УДК 615.277.3
Иммунотерапия онкологических заболеваний: липидные наночастицы – помощники в доставке мРНК
Мягкая Наталья Олеговна – студентка Медицинской академия имени С. И. Георгиевского Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского.
Аннотация: Статья посвящена изучению доставки мРНК липидными наночастицами для лечения онкопатологии. Описаны общие стратегии иммунотерапии опухолей и доставки мРНК, приведены положительные эффекты применения липидных наночастиц, как переносчиков нанопрепаратов, основные проблемы данного метода доставки и будущее разработки.
Ключевые слова: липидные наночастицы, онкопатология, нанопрепараты, доставка мРНК.
Онкологические заболевания являются ведущей причиной смертности населения в 21 веке. Этому есть множество объяснений, но ключевыми моментами такой отрицательной статистики являются обращение пациентов на поздних стадиях онкологического процесса и неэффективность некоторых доступных методов лечения. [1]. В результате – неутешительный прогноз для онкобольных. Поэтому исследования в области лечения онкологических заболеваний на данный момент оказались в центре внимания. Традиционные методы лечения включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, но оно, как говорилось выше, не всегда эффективно и имеет много побочных эффектов. Иммунотерапия, появившаяся в последние годы, считается многообещающим подходом к борьбе с онкологическими болезнями. В её основе лежит искусственная активация иммунной системы, регуляция и контроль рабочих механизмов иммунитета. В данном методе нет нацеливания на сами клетки опухоли, есть лишь регуляция механизмов противоопухолевой защиты. Доступными методами лечения являются противоопухолевые вакцины, адоптивная Т-клеточная терапия, ингибиторы иммунных контрольных точек и цитокины. В ходе исследований и проверки некоторых препаратов были выделены основные проблемы иммунотерапии:
- Инфильтрирующим лимфоцитам трудно достичь цитотоксических эффектов в отношении основных областей солидных опухолей в микроокружении опухоли с подавленным иммунитетом.
- Иммунотерапия некоторых пациентов проблематична из-за индивидуальной чувствительности к препаратам или резистентности к некоторым агентам.
- Наличие тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунитетом.
- Высокая стоимость лечения. [2]
Матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК) играет важную роль в иммунотерапии опухолей, эффективно доставляя цитокины, Ко-стимулирующие рецепторы или терапевтические антитела и хорошо подходит для вакцин против рака и неоантигенной вакцинации. Тем не менее, все еще существуют некоторые проблемы с системами доставки мРНК с точки зрения адресной доставки и выхода из эндосомы. Более безопасные и высокоэффективные стратегии доставки мРНК оказывают большое влияние на эффективность иммунотерапии в целом. Было разработано много материалов, которые можно использовать для доставки мРНК, и, в частности, липидные наночастицы, которые являются отличными носителями нанопрепаратов. Были исследованы и проходят клинические испытания ряд препаратов на основе липидных наночастиц и мРНК для профилактики и лечения различных заболеваний. Поэтому липидные наночастицы широко изучались многими исследователями как идеальные иммунные носители для доставки мРНК и нашли клиническое применение в иммунотерапии опухолей.
За последние несколько лет технология с использованием мРНК добилась значительного прогресса в иммунотерапии рака, но нестабильность и высокая иммуногенность мРНК in vivo препятствовали внедрению в клиническую практику. [3] Чтобы решить эту проблему, методы модификации и доставки мРНК были изучены более глубоко, и было обнаружено, что липиды играют значительную роль в доставке мРНК, как в обеспечении защиты от деградации мРНК, так и в улучшении клеточной трансфекции. Липиды содержат три структурных области: полярную головку, гидрофобную хвостовую часть и линкер между ними. Многие исследования показали, что катионные липиды, ионизируемые липиды и другие липиды все чаще используются для доставки мРНК с благоприятными результатами. Ниже расскажем подробнее о них.
Катионные липиды
мРНК и катионные липиды могут образовывать стабильные комплексы, а аминогруппы катионных липидов обычно взаимодействуют с фосфатными группами в молекулах нуклеиновых кислот, которые могут быть инкапсулированы в липидные наночастицы для иммунотерапии опухолей, демонстрируя хорошую иммуногенность. Например, диметилдиоктадециламмония бромид представляет собой катионный липид, который стимулирует иммунный ответ и становится стабильным при связывании с мРНК, действуя таким образом, как адъювант для мРНК-вакцин, и способен повышать эффективность иммунотерапии. Хотя системы доставки катионных липидов кажутся многообещающими, но в ходе исследований возникли ряд проблем, например, катионные липиды могут быть нейтрализованы анионными сывороточными белками во время доставки мРНК, снижая эффективность доставки и терапевтический эффект.
Ионизируемые липиды
Ионизируемые липиды играют важную роль в защите РНК и облегчении цитоплазматической транслокации и способны к протонированию при низком рН, что делает эти липиды положительно заряженными и способными улучшать стабильность и снижать системную токсичность. В эндосомах с низким рН ионизируемые липиды могут протонироваться, что улучшает слияние этих липидов с мембраной эндосомы и способствует выходу из эндосомы, а также миграции мРНК в цитоплазму. Следовательно, влияние ионизируемых липидов на эффективность доставки мРНК зависит от рН, при котором они протонируются, и способности ионизируемых липидов образовывать небислойные структуры.
Другие типы липидов
В дополнение к обычным типам липидов, составы мРНК часто включают другие липиды, такие как фосфолипиды, холестерин или полиэтиленгликолевые липиды, которые могут улучшить свойства препаратов мРНК, такие как биораспределение, стабильность и эффективность доставки. Холестерин, известный как регулятор текучести мембран, заполняет промежутки между липидами внутри мембран и может улучшить стабильность липидных наночастиц, контролируя целостность и жесткость мембраны, а производные его молекулярной геометрической конфигурации могут более глубоко влиять на эффективность доставки и биораспределения мРНК. [4]
Липосомы. Липосомы представляют собой бислои, образованные сферическими фосфолипидами и холестерином, с преимуществом высокой скорости инкапсуляции, хорошего нацеливания и низкой токсичности. Если сравнивать обычные методы доставки мРНК и инкапсуляцию мРНК в липосомах, то заметны положительные эффекты липосом. Липосомы защищают мРНК от деградации нуклеазами, способствуют поглощению клетками и способствуют выходу из эндосом. Некоторые исследования показали, что ингибиторы PD-L1 являются распространенным иммунотерапевтическим средством, нацеленным на опухолевые клетки, а многофункциональные липосомальные наноносители siPD-L1@PM/DOX/LPs обладают превосходной стабильностью в сыворотке и могут эффективно доставлять мРНК в клетки рака молочной железы для снижения экспрессии PD-L1 и усиления иммунотерапевтического эффекта. [5]
За последние несколько десятилетий липидные наночастицы позволили значительно улучшить доставку мРНК для повышения эффективности иммунотерапии опухолей и вызвали широкий интерес в разных областях медицины. Липидные наночастицы обладают хорошими свойствами нацеливания, что может повысить эффективность лекарств и уменьшить возникновение токсических побочных эффектов. Учитывая быстрое развитие методики использования липидных наночастиц и значительный потенциал применения, липидные наночастицы дают большую надежду для дальнейшего лечения онкологических больных.
Списоклитературы
- Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R.; Torre, L.; Jemal, A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 394–424.
- Wang HL, Wang ZG, Liu SL. Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery to Enhance Cancer Immunotherapy. Molecules. 2022;27(17):5607.
- Патутина О. А., Миронова Н. Л., Власов В. В., Зенкова М. А. Новейшие подходы к лечению онкологических заболеваний: противоопухолевые препараты на основе ген-направленных нуклеиновых кислот // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2009. №2.
- Мищенко Е. В., Гилёва А. М., Сапач А. Ю., Курбанова Л. А., Марквичева Е. А., Королёва М. Ю. Липидные нано- и микрочастицы для доставки противораковых лекарственных соединений // Успехи в химии и химической технологии. 2019. №10 (220).
- Горбик В.С., Шпрах З.С., Козлова Ж.М., Салова В.Г. Липосомы как система таргетной доставки лекарственных средств (обзор) // Российский биотерапевтический журнал. 2021. №1.