УДК 61
Лежнина Дарья Сергеевна – ординатор кафедры Хирургической стоматологии Института стоматологии Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова.
Аннотация:
Цель. Изучить роль окситоцина и его рецепторов в патогенезе эндометриоза.
Метод. Проведен ретроспективный анализ литературы, посвященной проблеме эндометриоза. Рассмотрены как публикации российских, так и зарубежных авторов. Основное внимание уделялось роли окситоцина и его рецепторов в контексте проблемы эндометриоза.
Результат. Частота встречаемости эндометриоза в популяции велика (190 миллионов), а его патогенез сложен. Ключевой точкой в патогенезе является аутотравматизация эндометрия, которая приводит к развитию воспалительной реакции и последующей репарации этого участка. Хаотичные движения проявляются гиперперистальтикой матки, которая способствует усилению десквамации фрагментов базального слоя эндометрия, а в сочетании с ретроградным способом транспортировки их из полости матки вызывает усиленную диссеминацию данных фрагментов.
Выводы. Окситоцин и его рецепторы имеют тесные взаимосвязи с различными системами организма, комплексно участвуют в патогенезе эндометриоза, что является основанием для разработки новых путей профилактики и терапии данного заболевания.
Ключевые слова: окситоцин, рецепторы окситоцина, эндометриоз, эндометриоидные гетеротопии, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.
Эндометриоз – патология, для которой характерно разрастание за пределами матки ткани, морфологически и функционально подобной эндометрию. Заболевание клинически проявляется болевым синдромом и/или бесплодием, является генетически детерминированным, иммунозависимым и дисгормональным [1].
Первое описание симптомов эндометриоза дал Гиппократ (болевой синдром и обильные менструации), однако никаких данных об этиологии этих проявлений не было [2]. Knapp V. (1999) предполагал, что первые описания заболевания можно найти в тезисах и диссертациях, опубликованных в Бельгии и Нидерландах во второй половине 17 и 18 веков [3]. Таким образом, можно сделать вывод, что эндометриоз известен достаточно давно, но постановка диагноза на основании только клинических симптомов не является целесообразной, так как жалобы варьируют в зависимости от локализации патологического процесса. Поэтому в настоящее время критериями для постановки диагноза являются: гистологическое подтверждение эндометриальных желез и стромы вне полости матки с указанием на то, что эта инвазия неопухолевой природы.
Частота встречаемости эндометриоза в популяции велика (190 миллионов): в подростковом возрасте (с клинической картиной хронической тазовой боли) достигает 75%, в репродуктивном возрасте – 10%. В последней группе частота бессимптомного течения может достигать 43%, бесплодия – 50%, хронического болевого синдрома – 70% [4].
Патогенез эндометриоза сложен, его ключевой точкой является аутотравматизация. Гладкая мускулатура и фибробласты, находящиеся на границе эндометрия и миометрия в области дна матки, испытывают большую механическую нагрузку благодаря цервикофундальному распространению волн сокращения, которые связаны с пиком секреции эстрадиола, что стало известно благодаря исследованиям направленного транспорта сперматозоидов в полости матки и его связи с ее сокращениями [5].
Данная нагрузка способствует аутотравматизации, которая приводит к развитию воспалительной реакции и последующей репарации этого участка. Воспалительный процесс характеризуется пролиферацией и локальным ростом нервных волокон, повреждение – активацией паракринной сигнализации, локальным синтезом эстрадиола, действие которого опосредовано эстрогеновыми рецепторами-β [6]. Действие эстрогенов проявляется в виде сокращения матки, что способствует усилению и хронизации напряжения, которое поддерживает воспаление. Кроме того, эстрадиол оказывает влияние на механизмы, которые поддерживают рост и развитие эндометриоидных гетеротопий, продукцию медиаторов воспаления, тем самым локально стимулируя ноцицепторы в поврежденных тканях [7].
Результатом пролиферации является появление хаотичных сокращений гладкомышечных волокон, что изменяет направление транспорта сперматозоидов и способствует развитию бесплодия. Хаотичные движения проявляются гиперперистальтикой матки, которая способствует усилению десквамации фрагментов базального слоя эндометрия, а в сочетании с ретроградным способом транспортировки их из полости матки вызывает усиленную диссеминацию данных фрагментов [8].
Эндометриоидные гетеротопии подвергаются циклическим гормональным изменениям и влиянию иммунологических факторов, но не имеют возможности десквамации. Благодаря циклическим изменениям повреждение и репарация ткани приобретают хронический характер. Иммунологические и гормональные факторы не позволяют в эндометриоидном очаге установиться пролиферации и секреторной трансформации [9].
Как уже было сказано ранее, патогенез эндометриоза непрост, влияние не всех гормонов изучено. Так, например, окситоцин в настоящее время является перспективным в качестве диагностического маркера и таргетной терапии заболевания.
Окситоцин – полипептид, состоящим из девяти аминокислот, впервые выделен и синтезирован в 1953 г. (Vincent du Vigneaud) [10]. Гормон синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, затем транспортируется в заднюю долю гипофиза, там накапливается и выделяется в центральную нервную систему, потом в кровь. Центральные и периферические эффекты окситоцина многогранны, это объясняет экспрессия окситоциновых рецепторов в разных тканях организма, а проявляться эти эффекты могут и на молекулярном, и на поведенческом уровне.
Окситоцин структурно напоминает вазопрессин, отличие состоит лишь в двух аминокислотах. У разных видов млекопитающих гены этих гормонов располагаются в одной хромосомной области, поэтому предполагают, что они появились в результате дупликации генов-предшественников. Стоит отметить, что система окситоцина обладает высокой плейотропностью, а эффекты гормона зависят от 2 генов: один кодирует сам окситоцин и его предшественник – нейрофизин I окситоцин, а другой – единственный рецептор окситоцина [11, 12].
Рецепторы окситоцина принимают участие во многих процессах: сокращение гладкой мускулатуры, лактация, экспрессия простагландина, пролиферация, влияние на мужскую фертильность и сердечно-сосудистую систему, кроме того, участвуют в регуляции социального, репродуктивного и агрессивного поведения [11].
Известно, что эстрогены – одни из внеклеточных сигналов, регулирующих экспрессию рецепторов окситоцина. При этом эстрогены имеют 2 подтипа рецепторов (ER), по-разному влияющих на экспрессию окситоцина и его рецепторов: ERα способствует индукции экспрессии, а ERβ индуцирует транскрипцию окситоцина у мышей [13]. Однако в человеческом промоторе окситоциновых рецепторов нет эстрогенного ответа, но это не исключает влияния эстрогена на окситоциновые рецепторы, так как ERα и ERβ могут запускать сигнальные каскады, связанные с G-белком для активации факторов транскрипции, у которых сайты связывания находятся в промоторе рецепторов окситоцина. Центральное действие окситоцина определено полом, а также уровнем половых гормонов: выше экспрессия наблюдается у женщин [9].
Окситоциновые рецепторы представляют собой белки, состоящие из 7 трансмембранных доменов, взаимодействующих с семейством G белков (Gαq11,Gs, Gi) [14]. Их активация реализуется тремя механизмами с участием G-связывающих протеинов:
При гистологическом исследовании очагов эндометриоза были обнаружены гладкомышечные клетки, которые содержат рецепторы к окситоцину, поэтому они могут быть вовлечены в активацию боли, связанную с эндометриозом [15]. Предполагается, что сокращение этих клеток вследствие активации окситоциновых рецепторов приводит к раздражению брюшины и активации ноцицепторов.
Mechsner S. и соавторы изучали экспрессию рецепторов окситоцина и вазопрессина у пациенток с и без эндометриоза, а также идентифицировали гладкомышечные клетки с использованием антител против актина. В результате, обнаружили, что находящиеся в непосредственном контакте с эндометриодной стромой гладкомышечные клетки достоверно сильнее экспрессировали окситоциновые рецепторы по сравнению с интактным миометрием [16].
Окситоцин, связываясь с рецептором, влияет на экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая способна дополнительно увеличивать продукцию простагландина E2 (ПГЕ2) в очагах эндометриоза, приводя к локальному синтезу эстрогенов [17].
Повышение ПГЕ2 является ключевым механизмом локального повышения продукции эстрогенов, а постоянная локальная продукция эстрогенов способствует повышению образования ПГЕ2 вследствие стимулирующего влияния на ЦОГ-2. Так формируется патологически «замкнутый круг». Таким образом, сигнальный путь ЦОГ-2/ПГЕ2 вовлечен в патогенез эндометриоза. Высокие концентрации ЦОГ-2 приводят к пролиферации клеток, клеточной инвазии, ангиогенезу, снижению апоптоза, к развитию болевого синдрома и бесплодия [18].
Доказано, что окситоцин – самый важный медиатор, регулирующий сократительную способность матки вне и во время беременности. Вне беременности сокращения матки распространяются из переходной зоны, а их выраженность зависит от фазы менструального цикла, кроме того, исследования Zhang и соавт. демонстрируют, что и распределение рецепторов окситоцина в матке вне беременности зависит от фазы менструального цикла [19].
Увеличение экспрессии рецепторов окситоцина в перешейке способствует усилению ее сокращений в пролиферативную фазу, максимальные по скорости и частоте сокращения отмечаются в фолликулярной фазе в преовуляторный период. Экспрессия рецепторов окситоцина ниже в перешейке характерна для фазы секреции. Сокращения в лютеиновую фазу зависят от сокращений матки от шейки к дну матки и сокращений перешейка матки, при этом они становятся менее выраженными к концу менструального цикла. Стоит отметить, что достигает дна матки только ¼ от каждого сокращения, поэтому следствием является минимизация раздражения матки в ответ на имплантацию эмбриона [20].
Известно, что активация окситоциновых рецепторов увеличивает уровень кальция внутриклеточно, что и стимулирует сокращение миометрия. Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована связь между высоким уровнем окситоцина и гиперперистальтикой матки, при этом доказано, что перистальтическая активность матки больных эндометриозом подобна индуцированной внутривенным введением окситоцина сократительной деятельности матки без эндометриоза [11, 21].
Болевой синдром (до 80%), нарушение менструального цикла и бесплодие (до 30-50%), являясь основными жалобами при эндометриозе, существенно снижают качество жизни пациенток, при этом 86,5% женщин испытывают депрессию, а 87,5% – тревогу, а данные состояния в свою очередь способствуют развитию и поддержанию хронизации боли, усиливая стрессовые состояния. Таким образом, формируется порочный круг [22].
Боль при эндометриозе может быть ноцицептивой, нейропатической или их сочетанием. Также существует ряд факторов (психологический и физический стресс, гормональный статус и др.), которые влияют на интенсивность восприятия боли [23]. В настоящее время появляется все больше данных о нейроангиогенезе в очагах эндометриоза, которые возможно участвуют в возникновении эндометриоз-ассоциированной боли [24].
В исследовании As-Sanie S. и соавт. доказали, что эндометриоз-ассоциированная боль схожа в воздействии на ЦНС с другими заболеваниями, характеризующимися состоянием хронической боли. Было продемонстировано, что пациентки с хронической тазовой болью (ХТБ) (независимо от наличия эндометриоза) имели изменения объема определенных областей мозга (таламус, островок, скорлупа и т.д.), а пациентки без ХТБ – увеличение объема периакведуктального серого вещества, которое является областью нисходящих путей подавления боли [25].
Особый вклад также вносит дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), которая проявляется либо низким базальным уровнем кортизола, либо снижением стрессовой реакции. В двух исследованиях изучалась активность ГГНС у пациенток с эндометриозом: они продемонстрировали снижение уровня кортизола в слюне у больных женщин, а также обозначили связь между снижением уровня кортизола, бесплодием и диспареунией [26].
Следует отметить, что модулятором ГГНС является окситоцин, который регулирует уровень кортизола, особенно в стрессовых ситуациях [27]. Однако существуют разногласия – одни авторы в своих исследованиях продемонстрировали снижение реактивности на стресс после введения окситоцина, а другие – противоположный эффект окситоцина при его длительном введении, поэтому необходимы еще исследования, чтобы определить данный эффект [28].
Данных о повышенном уровне окситоцина у пациенток с эндометриозом являются фактом, однако причинно-следственная связь остается загадкой.
Таким образом, можно предположить, что ключевым звеном в патогенезе эндометриоза вероятно является окситоцин [11].
Это предположение доказывают имеющиеся данные о повышении имплантации и клинической беременности у женщин с эндометриозом, получавших антагонист окситоциновых рецепторов перед переносом замороженных эмбрионов, а также использование ингибиторов окситоциновых рецепторов на экспериментальной модели эндометриоза у крыс линии Вистар. Последний эксперимент привел к значительному снижению количества железистых и стромальных клеток, уменьшив объем эндометриодного очага. Исходя из этого, можно предположить, что лечение антагонистами рецепторов окситоцина может быть альтернативным средством для подавления роста эндометриодного очага, которое следует использовать в комбинированной терапии, так как ингибирование рецепторов окситоцина снижает синтез фермента ароматазы и контролирует локальный синтез эстрогенов в очагах эндометриоза [11].
Таким образом продемонстрировано, что окситоцин и его рецепторы имеют тесные взаимосвязи с различными системами организма, комплексно участвуют в патогенезе эндометриоза, что является основанием для разработки новых путей профилактики и терапии данного заболевания.
Список литературы