УДК 61
Крючко Виктория Викторовна – врач-офтальмолог, аспирант Санкт-Петербургского государственного университета.
Аннотация: В данном обзоре проанализирована эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) после синустрабекулэктомии, обоснована целесообразность использования НПВП в хирургии глаукомы в послеоперационном периоде для уменьшения выраженности послеоперационной воспалительной реакции.
Ключевые слова: Глаукома, синустрабекулэктомия, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), непафенак, бромфенак.
Глаукома занимает лидирующее место среди причин необратимой потери зрения в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 67 млн человек в мире страдают глаукомой, и до 2030 года это количество больных должно удвоиться. Так в 40–45 лет первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) страдает 1 % населения, в 50–60 лет — 1,5–2 %, в 75 лет и старше — более 18 % [13]. Ведущей общепринятой причиной ПОУГ является повышение внутриглазного давления (ВГД), и основные направления в лечении этого заболевания связаны с разработкой местных медикаментозных средств, а также хирургических способов лечения, направленных на снижение офтальмотонуса. Фармакотерапия глаукомы непрерывно совершенствуется, но, несмотря на широкий выбор гипотензивных препаратов и применение лазерного лечения, хирургический метод является наиболее эффективным для нормализации ВГД и сохранения зрительных функций. Основными показаниями к хирургическому лечению являются: высокий уровень ВГД или отсутствие стабилизации зрительных функций независимо от уровня ВГД, неэффективность или невозможность применения других методов лечения. [3, 18].
Применение микроинвазивной хирургии глаукомы на ранних сроках болезни обеспечивает лучший прогноз сохранения зрительных функции, а также значительно уменьшает операционную травму и количество осложнений [4, 16].
Основным критерием эффективности антиглаукоматозных операций по-прежнему является стойкая нормализация ВГД и сохранение зрительных функций [7]. Наиболее признанной и распространённой фистулизирующей операцией стала трабекулэктомия, предложенная J.Cairns в 1986г. Она получила признание в мире вследствие достаточно высокого гипотензивного эффекта, относительно простой техники выполнения и умеренного числа осложнений [10].
К настоящему времени попытки изучения причин несостоятельности послеоперационных путей оттока внутриглазной жидкости ограничиваются в большинстве случаев изучением процесса репарации непосредственно в зоне оперативного вмешательства [12].
Достижение стойкого и стабильного гипотензивного эффекта при антиглаукомных операциях у пациентов является наиболее трудно решаемой задачей. Основная причина снижения гипотензивного эффекта в послеоперационном периоде заключается в избыточном рубцевании тканей в зоне произведенного вмешательства. Ответная воспалительная реакция на хирургическое вмешательство на фоне измененных тканей глаза (длительно протекающего глаукомного процесса, постоянно применяемой гипотензивной терапии) приводит к патологически быстрому рубцеванию и облитерации созданных путей оттока внутриглазной жидкости, что является причиной повторного повышения внутриглазного давления в различные сроки наблюдения [5, 19].
Определяющую роль в процессах репарации у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой играют особенности морфологического строения и тканевого гомеостаза, трофические изменения соединительной ткани дренажной системы и склеры, качественный состав камерной влаги, циркулирующей по ходу операционных разрезов, а также местная реакция клеток воспаления и иммунитета и тип их взаимодействия с системным иммунитетом [6]. Изменения в склере связаны с переорганизацией коллагенового каркаса, сопровождающейся деструкцией межклеточного вещества. При этом изменяется молекулярная структура, и нарушаются химические связи между коллагеном, гликозаминогликанами и гликопротеинами, в результате чего склера становится более плотной [1]. Таким образом, ведущую роль в патоморфологии глаукомы играют фибриноидные изменения в соединительной ткани, имеющие место уже в начальной стадии глаукомного процесса и завершающиеся к поздним стадиям фибриноидным некрозом и склерозом, носящим прогрессирующий характер [9].
Эффективность хирургического лечения и длительность гипотензивного эффекта по данным различных авторов определяются способностью фильтрационной зоны обеспечивать адекватный отток внутриглазной жидкости из передней камеры глазного яблока [15]. Таким образом, оценка состояния искусственно созданных путей оттока в послеоперационном периоде является не менее важной, чем мониторинг ВГД и зрительных функций, так как позволяет выявить возможные причины колебаний офтальмотонуса и определить тактику их устранения. Фильтрационная подушка является индикатором состояния функциональности путей оттока, сформированных в ходе вмешательств. На формирование фильтрационной подушки влияют индивидуальные особенности конъюнктивы и теноновой капсулы, активность процессов клеточной пролиферации. Способствуют рубцеванию излишняя травматизация тканей в ходе операции, что вызывает неадекватную реактивную воспалительную реакцию. [10].
Операционная травма запускает каскад реакций с участием арахидоновой кислоты, которая метаболизируется с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ), превращаясь в простагландины, являющиеся медиаторами воспаления. В развитии воспаления участвуют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Различные группы противовоспалительных препаратов воздействуют на разные этапы развития воспаления. Синтез простагландинов можно уменьшить, ингибируя фосфолипазу А2. Именно под действием этого фермента арахидоновая кислота отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, затем под влиянием ЦОГ превращается в простаноиды, а под действием липооксигеназной ферментной системы — в лейкотриены. Стероидные противовоспалительные препараты ингибируют фосфолипазу А2 и, следовательно, продукцию арахидоновой кислоты и её метаболитов [2].
На сегодняшний день существуют 2 основные фармакологические группы противовоспалительных препаратов: глюкокортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [8].
НПВП уступают глюкокортикоидам по противовоспалительному действию, подавляя преимущественно лишь фазу экссудации (некоторые, наиболее сильные (например, индометацин), также действуют в пролиферативную фазу, уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей). Механизм действия этой фармакологической группы связан с блокированием фермента ЦОГ и, таким образом, угнетением синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. По фармакологическому действию НПВП подразделяют на две группы: селективные, блокирующие только ЦОГ-2, и неселективные, подавляющие действие обоих изоферментов [8].
В настоящее время в международной практике местно применяются растворы следующих НПВП: кеторолака 0,5%, бромфенака 0,09%, диклофенака 0,1% и непафенака 0,1%. Последнее действующее вещество является новой разработкой, известной под торговым названием Неванак.
Рекомендованные FDA режимы инстилляций следующие: диклофенак и кеторолак — по 4 раза в день после операции; непафенак — 3 раза в день за сутки до и столько же в послеоперационном периоде; бромфенак — по 1 капле 2 раза в день [25].
Клиническая эффективность и безопасность бромфенака хорошо изучена, поскольку применение данного препарата для лечения глазных заболеваний началось более 15-ти лет назад.
По своей химической структуре (C15H11BrNNaO3·1,5H2O) бромфенак похож на амфенак, в который в свою очередь превращается непафенак, пройдя через роговицу внутрь глаза. Единственная разница между молекулами амфенака и бромфенака — наличие атома брома в положении С4 у последнего. Это ключевое отличие обеспечивает важные преимущества бромфенака перед другими НПВП. Они заключаются в увеличении липофильности молекулы и улучшении проникновения в ткани глаза, что ведёт к усилению ингибирования ЦОГ-2 и увеличению противовоспалительного и анальгезирующего и эффектов [2, 32].
Непафенак (0,1% раствор) - единственное пролекарство из группы НПВП, обладающее менее выраженной противовоспалительной активностью до преобразования в более активный метаболит. После инстилляции препарата молекула лекарственного вещества проникает через роговицу, где непафенак метаболизирует в активный НПВП амфенак путём внутриглазного ферментативного гидролиза. Согласно результатам исследований, биодоступность непафенака при местном применении значительно выше, чем других НПВП, возможно, за счёт формирования депо в водянистой влаге, обеспечивающего длительный синтез амфенака. Амфенак оказался наиболее мощным ингибитором ЦОГ-2 по сравнению с кеторолаком и бромфенаком. В среднем, в раннем послеоперационном периоде препарат инстиллируют до 3 раз в день [17].
Проницаемость вещества в ткани глаза и содержание лекарственного препарата являются ключевыми факторами, лежащими в основе эффективности глазных лекарственных средств. Множество клинических исследований было посвящено изучению степени проницаемости препарата в переднюю камеру, а также временным параметрам проницаемости различных НПВП. Биодоступность препарата зависит от степени ионизации химического вещества и его растворимости в жирах. Чем выше степень ионизации, тем хуже вещество растворяется в липидах и хуже проходит биологические барьеры. И наоборот: неионизированное вещество является липофильным, плохо растворяется в воде и хорошо проходит клеточные мембраны. Лекарственные препараты представляют собой слабые кислоты или слабые основания, и степень их ионизации зависит от уровня pH сред организма: так, например, слабые кислоты будут хорошо всасываться в кислой среде и плохо – в щелочной. Все НПВП представляют собой слабые кислоты с pKa1 между 3,5 и 4,5, нестабильные в щелочной и плохо растворимые в кислой среде [8, 21]. Слеза имеет слабощелочную реакцию (pH 7,3–7,5), а значит, при физиологических условиях НПВП находятся в ионизированной форме, и их способность к проникновению в ткани глаза ограниченна. Увеличить степень проницаемости НПВП через роговицу можно путём снижения pH среды, однако это повысит их местно-раздражающие свойства [21, 27]. В литературе есть данные, указывающие на снижение проницаемости роговицы in vitro для диклофенака при добавлении в виде консерванта сорбиновой кислоты, фенилкарбинола, тиомерсала или фенилмеркурацетата [8, 21]. Эту особенность НПВП разработчики некоторых фармакологических препаратов смогли обойти, добавляя касторовое масло, трометамин, полисорбат 80 или циклодекстрины [20, 28, 29].
В одном из исследований изучали фармакокинетику in vivo и фармакодинамику in vitro таких препаратов, как непафенак, амфенак, кеторолак и бромфенак. Согласно полученным результатам, непафенак показал наименьшее время достижения пиковой концентрации, а также наиболее высокую пиковую концентрацию во влаге передней камеры по сравнению с остальными изучавшимися НПВП. Другое исследование выявило, что кеторолак 0,4% имеет более высокую среднюю концентрацию во влаге передней камеры по сравнению с препаратом непафенак 0,1% [26]. Изучив фармакокинетику 0,09% раствора бромфенака, Т. Ogawa с соавт. (2006) определили, что абсорбция препарата происходит в течение 15 минут после инстилляции, максимальная концентрация в водянистой влаге достигается через 150–180 минут, а эффективная концентрация сохраняется в течение 12 часов после однократной инстилляции [31]. Исследования in vitro показали, что эффект ингибирования ЦОГ-2 у бромфенака в 3,7 раза выше, чем у диклофенака, в 6,5 раза выше чем у амфенака и в 18 раз выше, чем у кеторолака [2, 32].
C.Breusegem, L.Spielberg и соавторы (2010) изучали влияние предоперационного использования НПВП и местных стероидных средств на долгосрочные результаты трабекулэктомии. Авторы исследования выделили 3 группы пациентов, которые получали в течение 1 месяца перед операцией соответственно: 1) НПВП (кеторолак), 2) стероидное средство (флуорометалон), 3) плацебо (препарат искусственной слезы). Были сделаны выводы, что при использовании первых двух групп препаратов наблюдался положительный постоперационный эффект, выражающийся в отсутствии необходимости местного применения гипотензивных лекарственных средств для снижения ВГД и дальнейших хирургических вмешательств [24].
H.Levkovitch-Verbin, G. Katz и соавторы (2013) в своём исследовании сравнивали безопасность местного применения дексаметазона натрия фосфата 0,1% с диклофенаком натрия 0,1% после комбинированной факотрабекулэктомии с использованием митомицина С. Авторами было установлено, что в обоих группах после выполнения операции ВГД существенно снизилось. При этом среднее количество принимаемых препаратов через 8 месяцев после операции в группе, получавшей дексаметазон, было значительно выше, чем в группе, получавшей диклофенак. Высота фильтрационной подушки в группе, получавшей диклофенак, через 3 недели после операции была больше (р=0.05), как и ширина (р=0.04). Существенных групповых различий ВГД при последующих осмотрах обнаружено не было, однако в группе, получавшей диклофенак, прослеживалась тенденция к снижению значений ВГД [30].
A.Almatlouh, D. Bach-Holm провели систематический обзор и мета-анализ сравнительной эффективности местных и топических стероидных средств и НПВП в достижении долгосрочного контроля ВГД с наименьшим количеством гипотензивных препаратов после синустрабекулэктомии. При этом внимание также обращалось на сохранность остроты зрения и полей зрения, на количество послеоперационных осложнений. В группе пациентов, использовавших местные стероиды, отмечался более низкий уровень ВГД и послеоперационных осложнений. В группах пациентов, использовавших топические стероиды, которым стероиды были введены в переднюю камеру или субтеноново пространство или применялись системно, не было выявлено уменьшения риска послеоперационных осложнений. У пациентов, перенёсших факотрабекулэктомию и принимавших местный НПВП, наблюдалась незначительная тенденция к улучшению контроля ВГД, и уменьшалась потребность в антиглаукоматозных препаратах по сравнению с пациентами, получавшими местные стероиды. Однако не было выявлено подобной тенденции у пациентов, перенёсших трабекулэктомию [22].
S.V. Araujo, G. L. Spaeth в своём исследовании оценили эффективность синустрабекулэктомии по прошествии десяти лет после оперативного вмешательства и пришли к выводу, что в группе пациентов, использовавших в послеоперационном периоде НПВП, наблюдался наибольший уровень ВГД [23].
Таким образом, в настоящее время хорошо изучены технические аспекты выполнения синустрабекулэктомии и изменение биометрических параметров глаза после её выполнения в связи с распространённостью данного оперативного вмешательства. Любое хирургическое вмешательство на глазном яблоке сопровождается воспалением. Несмотря на стремительный прогресс в медицине и фармакологии, наблюдающийся в течение последних десятилетий, лечение воспалительного процесса было и остаётся непростой задачей. Многочисленные исследования доказали целесообразность использования НПВП в хирургии глаукомы в послеоперационном периоде для уменьшения выраженности послеоперационной воспалительной реакции. Выбор схемы лечения целесообразно осуществлять, исходя из сильных сторон того или иного препарата с учётом механизма его действия, возможности развития побочных эффектов и особенностей течения воспалительного процесса в глазном яблоке.
Список литературы