УДК 615.035.01

Современные группы препаратов для лечения коронавирусной инфекции

Конышкина Татьяна Михайловна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры Общей и клинической фармакологии Приволжского исследовательского медицинского университета.

Белоусова Алина Сергеевна – студентка Лечебного факультета Приволжского исследовательского медицинского университета.

Харитонова Татьяна Максимовна – студентка Лечебного факультета Приволжского исследовательского медицинского университета.

Аннотация: COVID-19 стал серьезной проблемой во всем мире. Это острое заболевание дыхательной системы, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2. На данный период времени нет специфического лечения COVID-19, но несмотря на это есть ряд доступных препаратов, которые способствуют облегчению симптомов и снижению летальных исходов. В данном статье представлены актуальные подходы лечения COVID-19 на сегодняшний день. Каждый из представленных препаратов имеет определенный механизм действия, который влияет либо на сам жизненный цикл вируса, либо способствует повышению сопротивляемости организма к вирусу.

Ключевые слова: COVID-19, SARS-COV-2, пандемия, фармакотерапия, комплексная терапия, противоэпидемические средства, профилактические мероприятия, коронавирусная инфекция.

Введение

COVID-19- острая респираторная инфекция, вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2. Симптомами заболевания являются: повышенная температура, сухой кашель, утрата обоняния, вкусовых ощущений, одышка, боль в мышцах, боль в горле, озноб и головная боль. Коронавирусная инфекция началась в декабре 2019 года.

Быстрота и высококонтагиозный характер вспышки SARS-CoV-2 затруднили быструю разработку эффективной терапии. В данном обзоре изложены ключевые принципы, которые касаются лечения пациента с коронавирусной инфекцией. Терапевтические подходы включают: противовирусную терапию антибиотикотерапию, антитромбоцитарную терапию, НПВС, прием антигистаминных средств.

Противовирусные препараты

Ремдесивир — это новый противовирусный препарат, первоначально использовавшийся для лечения инфекций, вызванных вирусами Марбург и Эбола. Он был разработан Gilead Sciences. Это пролекарство аналога нуклеотида, метаболизирующегося внутриклеточно до аналога аденозинтрифосфата, ингибирующего вирусные РНК-полимеразы. Он действует как ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, и его характеристики и фармакокинетика были изучены при инфекциях MERSCoV и SARS-CoV. Этот препарат вызывает снижение репликации вирусного генома и его производства из-за изменений в функции вирусной экзонуклеазы и нарушения корректурного чтения. Его можно рекомендовать для предотвращения тяжести течения заболевания у пациентов с COVID-19, поскольку он предотвращает репликацию вируса. Исследования in vitro показали эффективность ремдесивира против COVID-19 в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. А также клиническую эффективность доказали на модели приматов. Ремдесивир обладает противовирусной активностью широкого спектра против нескольких членов семейства вирусов, включая коронавирусы, например, коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERSCoC) SARSCoV, и филовирусы, например, Эбола, препарат показал терапевтическую и профилактическую эффективность [1].

Нитазоксанид и его активный компонент тизоксанид продемонстрировал активность против MERS CoV и SARS CoV-2 в исследовании in vitro и активность широкого спектра против некоторых вирусов, включая норовирус, ротавирус, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа в дополнение к коронавирусам. Эта противовирусная активность связана с тем, что механизм действия основан на вмешательстве в регулируемые хозяином пути репликации вируса. Врожденные противовирусные механизмы активируются нитазоксанидом за счет усиления распознавания цитоплазматической РНК. Хотя обнадеживающие результаты получены благодаря активности нитазоксанида in vitro против SARS-CoV-2, необходимы дополнительные исследования, чтобы четко определить его роль в лечении COVID-19 [2].

Умифеновир — противовирусный препарат широкого спектра действия. Способен эффективно ингибировать слияние вируса с клетками-хозяевами и уже лицензирован для профилактики и лечения грипп. Предыдущее исследование показало, что умифеновир является эффективным ингибитором SARS-CoV-2 in vitro [3].

Одним из лекарственных препаратов с уже доказанной эффективностью против широкого спектра штаммов различных вирусов, вызывающих ОРВИ является Цитовир®-3. На фармацевтическом рынке он представлен в виде трёх лекарственных форм — порошок для приготовления раствора для приёма внутрь, сироп и капсулы. Цитовир®-3 специфически ингибирует цитопатический эффект вируса SARS-CoV-2, при этом ингибирование возрастало пропорционально с увеличением концентрации и имело тенденцию к уменьшению при увеличении дозы заражения вирусом [4].

Хлорохин проявляет ингибирующее действие на 2019-nCoV за счет повышения эндосомального pH, необходимого для слияния вирусных клеток, а также влияет на гликозилирование клеточных рецепторов SARS-C. Хлорохин — дешевое и безопасное противовирусное лекарство, которое вводят перорально и широко распределяется по всему телу, особенно в легких [5].

Антибиотикотерапия

Макролиды являются антибиотиками широкого спектра действия. Представителями являются эритромицин, азитромицин, рокситромицин. Механизм действия связан с ингибированием синтеза белка за счет связывания с большой субъединицей рибосом, в результате чего нарушается процесс транслокации и рост полипептидной цепи. Среди антибиотиков, используемых против COVID-19, наиболее часто используется азитромицин. Он имеет длительный период полувыведения и отличное проникновение в ткани [6]. Механизм противовирусной активности азитромицина до конца неизвестен. По одной из теорий азитромицин нарушает процессы подкисления и расщепления эндосом, необходимых для репликации вируса и инфекции. Нарушение происходит путем повышения уровня рН при накоплении азитромицина в эндосомальных везикулах [7].

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, представителями являются метациклин, доксициклин. Механизм действия связан с ингибированием синтеза микробных белков за счет связывания с малой субъединицей рибосомы. Тетрациклины обладают хорошей способностью проникать в ткани легкого [8]. Противовирусные эффекты доксициклина могут быть обусловлены повышением регуляции противовирусного белка цинкового пальца (ZAP), предотвращающего накопление вирусной РНК в цитоплазме [9].

Фторхинолоны являются синтетическими антибиотиками широкого спектра действия. Представителями являются ципрофлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин. Механизм их действия связан с ингибированием бактериальных ферментов, необходимых для синтеза ДНК. Интересно, что эти препараты также были рекомендованы при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с COVID-19. В качестве химического производного хинолина, продрома хлорохина, противомалярийного препарата, эффективность которого доказана у пациентов с COVID-19, фторхинолоны могут проявлять противовирусную активность при лечении инфекции SARS-CoV-2. Ципрофлоксацин и моксифлоксацин могут связываться с SARS-CoV-2 3CLpro, который участвует в ингибировании репликации SARS-CoV-2. Кроме того, фторхинолоны также обладают иммуномодулирующей активностью, приводящей к ослаблению ответа цитокинов, необходимого для печально известного синдрома цитокинового шторма [10].

Противогистаминные препараты

Фамотидин является антагонистом H2- рецепторами. В результате чего ингибируется секреция гистамина и цитокинов. Об этом свидетельствуют анализы плазмы крови на ферритин, который незначительно понижается при применении фамотидина. Фамотидин способствует уменьшению отека легких при COVID-19. Рецепторы расположены на пневмоцитах 2 типа, гладкомышечных клетках, перицитах и миелоидных гранулоцитах, участвующих в развитии отека легких. Как результат, при воздействии фамотидина ингибируется секреция гистамина и цитокинов, что приводит к уменьшению отека в легких, количества нейтрофилов и эозинофилов в воспалительном инфильтрате [11]. Также было отмечено, что фамотидин, вероятно, способен подавлять активность 3- химотрипсин-подобной протеазы (3CLpro). 3CLpro играет ключевую роль в протеолитическом расщеплении полипетидов SARS-CoV-2 на неструктурные белки, необходимые для репликации вируса [12].

НПВС

Механизм действия данных препаратов основан на угнетении синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования ферментов циклооксигеназы 1 и 2.

Причем первая изоформа циклооксигеназы 1 присутствует в большинстве наших клеток, в то же время циклооксигеназа 2 активируется при воспалительных реакциях. Уже давно известно, что данные препараты снижают воспалительную реакцию, понижают температуру и обладают обезболивающим эффектом, что объясняет выбор данной группы препаратов при лечении COVID-19, сопровождающейся болью, лихорадкой и воспалением [13].

Ибупровен подвергался критике французскими властями и это привело к тому, что снизилось использование ибупрофена до 80% во Франции [14]. Однако Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения в Великобритании отменило свою первоначальную рекомендацию избегать нестероидных противовоспалительных препаратов, заключив: «В настоящее время нет доказательств того, что острое использование НПВП вызывает повышенный риск развития COVID. -19 или развития более тяжелой болезни COVID-19». Предположение, что ибупрофен может активировать ACE-2, тем самым увеличивая проникновение COVID-19 в клетки, было предоставлено в одном из исследовании на крыс с диабетом [15, 16]. Однако не было проведено на тот момент времени опытов на людях. В настоящее время данное предположение уже было отвергнуто и доказано, что ибупрофен никак не влияет экспрессию ACE-2 [15]. Было проведено исследование пациентов с положительным ПЦР тестом на COVID-19 в штате Массачусете. С положительным результатом было 2271 пациентов, из них 707 были госпитализированы, 213 получали искусственную вентиляцию легких. Воздействие ибупрофена было связано с низким риском госпитализации и риском использования искусственной вентиляции легких [14]. Тем не менее, ибупрофен является ингибитором и ЦОГ-1, что приводит к побочным эффектам со стороны сердца, почек и желудочно-кишечного тракта.

ВОЗ рекомендовала использование парацетамола, как средство для снижение симптомов на ранних стадиях заболевания [17]. Но в 2020 году стали появляться исследования о серьезных осложнениях, связанных с применением парацетамола, которые не только могут усугубить течение заболевания, но и привести к летальному исходу. Это связано с тем, что парацетамол снижает количество глутатиона в организме человека. Глутатион защищает иммунные клетки человека, работающие в условиях окислительного стресса и способствует оптимальному их функционированию. Поэтому недостаток глутатиона способствует снижению в легких макрофагов, пневмоцитов типа 2 и лимфоцитов. Примечательно, что глутатион способствует ингибированию репликации вирусных клеток, в частности SARS-CoV-2. Так же было отмечено, что при дефиците глутатиона повышается тромбообразование, за счет повышения фактора Виллебранда. Этим можно объяснить появление одного из жизни угрожающих осложнений в виде тромбоза при COVID-19. Сейчас считают использование парацетамола, как средство плановой домашней терапии на ранних стадиях заболевание, не приносит успеха, кроме того повышает риск госпитализации больных в результате обострения заболевания [17, 18].

Аспирин обладает противовоспалительным, антиагрегационным и антикоагулянтным свойствами, что является выбором для первичной профилактики артериальной тромбоэмболии у пациентов в возрасте 40–70 лет с высоким риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и риском развития кровотечения. Поэтому его стоит использовать для предотвращение осложнений COVID-19 [19,20].

Антитромбоцитарная терапия

Для пациентов, переболевших COVID-19 характерны гематологические изменения и изменения в коагуляционных тестах (повышенный D-димер, тромбоцитопения и / или низкий уровень фибриногена). Происходит отложение фибрина и тромбина в основном в микроциркуляторном русле легких, являясь фактором, способствующим развитию острого респираторного дистресс-синдрома и коагулопатии у пациентов, умирающих от COVID-19. Кроме того, гипоксия, возникающая при тяжелом COVID-19, может усугубить тромбоз не только за счет увеличения вязкости крови, но и через гипоксия-индуцируемый фактор транскрипции-зависимый сигнальный путь. Таким образом, тромбоз, включая венозную тромбоэмболию, артериальную тромбоэмболию, распространены среди госпитализированных взрослых с COVID-19, поэтому антитромбоцитарная терапия оправдана [21]. Назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ)/нефракционированного гепарина(НФГ) в профилактической дозе показано всем госпитализированным пациентам и должно продолжаться как минимум до выписки. Механизм действия гепарина основан прежде всего на связывании его с антитромбином III - ингибитором активированных факторов свертывания крови: тромбина, IXa, Ха, ХIа, ХIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X).

Заключение

Профилактика и лечение пандемии SARS-CoV-2 требует быстрой разработки эффективных препаратов для ограничения распространения вируса и связанных с ним летальных исходов. Разработка комплексного применения препаратов различных фармакологических групп: нейтрализующих антител, антибактериальных, противовирусных, антитромбоцитарных, антигистаминных и противовирусных, – один из многообещающих подходов в борьбе с пандемией COVID-19. Продолжаются поиски новых препаратов для борьбы с коронавирусной инфекцией, стартуют новые рандомизированные клинические испытания. В качестве кандидатов на потенциально эффективные средства для борьбы с коронавирусом испытываются, в том числе, и инновационные комплексные терапевтические подходы с применением различных групп препаратов. Это может помочь снизить интенсивность симптомов длительного COVID-синдрома.

Список литературы

  1. McCreary EK and Pogue JM (2020) Coronavirus disease 2019 treatment: A review of early and emerging options. Open Forum Infectious Diseases 7(4): ofaa105.
  2. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. An update of anti-viral treatment of COVID-19. Turk J Med Sci. 2021 Dec 17;51(SI-1):3372-3390. doi: 10.3906/sag-2106-250. PMID: 34391321; PMCID: PMC8771049.
  3. Huang D, Yu H, Wang T, Yang H, Yao R et al. Efficacy and safety of umifenovir for coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Journal of Medical Virolology 2021;93(1):481-490. doi: 10.1002/jmv.26256
  4. Логинова С.Я., Щукина В.Н., Борисевич С.В., Хамитов Р.А., Максимов В.А., Шустер А.М. Изучение эффективности Арбидола при экспериментальной форме тяжелого острого респираторного синдрома. Антибиотики и химиотерапия. 2019; 64 (7–8): 19–23. doi: 10.24411/0235-2990-2019-100039.
  5. Seyed Hosseini E, Riahi Kashani N, Nikzad H, Azadbakht J, Hassani Bafrani H, Haddad Kashani H. The novel coronavirus Disease-2019 (COVID-19): Mechanism of action, detection and recent therapeutic strategies. Virology. 2020;551:1-9. doi:10.1016/j.virol.2020.08.011
  6. Girard AE, Girard D, English AR, Gootz TD, Cimochowski CR, Faiella JA, Haskell SL, Retsema JA. Pharmacokinetic and in vivo studies with azithromycin (CP-62,993), a new macrolide with an extended half-life and excellent tissue distribution. Antimicrob Agents Chemother. 1987 Dec;31(12):1948-54. doi: 10.1128/AAC.31.12.1948. PMID: 2830841; PMCID: PMC175833.
  7. Yacouba A, Olowo-Okere A, Yunusa I. Repurposing of antibiotics for clinical management of COVID-19: a narrative review. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2021 May 21;20(1):37. doi: 10.1186/s12941-021-00444-9. PMID: 34020659; PMCID: PMC8139224.
  8. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol Mol Biol Rev. 2001 Jun;65(2):232-60 ; second page, table of contents. doi: 10.1128/MMBR.65.2.232-260.2001. PMID: 11381101; PMCID: PMC99026.
  9. Sturtz FG. Antimurine retroviral effect of doxycycline. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1998 Oct;20(8):643-7. doi: 10.1358/mf.1998.20.8.487489. PMID: 9922979.
  10. Yacouba A, Olowo-Okere A, Yunusa I. Repurposing of antibiotics for clinical management of COVID-19: a narrative review. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2021 May 21;20(1):37. doi: 10.1186/s12941-021-00444-9. PMID: 34020659; PMCID: PMC8139224.
  11. W. Malone, P. Tisdall,P. Fremont-Smith,Y .Liu,X. Huang,K. M. White,L. Miorin,E. Moreno,A. Alon, E. Delaforge,C. D. Hennecker,G. Wang,J. Pottel,R. V. Blair,C. J. Roy,N. Smith,J. M. Hall,K. M Tomera,G. Shapiro,A. Mittermaier,A. C. Kruse,A. García-Sastre,B. L. Roth,J. Glasspool-Malone, D. O. Ricke. COVID-19: Famotidine, Histamine, Mast Cells, and Mechanisms. Front Pharmacol. 2021; 12: 633680. doi: 10.3389/fphar.2021.633680
  12. Ennis , K. Tiligada. Histamine receptors and COVID-19. Inflamm Res. 2021; 70(1): 67–75. doi: 10.1007/s00011-020-01422-1
  13. T. Robb,M. Goepp,A. G. Rossi, C. Yao. Non‐steroidal anti‐inflammatory drugs, prostaglandins, and COVID‐19. Br J Pharmacol. 2020 Nov; 177(21): 4899 4920. doi: 10.1111/bph.15206
  14. Moore, B. Carleton, P. Blin, P. Bosco-Levy, C. Droz. Does Ibuprofen Worsen COVID-19?. Drug Saf. 2020 Jun 11 : 1–4. doi: 10.1007/s40264-020-00953-0 
  15. S. Chen, M. M. Alfajaro, R. D. Chow, J. Wei, R. B. Filler, S. C. Eisenbarth, C. B. Wilen. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Dampen the Cytokine and Antibody Response to SARS-CoV-2 Infection. J Virol. 2021 Apr; 95(7): e00014-21. doi: 10.1128/JVI.00014-21
  16. Ricciotti, K. Laudanski, G. A. FitzGerald. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and glucocorticoids in COVID-19. Adv Biol Regul. 2021 Aug; 81: 100818. doi: 10.1016/j.jbior.2021.100818
  17. Sestili , C. Fimognar. Paracetamol-Induced Glutathione Consumption: Is There a Link With Severe COVID-19 Illness?. Published online 2020 Oct 7. doi: 10.3389/fphar.2020.579944
  18. Pandolfi,V. Simonetti,G. Ricevuti, S. Chirumbolo. Paracetamol in the home treatment of early COVID‐19 symptoms: A possible foe rather than a friend for elderly patients?. J Med Virol. 2021 Oct; 93(10): 5704–5706. doi: 10.1002/jmv.27158
  19. Zareef,M. Diab,T. Al Saleh,A. Makarem,N. K. Younis,F. Bitar,M. Arabi. Aspirin in COVID-19: Pros and Cons. Front Pharmacol. 2022; 13: 849628. doi: 10.3389/fphar.2022.849628
  20. A S. Ahmed, E. Merrell, M. Ismail, A. I Joudeh, J. B Riley, A. Shawkat, H. Habeb, E. Darling, R. A Goweda, M. H Shehata, H. Amin, G. F Nieman, H. Aiash. Rationales and uncertainties for aspirin use in COVID-19: a narrative review. Published online 2021 Apr 20. doi: 10.1136/fmch-2020-000741
  21. Gómez-Mesa JE, Galindo-Coral S, Montes MC, Muñoz Martin AJ. Thrombosis and Coagulopathy in COVID-19. Curr Probl Cardiol. 2021 Mar;46(3):100742. doi: 10.1016/j.cpcardiol.2020.100742. Epub 2020 Nov 2. PMID: 33243440; PMCID: PMC7605852.

Интересная статья? Поделись ей с другими: