есть значения ЛПНП у пациентов с одной формой мутации может варьировать и не соответствовать диагностическому критерию. Другой же проблемой является разная реакция на фармакологическое лечение у пациентов, следствием которого является назначение некорректных доз статинов. [6] 

На сегодняшний день не существует международной, согласованной группы диагностических критериев СГСХ, однако в медицинской практике используются отдельные группы критериев различных ассоциаций: американские критерии «MEDPED» (Ранней диагностики предотвращения ранней смерти), британские критерии Саймона Брума, голландские диагностические критерии (DLCN) и рекомендации Национальной липидной ассоциации. Несмотря на вариабельность структуры и пороговых значений ЛПНП прогностическая ценность перечисленных критериев сопоставима. McGowan с соавторами отдают предпочтение голландским критериям ввиду более детальной оценки вероятности гетерозиготных форм гиперхолестеринемии. [7] Критерии DLCN также активно используются и в России. (Таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (Dutch Lipid Clinic Network).

	Критерии	Баллы
Семейный анамнез	У лиц 1-й степени родства ранний анамнез КБС и/или ХС-ЛПНП>95 перцентили	1
	У лиц 1-й степени родства ранний анамнез КБС и/или ХС-ЛПНП>95 перцентили в возрасте до 18 лет	2
Анамнез жизни	Пациенты с ранним проявлением КБС	2
	Пациенты с ранним проявлением церебрального/периферического сосудистого заболевания	1
Физиальное обследование	Сухожильный ксантоматоз	6
	Arcus comalis в возрасте до 45 лет	4
ХС-ЛПНП	>8,5 ммоль/л	8
	6,5-8,4 ммоль/л	5
	5,0-6,4 ммоль/л	3
	4,0-4,9 ммоль/л	1
Явная		>8
Вероятная		>6-8
Возможная		3-5
Отсутствует		<3

Диагностика СГСХ включает оценку как клинических, так и лабораторно-генетических критериев. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, наличие клинических данных, указывающих на развитие гиперхолестеринемии (сухожильные ксантомы, ксантелезмы, липоидная дуга) встречается только у 15-20% больных. Отсутствие явной клинической картины приводит к поздней обращаемости пациентов за медицинской помощью. [8]

Основными подходами в диагностике СГСХ является применение лабораторного измерения показателей липидного обмена натощак (липидный профиль), генетического, селективного или каскадного скрининга, который позволяет уже в раннем возрасте диагностировать отклонения в метаболизме липидов, что необходимо для пациентов с гомозиготным типом СГСХ, ввиду развития сердечно-сосудистых событий в раннем возрасте. Однако нет единого мнения по поводу возраста пациентов, с которого необходимо проводить данный скрининг. Американский институт сердца, легких и крови настоятельно рекомендует проводить скрининг в возрасте 9-11 лет. Консенсуальная группа EAS не исключает применение как каскадного, так и селективного скрининга у пациентов с высоким риском на основе отягощенного семейного анамнеза, начиная с 2-х или 5-летнего возраста. Скрининг включает в себя тестирование всех родственников первой/второй линии на определение концентрации ЛПНП [10]. Генетическое тестирование многими авторами выделяется как золотой стандарт диагностики варианта СГСХ, однако ограниченная доступность, высокая стоимость исследования и трудоемкость не позволяют обеспечить его широкое применение. [11]

Терапия гиперхолестеринемии представляет собой многокомплексное лечение, включающее в себя ни только консервативную терапию, но и существенные изменения образа жизни. От пациентов разных возрастов требуется соблюдение строгой гипохолестериновой диеты, адекватного пищевого поведения, преобладание умеренных физических нагрузок и максимальный контроль за сопутствующими заболеваниями, усугубляющими и повышающими риск развития сердечно-сосудистых событий.

Основной задачей консервативной терапии у пациентов данной группы является достижение целевых показателей липидного обмена. В различных рекомендациях значения варьируются, предложены значения у пациентов детского возраста до 8 лет <100;<130 мг/дл (<2,6; <3,4 ммоль/л), с 8 лет <3,4 ммоль/л, у взрослых пациентов целевые уровни ЛПНП представлены значениями <100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) для взрослых с ИБС или сахарным диабетом. [6,7].

Широкое применение высокоинтенсивных доз статинов (симвастатин, розувастати) в монотерапии или в комбинации с селективными ингибиторами абсорбции холестерина (эзетимиб) хоть и снижают концентрацию ЛПНП по наблюдению зарубежных коллег до 50-60%, но достигают необходимых значений только у 5-20% пациентов. Напротив, оправдано применение препаратов группы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) таких как эволокумаб, алирокумаб, совместно со статинами и эзетимибом. По данным реестра SAFEHEART добавление ингибиторов PCSK9 в дополнение к обычной терапии показало хорошие результаты в лечении гетерозиготной формы СГСХ. Так 67% пациентов удалось достичь уровня ЛПНП <70 мг/дл и 80% достичь уровня < 100 мг/дл. У лиц с очень высоким сердечно-сосудистым риском значения ЛПНП< 55 мг/дл были достигнуты в 46% случаев. У пациентов с гомозиготной формой заболевания эффективность использования ингибиторов PCSK9 составила 22 %. Основной же проблемой в использования препаратов данной группы в лечении пациентов с СГСХ по мнению многих авторов, это цена и доступность для пациентов. [11,12].

Вывод

Таким образом, мы видим, что в кардиохирургической практике все больше встречается пациентов молодого возраста с выраженными факторами риска (курение, ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет), отягощенным семейным анамнезом по заболеваниям сердечно-сосудистой системы, уже имеющимися сердечно-сосудистыми событиями, нуждающимся в проведении оперативного лечения. Слаженная работа кардиологического и кардиохирургического звена позволила купировать симптомы ишемической болезни сердца, восстановить сократительную функцию миокарда, вернуть пациента к привычному образу жизни.

Проблема развития СГХС считается общемировой тенденцией, обусловленной некачественной диагностикой, способствующей неэффективности лечения пациентов из групп риска, так и плохой диагностической настороженностью со стороны пациентов. Некачественная, по мнению отечественных и зарубежных коллег, диагностика во многом связана с отсутствием единых общемировых стандартов введения пациентов с данным диагнозом, недоступности широкого проведения генетических исследований пациентов. Другой же проблемой СГХС, которые отмечают авторы является еще сохраняющаяся, недостаточная эффективность лечения пациентов, а также высокая стоимость лекарственных препаратов. Однако, с данными проблемами практически всеми медицинскими сообществами ведется активная борьба, внедряются все больше ресурсов в изучение природы данного заболевания, в разработку новых диагностических мероприятий, новых групп высокоэффективных препаратов.

Список литературы

1. Xiao, X., Yang, C., Qu, S.-L., Shao, Y.-D., Zhou, C.-Y., Chao, R., … Zhang, C. (2019). S100 Proteins in Atherosclerosis. Clinica Chimica Acta.https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.11.019.
2. Fernández-Macías, J. C., Ochoa-Martínez, A. C., Varela-Silva, J. A., & Pérez-Maldonado, I. N. (2019). Atherogenic Index of Plasma: Novel Predictive Biomarker for Cardiovascular Illnesses. Archives of Medical Research, 50(5), 285–294. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2019.08.009.
3. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Дупляков Д.В. Современные представления о патофизиологии атеросклероза. Часть 1. Роль нарушения обмена липидов и эндотелиальной дисфункции (обзор литературы) // Медицина в Кузбассе. №2. С. 34-41. https://doi.org/10.24411/2687-0053-2020-10015.
4. Wang, M. (Ed.). (2020). Coronary Artery Disease: Therapeutics and Drug Discovery. Advances in Experimental Medicine and Biology.https://doi.org/10.1007/978-981-15-2517-9.
5. Pshennova V.S. The family hypercholesterolemia. Rossiiskii meditsinskii zhurnal (Medical Journal of the Russian Federation, Russian journal). 2016; 22(5): 272—276 (In Russ.). https://doi.org/10.18821/0869-2106-2016-22-5-272-276.
6. Raal, F. J., Hovingh, G. K., & Catapano, A. L. (2018). Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies. Atherosclerosis, 277, 483–492 https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.859.
7. Mary P. McGowan, Seyed Hamed Hosseini Dehkordi, Patrick M. Moriarty and P. Barton Duell Diagnosis and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Journal of the American Heart Association. 2019;8:e013225. https://doi.org/10.1161/JAHA.119.013225.
8. K. Zafiraki, E.D. Kosmacheva, I.A. Luzakova, L.V. Shulzhenko, and A.V. Susekov, Diagnosis and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. https://doi.org/10.24411/2071-5315-2019-12136.
9. L.Catapano et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for management of dyslipidaemias. Eur Heart J https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw272.
10. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: Summary report. Pediatrics 2011; 128(Suppl. 5): S213-56 , https://doi.org/10.1542/peds.2009-2107C.
11. Maliachova, O., & Stabouli, S. (2018). Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents: Diagnosis and Treatment. Current Pharmaceutical Design, 24 https://doi.org/2174/138161282466618101014.
12. Rocha VZ, Santos RD. Past, Present, and Future of Familial Hypercholesterolemia Management. Methodist DeBakey Cardiovascular Journal. 2021;17(4):28-35. DOI: http://doi.org/10.14797/mdcvj.887.