УДК 61

Опыт применения тофацитиниба у пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом в составе комплексного лечения

Синенко Андрей Анатольевич – научный руководитель, кандидат медицинских наук, доцент Института терапии и инструментальной диагностики Тихоокеанского государственного медицинского университета.

Нестеров Семен Борисович – клинический ординатор по специальности Ревматология Института терапии и инструментальной диагностики Тихоокеанского государственного медицинского университета.

Дубенцов Константин Сергеевич – клинический ординатор по специальности Ревматология Института терапии и инструментальной диагностики Тихоокеанского государственного медицинского университета.

Кононенко Надежда Валерьевна – клинический ординатор по специальности Ревматология Института терапии и инструментальной диагностики Тихоокеанского государственного медицинского университета.

Назаренко Елизавета Александровна – клинический ординатор по специальности Ревматология Института терапии и инструментальной диагностики Тихоокеанского государственного медицинского университета.

Аннотация: Исследование клинического случая пациента с установленным диагнозом системного ювенильного идиопатического артрита на базе ревматологического отделения ПККБ №1 г. Владивостока. Проанализировали эффективность модификации проводимой терапии, c применением ингибиторов янус-киназ, на основе клинической картины и лабораторных показателей.

Ключевые слова: ювенильный артрит, ингибиторы янус-киназ, тофацитиниб.

Ювенильный артрит – артрит неустановленной причины, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии суставов.

Заболеваемость составляет от 2 до 16 на 100 тыс. детского населения в возрасте до 16 лет. Распространенность в разных странах колеблется от 0,05 до 0,6%. На территории РФ у детей до 18 лет заболеваемость достигает 62,3, первичная – 16,2 на 100 тыс., в том числе у подростков соответствующие показатели составляют 116,4 и 28,3, а у детей до 14 лет – 45,8 и 12,6. Чаще ревматоидным артритом страдают девочки. Смертность – в пределах 0,5–1% [1]. Географические и этнические различия отражают потенциальное влияние факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ювенильному артриту.

Заболевание имеет большое социальное значение, так как развивается в молодом возрасте и существенно снижает качество жизни, приводя к инвалидизации.

Ранняя диагностика и своевременное начало лечения является важным критерием снижения инвалидизации. С этой целью разработаны общепринятые классификационные критерии:

1. Начало заболевания до 16-летнего возраста;
2. Поражение одного или более суставов, характеризующееся припухлостью, выпотом, либо наличие как минимум двух из следующих признаков:
   • ограничение функции;
   • болезненность при пальпации;
   • повышение местной температуры;
   • длительность суставных изменений от 6 недель до 3 месяцев [2].

Патогенез ювенильного артрита остается в полной мере неизвестным. Для системного ювенильного идиопатического артрита характерно отсутствие связи с главным комплексом гистосовместимости класса II. При других вариантах ЮИА выявляются четкие генетические ассоциации [3]. Ювенильный идиопатический артрит следует рассматривать как аутовоспалительное заболевание. Ведущую роль в патогенезе играет активация клеточного иммунитета: «T-эффекторов», наличие аутоантител не наблюдается. Системные проявления, такие как лихорадка, тромбоцитоз, синтез острофазных белков, анемия связывают с гиперпродукцией интерлейкинов (преимущественно IL-6, IL-1). Ведущую роль в развитии синовита, деструкции хрящевой и костной ткани играет фактор некроза опухоли.

Своевременная диагностика данного заболевания затруднена, методы лечения требуют дальнейшего совершенствования. В связи с этим приводим собственное наблюдение из практики.

Цель

Оценка эффективности комплексного лечения с применением ингибиторов янус-киназ, назначаемые пациентам с системным ювенильным артритом при недостаточной эффективности стандартной базисной терапии и генно-инженерных биологических препаратов.

Материал и методы

Исследование клинического случая пациента с установленным диагнозом системного ювенильного идиопатического артрита на базе ревматологического отделения ПККБ № 1 г. Владивостока. Проанализировали эффективность модификации проводимой терапии на основе клинической картины и лабораторных показателей.

Результаты и обсуждения

Лечебная тактика в отношении ювенильного артрита варьируется в зависимости от клинической ситуации. К основным группам лекарственных средств, применяемых в практике, относятся: нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, иммунодепрессанты и биологические агенты, полученные генно-инженерным путем.

Несмотря на очевидные достижения фармакотерапии ювенильного идиопатического артрита при раннем назначении базисных препаратов (БПВП), в первую очередь метотрексата, около трети всех больных рефрактерны к традиционным БПВП, лечение одним или даже двумя стандартными иммуносупрессивными препаратами не всегда ограничивает развитие болезни, что обосновывает усиление комплексного лечения с применением ингибиторов янус-киназ.

При анализе пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом было установлено, что степень активности заболевания по критериям ACR (таблица 1) значительно снизилась после инициации тофацитиниба внутрь 5 мг 2 раза в день, на фоне комплексного лечения с применением преднизолона 15 мг/сут, метотрексата 15 мг/нед, фолиевой кислоты 5 мг, нестероидные противовоспалительные препараты в максимальных и субмаксимальных дозах, канакинумаба 150 мг п/к 1 раз в месяц.

Таблица 1. Степень активности заболевания по критериям ACR.

Показатель	До инициации	На фоне лечения тофацитинибом (9 мес.)
Число болезненных суставов	6	6
Число припухших суставов	12	10
ВАШ, мм больного	7	4
СРБ мг\л	144	58,9
СОЭ мм\ч	40	10
DAS-28	6,07	5,25
HAQ, балл	1,38	0,8

Применение опросника HAQ для оценки функциональной способности в повседневной жизни у пациентов с ревматоидным артритом также показало снижение степени активности заболевания (таблица 1). Нежелательные лекарственные реакции выявлены не были.

Клинический случай

Пациент Н, 22 года 17.12.2021 повторно поступил в РО ПККБ №1 г. Владивостока с жалобами на боли механического характера в тазобедренных суставах, больше справа, реже боли в кистях и коленных суставах, на периодические отеки нижней трети голеней. Госпитализирован для коррекции базисной терапии. 

Считает себя больным с 2006 года, когда впервые появилась лихорадка до фебрильных цифр, папулезная сыпь, артрит суставов кистей. Госпитализирован в стационар по месту жительства (02.03.2007 г. – 22.03.2007 г.), выставлен диагноз ювенильного ревматоидного артрита. При обследовании: СОЭ 40 мм/час, серонегативность по ревматоидному фактору, по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду; назначено лечение: преднизолон парентерально 1 мг/кг, антибактериальная терапия. Выписан с улучшением, но через неделю рецидив лихорадки, кожного синдрома. Учитывая неэффективность проводимой терапии, был направлен на госпитализацию в отделение ревматологии НЦЗД РАМП г. Москва для обследования и определения тактики лечения. С мая 2007 года наблюдается в ревматологическом отделении НЦЗД РАМП. В 2008 году был инициирован курс ритуксимаба, однако вследствие развития аллергической реакции, препарат отменен. В 2013 году инициирован курс тоцилизумаба, но на третье введение препарата также развилась аллергическая реакция, препарат отменен. С 2014 года решено проводить лечение канакинумабом. Последняя госпитализация в НЦЗД РАМП в мае 2017 года, базисная терапия: канакинумаб 150 мг п/к 1 р/мес, преднизолон 17,5 мг/сут, метотрексат 20 мг/нед, фолиевая кислота 5 мг/нед.

В 2017 году канакинумаб получал нерегулярно из-за отсутствия препарата в аптечной сети. С середины июня 2017 года усилились артралгии, рецидивировал артрит голеностопных, коленных, лучезапястных суставов. В июле 2017 года госпитализирован в ревматологическое отделение ПККБ №1 г. Владивосток, возобновлена терапия канакинумабом 150 мг п/к 1 раз в месяц, метотрексат 15 мг/нед, фолиевая кислота 5 мг/нед, преднизолон 15 мг/сут.

Последующие 4 года пациент проходил плановые госпитализации в ревматологическое отделение ККБ №1 г. Владивостока для проведения базисной терапии и снижения активности заболевания.

В апреле 2021 года отмечается ухудшение самочувствия в плане нарастания болевого синдрома в суставах, отек суставов кистей, изменение лабораторных показателей: СРБ-144 мг/л, СОЭ-40 мм/ч. Пациент самостоятельно инициировал прием нестероидных противовоспалительных препаратов: нимесулид до 400 мг в сутки. В связи с низкой эффективностью проводимой терапии инициирован прием тофацитиниба в рекомендуемой дозировке: внутрь 5 мг 2 раза в день [4]. На этом фоне динамика положительная, снижен отечный синдром, уменьшился болевой синдром во всех группах суставов, нестероидные противовоспалительные препараты принимает редко.

В декабре 2021 года госпитализирован для коррекции базисной терапии, снижения дозировки глюкокортикостероидов.

В анамнезе: хронический гастрит, хронический дуоденит, в фазе ремиссии. Дуоденогастральный рефлюкс. Аллергологический анамнез: отек Квинке на Ритуксимаб, Тоцилизумаб. Травмы и операции отрицает. Наследственность: не отягощена. Вредные привычки отрицает. Гемотрансфузий не было. Наличие следующих инфекционных заболеваний: туберкулез, малярия, инфекции, передаваемые половым путем, ВИЧ – инфекция, отрицает. Гемотрансфузии отсутствовали. Выездов за пределы страны в течение 6 месяцев не было. Сведений о перенесенном заболевании COVID-19 нет.

При поступлении отмечается нейтрофильный лейкоцитоз (WBC=15.41 10^9/L; Neu# = 12.02 10^9/L; Neu% = 78 %), СОЭ = 10 мм/час, С-реактивный белок=58.9 мг/л. Рентгенография костей таза: двухсторонний диспластический коксартроз, рентгенологически III стадии, асептический некроз головок бедренных костей. Рентгенография кистей – суставные щели сохранены, суставные поверхности с ровными, четкими контурами, без костно-деструктивных изменений, параартикулярные ткани отечны. Участки незавершенного остеогенеза. Рентгенография органов грудной полости – без патологии. ЭКГ без физической нагрузки: синусовый ритм 68 уд/мин, признаки синдрома ранней реполяризации желудочков.

Локальный статус: ЧБС = 6; ЧПС = 10. DAS-28 = 5,25. Дефигурация правого лучезапястного сустава за счет выраженного отека. Теносиновит левого лучезапястного сустава. Атрофия межкостных мышц кисти слева. Дефигурация 2-3 проксимальных межфаланговых суставов обеих кистей за счет умеренного отека, болезненность при пальпации, ВАШ 2 балла (Рис. 1). Дефигурация обоих коленных суставов за счет пролиферативных изменений и отека, болезненность при пальпации, ВАШ 4 балла. Периферические отеки нижних конечностей слева до колена, справа до лодыжек (Рис. 2). Болезненность голеностопных суставов при пальпации, ВАШ 3 балла. Двухстороннее поперечное плоскостопие.

Рисунок 1. Дефигурация лучезапястных, межфаланговых суставов пациента.

Рисунок 2. Дефигурация коленных суставов пациента. Периферические отеки нижних конечностей.

Данные объективного осмотра: общее состояние больного относительно удовлетворительное. Сознание ясное. Активность снижена из-за болевого синдрома. Кушингоидный тип распределения подкожной клетчатки. Питание снижено, признаки амиотрофии в нижних конечностях. Кожные покровы: смуглые, высыпаний нет, нормальной влажности и эластичности. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Форма грудной клетки правильная. При аускультации дыхание везикулярное. Хрипы не выслушиваются. ЧДД: 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. Шумов нет. ЧСС: 66 уд/мин. Пульс: 66 уд/мин, удовлетворительных качеств, правильный, ритмичный. Язык чистый влажный. Живот правильной формы, при пальпации мягкий, безболезненный. Печень пальпируется по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания в поясничной области отрицательный. Стул регулярный, оформленный, мочеиспускание свободное, безболезненное.

Установлен основной клинический диагноз: Ювенильный ревматоидный артрит, полиартрит с преимущественным поражением суставов кистей, стоп, коленных, тазобедренных суставов, Rg III стадии, серонегативный по РФ, развернутая стадия, высокой степени активности (DAS28 =5,25). Анамнестически системные проявления в дебюте (лихорадка, кожный синдром, миалгии, лимфоаденопатия). Вторичный полиостеоартроз с преимущественным поражением коленных суставов, суставов кистей, стоп, Rg II стадии. Рецидивирующий синовит коленных суставов. Диспластический коксартроз Rg III стадии. Дебют асептического некроза головок бедренных костей, комбинированная контрактура тазобедренных суставов. Нагрузочные артралгии, ФК 3. Осложнение основного диагноза: Гормонозависимость. Диффузный остеопороз, тяжелое течение.

Обоснование диагноза: ведущим в клинике заболевания является суставной синдром в виде симметричного артрита суставов кистей, коленных, голеностопных суставов, сопровождающийся утренней скованностью, отеком, тугоподвижностью и формированием типичных деформаций, преимущественно в суставах кистей; системные проявления в дебюте заболевания (лихорадка с интоксикацией, кожный синдром, миалгии, лимфоаденопатия), начало заболевания в раннем возрасте с артрита. Процесс серонегативный по ревматоидному фактору; учитывая длительность заболевания, характерную рентгенологическую картину, что соответствует развернутой стадии, процесс эрозивный, включая тазобедренные суставы. Высокая степень активности выставлена в соответствии со индексом DAS28 = 5,25. Резкое ограничение объема движений в суставах, утрата трудоспособности соответствует ФК 3.

В ходе госпитализации состояние пациента с положительной динамикой, отмечается уменьшение отечного синдрома, снижение болевого синдрома, ВАШ = 2 мм. Базисная терапия скорректирована, рекомендовано продолжить прием: канакинумаб 150 мг п/к 1 раз в месяц, тофацитиниб внутрь 5 мг 2 раза в день, метотрексат 15 мг/нед, фолиевая кислота 5мг/нед, снижение дозировки преднизолона 10 мг/сут.

Вывод

Больной страдает системным вариантом ювенильного идиопатического артрита с персистирующим течением, это требует постоянного приема базисных противоревматических препаратов и глюкокортикоидов. Каждая попытка отмены глюкокортикоидов сопровождалась развитием обострений с нарастанием степени активности, присоединением новых системных проявлений при очередном обострении, что требовало эскалации доз противоревматических препаратов.

Проведение комбинированной терапии с использованием канакинумаба и тофацитиниба позволило купировать очередное обострение, снизить дозировку глюкокортикостероидов. Каких-либо нежелательных явлений на протяжении всего периода лечения препаратом не было зарегистрировано.

Предварительные результаты фармакокинетических исследований и безопасности, РКИ, показывают оптимистичные перспективы применения ингибиторов янус-киназ, тофацитиниба в частности, при различных субтипах ювенильного идиопатического артрита [5].

Таким образом, при ювенильных идиопатических артритах стандартная терапия базисными противовоспалительными препаратами у части пациентов не приводит к выходу в ремиссию. Комбинированная терапия с генно-инженерными биологическими препаратами, с дополнительным назначением ингибитора янус-киназ значительно улучшило результаты лечения, привело к снижению активности заболевания и улучшению общего самочувствия пациента. Применение ингибиторов янус-киназ в комбинированной терапии у пациентов с рефрактерным системным ювенильным идиопатическим артритом требует дальнейшего анализа и изучения.

Конфликт интересов: нет.

Список литературы

1. Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Алгоритм диагностики и лечения ювенильного артрита [Электронный ресурс]: // Вопросы современной педиатрии. 2010. №6. С. 78-104. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/algoritm-diagnostiki-i-lecheniya-yuvenilnogo-artrita (дата обращения: 30.01.2022).
2. Клинические рекомендации по лечению Юношеского артрита с системным началом. Союз Педиатров России, 2017. – 92 с.
3. Матюнова А. Е., Брегель Л. В. Терапия резистентных форм ювенильного идиопатического артрита [Электронный ресурс]: // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2012. №6. С.86-88. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/terapiya-rezistentnyh-form-yuvenilnogo-idiopaticheskogo-artrita (дата обращения: 30.01.2022).
4. Насонов Е.Л. Тофацитиниб при ревматоидном артрите: что нового? [Электронный ресурс]: // Клиническая фармакология и терапия журн. 2020.; 29(1): С. 5-12. URL: https://clinpharm-journal.ru/files/articles/tofatsitinib-pri-revmatoidnom-artrite-chto-novogo.pdf (дата обращения: 30.01.2022).
5. Насонов Е. Л., Авдеева А.С., Лила А.М. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть II) [Электронный ресурс]: // Научно-практическая ревматология. 2020. №2. С.214-224. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/effektivnost-i-bezopasnost-tofatsitiniba-pri-immunovospalitelnyh-revmaticheskih-zabolevaniyah-chast-ii (дата обращения: 30.01.2022).