УДК 615.277.3

Иммунотерапия онкологических заболеваний: липидные наночастицы – помощники в доставке мРНК

Мягкая Наталья Олеговна – студентка Медицинской академия имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.

Аннотация: Статья посвящена изучению доставки мРНК липидными наночастицами для лечения онкопатологии. Описаны общие стратегии иммунотерапии опухолей и доставки мРНК, приведены положительные эффекты применения липидных наночастиц, как переносчиков нанопрепаратов, основные проблемы данного метода доставки и будущее разработки.

Ключевые слова: липидные наночастицы, онкопатология, нанопрепараты, доставка мРНК.

Онкологические заболевания являются ведущей причиной смертности населения в 21 веке. Этому есть множество объяснений, но ключевыми моментами такой отрицательной статистики являются обращение пациентов на поздних стадиях онкологического процесса и неэффективность некоторых доступных методов лечения. [1]. В результате – неутешительный прогноз для онкобольных. Поэтому исследования в области лечения онкологических заболеваний на данный момент оказались в центре внимания. Традиционные методы лечения включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, но оно, как говорилось выше, не всегда эффективно и имеет много побочных эффектов. Иммунотерапия, появившаяся в последние годы, считается многообещающим подходом к борьбе с онкологическими болезнями. В её основе лежит искусственная активация иммунной системы, регуляция и контроль рабочих механизмов иммунитета. В данном методе нет нацеливания на сами клетки опухоли, есть лишь регуляция механизмов противоопухолевой защиты. Доступными методами лечения являются противоопухолевые вакцины, адоптивная Т-клеточная терапия, ингибиторы иммунных контрольных точек и цитокины. В ходе исследований и проверки некоторых препаратов были выделены основные проблемы иммунотерапии:

  1. Инфильтрирующим лимфоцитам трудно достичь цитотоксических эффектов в отношении основных областей солидных опухолей в микроокружении опухоли с подавленным иммунитетом.
  2. Иммунотерапия некоторых пациентов проблематична из-за индивидуальной чувствительности к препаратам или резистентности к некоторым агентам.
  3. Наличие тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунитетом.
  4. Высокая стоимость лечения. [2]

Матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) играет важную роль в иммунотерапии опухолей, эффективно доставляя цитокины, Ко-стимулирующие рецепторы или терапевтические антитела и хорошо подходит для вакцин против рака и неоантигенной вакцинации. Тем не менее, все еще существуют некоторые проблемы с системами доставки мРНК с точки зрения адресной доставки и выхода из эндосомы. Более безопасные и высокоэффективные стратегии доставки мРНК оказывают большое влияние на эффективность иммунотерапии в целом. Было разработано много материалов, которые можно использовать для доставки мРНК, и, в частности, липидные наночастицы, которые являются отличными носителями нанопрепаратов. Были исследованы и проходят клинические испытания ряд препаратов на основе липидных наночастиц и мРНК для профилактики и лечения различных заболеваний. Поэтому липидные наночастицы широко изучались многими исследователями как идеальные иммунные носители для доставки мРНК и нашли клиническое применение в иммунотерапии опухолей.

За последние несколько лет технология с использованием мРНК добилась значительного прогресса в иммунотерапии рака, но нестабильность и высокая иммуногенность мРНК in vivo препятствовали внедрению в клиническую практику. [3] Чтобы решить эту проблему, методы модификации и доставки мРНК были изучены более глубоко, и было обнаружено, что липиды играют значительную роль в доставке мРНК, как в обеспечении защиты от деградации мРНК, так и в улучшении клеточной трансфекции. Липиды содержат три структурных области: полярную головку, гидрофобную хвостовую часть и линкер между ними. Многие исследования показали, что катионные липиды, ионизируемые липиды и другие липиды все чаще используются для доставки мРНК с благоприятными результатами. Ниже расскажем подробнее о них.

Катионные липиды

мРНК и катионные липиды могут образовывать стабильные комплексы, а аминогруппы катионных липидов обычно взаимодействуют с фосфатными группами в молекулах нуклеиновых кислот, которые могут быть инкапсулированы в липидные наночастицы для иммунотерапии опухолей, демонстрируя хорошую иммуногенность. Например, диметилдиоктадециламмония бромид представляет собой катионный липид, который стимулирует иммунный ответ и становится стабильным при связывании с мРНК, действуя таким образом, как адъювант для мРНК-вакцин, и способен повышать эффективность иммунотерапии. Хотя системы доставки катионных липидов кажутся многообещающими, но в ходе исследований возникли ряд проблем, например, катионные липиды могут быть нейтрализованы анионными сывороточными белками во время доставки мРНК, снижая эффективность доставки и терапевтический эффект.

Ионизируемые липиды

Ионизируемые липиды играют важную роль в защите РНК и облегчении цитоплазматической транслокации и способны к протонированию при низком рН, что делает эти липиды положительно заряженными и способными улучшать стабильность и снижать системную токсичность. В эндосомах с низким рН ионизируемые липиды могут протонироваться, что улучшает слияние этих липидов с мембраной эндосомы и способствует выходу из эндосомы, а также миграции мРНК в цитоплазму. Следовательно, влияние ионизируемых липидов на эффективность доставки мРНК зависит от рН, при котором они протонируются, и способности ионизируемых липидов образовывать небислойные структуры.

Другие типы липидов

В дополнение к обычным типам липидов, составы мРНК часто включают другие липиды, такие как фосфолипиды, холестерин или полиэтиленгликолевые липиды, которые могут улучшить свойства препаратов мРНК, такие как биораспределение, стабильность и эффективность доставки. Холестерин, известный как регулятор текучести мембран, заполняет промежутки между липидами внутри мембран и может улучшить стабильность липидных наночастиц, контролируя целостность и жесткость мембраны, а производные его молекулярной геометрической конфигурации могут более глубоко влиять на эффективность доставки и биораспределения мРНК. [4]

Липосомы. Липосомы представляют собой бислои, образованные сферическими фосфолипидами и холестерином, с преимуществом высокой скорости инкапсуляции, хорошего нацеливания и низкой токсичности. Если сравнивать обычные методы доставки мРНК и инкапсуляцию мРНК в липосомах, то заметны положительные эффекты липосом. Липосомы защищают мРНК от деградации нуклеазами, способствуют поглощению клетками и способствуют выходу из эндосом. Некоторые исследования показали, что ингибиторы PD-L1 являются распространенным иммунотерапевтическим средством, нацеленным на опухолевые клетки, а многофункциональные липосомальные наноносители siPD-L1@PM/DOX/LPs обладают превосходной стабильностью в сыворотке и могут эффективно доставлять мРНК в клетки рака молочной железы для снижения экспрессии PD-L1 и усиления иммунотерапевтического эффекта. [5]

За последние несколько десятилетий липидные наночастицы позволили значительно улучшить доставку мРНК для повышения эффективности иммунотерапии опухолей и вызвали широкий интерес в разных областях медицины. Липидные наночастицы обладают хорошими свойствами нацеливания, что может повысить эффективность лекарств и уменьшить возникновение токсических побочных эффектов. Учитывая быстрое развитие методики использования липидных наночастиц и значительный потенциал применения, липидные наночастицы дают большую надежду для дальнейшего лечения онкологических больных.

Списоклитературы

  1. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.; Torre, L.; Jemal, A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394–424.
  2. Wang HL, Wang ZG, Liu SL. Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery to Enhance Cancer Immunotherapy. Molecules. 2022;27(17):5607.
  3. Патутина О. А., Миронова Н. Л., Власов В. В., Зенкова М. А. Новейшие подходы к лечению онкологических заболеваний: противоопухолевые препараты на основе ген-направленных нуклеиновых кислот // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2009. №2.
  4. Мищенко Е. В., Гилёва А. М., Сапач А. Ю., Курбанова Л. А., Марквичева Е. А., Королёва М. Ю. Липидные нано- и микрочастицы для доставки противораковых лекарственных соединений // Успехи в химии и химической технологии. 2019. №10 (220).
  5. Горбик В.С., Шпрах З.С., Козлова Ж.М., Салова В.Г. Липосомы как система таргетной доставки лекарственных средств (обзор) // Российский биотерапевтический журнал. 2021. №1.

Интересная статья? Поделись ей с другими: