УДК 61

Генно-инженерные биологические препараты в детской ревматологии

Малик Сауле Рашидовна – резидент-ревматолог Медицинского университета Караганды.

Скосарев Иван Александрович – профессор кафедры детских болезней Медицинского университета Караганды.

Аннотация: Данная статья посвящена обзору применения генно-инженерных биологических препаратов в детской ревматологии. Указанно определение генно-инженерии и ее важные аспекты. Рассматриваются основные принципы генно-инженерной терапии, ее механизмы воздействия на иммунную систему и воспалительные процессы. Проанализированы результаты клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность включенных в схему комплексного лечения препаратов для лечения детей с ревматическими заболеваниями. Особое внимание уделяется перспективам интеграции генно-инженерных биологических препаратов в стандартные схемы лечения детей с ревматическими заболеваниями, а также возможным побочным эффектам и ограничениям их использования в данной популяции. В заключении делается вывод о потенциальной значимости и перспективах развития данной терапевтической стратегии в детской ревматологии. Обоснована необходимость дальнейших исследований эффективности генно-инженерных биологических препаратов в детской ревматологии.

Ключевые слова: генно-инженерия, биологические препараты, детская ревматология, схема лечения, диагностика, медицина.

Введение

Детская ревматология представляет собой специализированное направление медицины, занимающееся диагностикой и лечением ревматических заболеваний у детей. В последние десятилетия генно-инженерные биологические препараты стали перспективным инструментом в лечении различных патологий, включая ревматические заболевания.

Генно-инженерия -это область биотехнологии, которая занимается изменением генетического материала организмов с целью улучшения или придания новых свойств. Она включает в себя множество методов и технологий для манипуляции генами, такими как рекомбинантная ДНК-технология, криспр-кэссета (CRISPR-Cas9), трансгенез и другие.

Важными аспектами генной инженерии являются:

  1. Рекомбинантная ДНК-технология. Этот метод позволяет соединять или вставлять фрагменты ДНК из разных источников. Это основной метод для создания трансгенных организмов.
  2. CRISPR-Cas9. Эта технология позволяет точно редактировать гены внутри организма. С её помощью можно вырезать, вставлять или заменять определенные участки генома.
  3. Трансгенез. Включает в себя внесение генетического материала из одного организма в геном другого с целью передачи определенных свойств.

ГИБП селективно угнетают различные медиаторы воспаления, которые участвуют в аутоиммунных механизмах развития ряда системных заболеваний, что делает перспективным их использование при других ревматических болезнях.

В детской ревматологии эти препараты могут применяться для лечения детей с различными ревматическими заболеваниями, такими как детский артрит. Примеры генно-инженерных биологических препаратов, используемых в ревматологии в целом, включают:

  1. Ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF-a): Препараты, такие как Адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб, могут быть использованы для уменьшения воспаления и снижения симптомов ревматических заболеваний.
  2. Ингибиторы интерлейкина-6 (IL-6): Препараты, такие как Тоцилизумаб, направлены на снижение уровня интерлейкина-6, который играет роль в воспалительных процессах.
  3. Ингибиторы интерлейкина-1 (IL-1): Препарат Анакинра предназначен для подавления действия интерлейкина-1, еще одного воспалительного медиатора.

Важно отметить, что применение генно-инженерных биологических препаратов у детей требует особого внимания к безопасности и эффективности, и решение о лечении всегда должно быть принято врачом на основе индивидуальных особенностей каждого пациента.

Кроме того, исследования в области генной терапии и биотехнологий продолжаются, и могут появиться новые препараты с более таргетированным и эффективным действием.

В наше время активного развития фармацевтики постоянно появляются новые генно-инженерные препараты. Этанерцепт (ЭТЦ) был первым ГИБП, зарегистрированным для лечения ювенильного ревматоидного артрита (США – май 1999 г., Европейский Союз – февраль 2000 г.). С этого времени на фармацевтическом рынке чуть ли не ежегодно стали появляться один или более новых ГИБП. В Казахстане применяют следующие ГИБП: Инфликсимаб (Ремикейд), Толицизумаб (Актемра), Этанерцепт(Энбрел), Адалимумаб (Хумира), Голимумаб.

Инфликсимб- разовая доза 3 мг/кг, затем повторно в той же дозе через 2 и 6 недель, затем - каждые 8 недель

Адалимумаб-40 мг 1 раз в 2 недели п/к

Этанерцепт -25-50 мг 1 раз в неделю

Тоцилизумаб-4-8 мг/кг массы тела 1 раз в 4 недели в/в капельно

Голимумаб -100 мг подкожно 1 раз в месяц

Абатацент - 500 мг 1 раз в месяц в/в капельно

Анакинра - 75 -100 мг подкожно ежедневно

Ранее генно-инженерный биологические препараты применяют лишь у больных ревматоидным артритам, на данный момент есть возможность лечить генно-инженерные биологическими препаратами такие болезни как: красная волчанка, остеопороз, псориаз. Как и у всех препаратов генно-инженерный биологические препараты имеют свои противопоказания побочные эффекты, прежде всего это повышенный риск развития инфекций, в том числе туберкулез. Перед использованием генно-инженерный биологических препаратов необходимо просмотреть все противопоказания и назначить необходимый препарат, это может сделать квалифицированный врач ревматолог. Генно-инженерные биологические препараты подавляют воспалительную активность, торможение деструкции суставов. Перед началом терапии необходимо обследование, рентгенография лёгких, исследование крови.

Ингибиторы ИЛ 1.

Анакинра (Anakinra; торговое название Кинерет – Kineret) Антагонист рецептора ИЛ 1. Это рекомбинантный негликозилированный аналог нативного человеческого антагониста ИЛ 1 рецептора (ИЛ 1РA); белковая структура, которая отличается от нативного человеческого ИЛ 1РA тем, что имеет дополнение одиночного остатка метионина на его аминоконце. Как и нативный ИЛ 1РA, анакинра блокирует биологическую активность ИЛ 1β путем конкурирующего угнетения связывания ИЛ 1β с ИЛ 1-рецептором, который выражен во многих тканях и органах [57, 58]. Анакинра одобрена для лечения умеренно выраженного и высокоактивного РА у взрослых пациентов, которые не ответили на применение одного или более болезнь-модифицирующих антиревматических — базисных противовоспалительных — препаратов (БПВП). Период полувыведения составляет 4–6 ч.

Анакинра: дозирование и применение

Ревматоидный артрит, болезнь Стилла у взрослых: 100 мг подкожно 1 раз в день ежедневно примерно в одно и то же время.

Системный ЮИА (применение «off label», так как зарегистрированные показания отсуствуют): 1–2 (3) мг/кг массы тела в сутки подкожно (максимальная доза 100 мг/сут). Криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS) (применение «off label»): 1–2 мг/кг массы тела в сутки.

Клинические исследования Анакинры

До появления Анакинры не было эффективного лечения системного ЮИА за исключением высоких доз глюкокортикоидов (ГК) или цитостатиков, применение которых ассоциировалось с такими серьезными побочными реакциями, как ятрогенный (медикаментозный) синдром Иценко–Кушинга, задержка роста, серьезные инфекции, бесплодие или развитие рака [59, 60]. Между тем в значительном числе пилотных исследований эффективность анакинры была впечатляюще высокой. Было выполнено одно рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование у пациентов с системным ЮИА, но окончательные его итоги пока не подведены. Оказалось, что у пациентов с полиартикулярным ЮИА Анакинра не отличалась от плацебо, как это было продемонстрировано в одном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании.

Выводы

Несмотря на то что использование Анакинры по зарегистрированным показаниям при РА у взрослых в условиях обычной клинической практики обнаружило несколько разочаровывающие результаты , его хорошая эффективность стала весьма очевидной у пациентов с такими системными воспалительными заболеваниями, как болезнь Стилла у взрослых и детей (системный ЮИА), наследственные аутовоспалительные синдромы (криопирин-ассоциированные периодические синдромы – CAPS; дефицит ИЛ 1РА – DIRA) или синдром Шнитцлера. Таким образом, незарегистрированное применение анакинры у пациентов с болезнью Стилла взрослых (БСВ) и системным ЮИА в случае недостаточного ответа на ГК или потребности в их неадекватно длительном приеме, обусловленными неэффективностью БПВП (как правило, МТ), вошло в клиническую практику. CAPS были включены в дополнительные показания для терапии блокаторами ИЛ 1.

Канакинумаб (Canakinumab; торговое название Ilaris)

Канакинумаб – человеческие (см. табл. 3) анти-ИЛ 1β моноклональные антитела, которые нейтрализуют биологическую активность ИЛ 1β. Препарат одобрен FDA и EMEA для лечения CAPS в июне 2009 г. и в октябре 2009 г. соответственно. Он отличается от других представителей семейства ИЛ 1. Подкожное лечение Канакинумабом однократно каждые 8 нед ассоциировалось с быстрым исчезновением симптомов у большинства пациентов с CAPS [84]. Во II фазе РКИ 13 из 23 пациентов с системным ЮИА ответили на Канакинумаб, 4 из 13 достигли статуса ремиссии (отсутствие активного артрита, лихорадки, нормальный уровень СРБ, отсутствие активности заболевания по мнению врача). Наблюдалось 2 серьезных нежелательных явления (1 – гастрит с язвенным кровотечением, 1 – инфицирование вирусом Эпштейна–Барр). В связи с этими вполне позитивными результатами в настоящее время проводится международное плацебоконтролируемое, двойное слепое исследование, первые успешные результаты которого докладывались на Европейском ревматологическом конгрессе в 2010 г. Ингибиторы ИЛ 6

Роль ИЛ 6 в воспалении

ИЛ 6 – многофункциональный интерлейкин, секретируемый Т-клетками, макрофагами и другими типами клеток. Он вызывает много эффектов, относящихся к системному ревматическому воспалению. Кроме того, он является связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. Среди других функций ИЛ 6 – способность активировать Т- и В-клетки, стимуляция острофазового ответа с повышением уровня сывороточного амилоида А (SAA), СРБ и гепсидина, индукция тромбоцитоза, активация остеокластов. При системном ЮИА уровни сывороточного ИЛ 6 коррелируют с суставным синдромом, лихорадкой, тромбоцитозом, остеопорозом и задержкой роста. Эффекты ИЛ 6 передаются через комплекс рецепторов, который является белковым комплексом, состоящим из мембранных и растворимых ИЛ 6-рецепторов подъединиц (ИЛ 6Р=CD126) и сигнал-передающего фрагмента рецептора к ИЛ 6 гликопротеина 130 (gp130=CD130). Три протеина: ИЛ 6, CD126 и CD130 – объединены в форме гексомерного комплекса, который передает сигналы к информационным молекулам нижележащего уровня.

Тоцилизумаб (Tocilizumab; торговое название Актемра или Рo-Актемра) Тоцилизумаб (ТЦЗ) – гуманизированные (см. табл. 3) моноклональные антитела к человеческому ИЛ 6-рецептору. Установлено, что через одновременное подавление мембрано-связанной и растворимой формы ИЛ 6Р обеспечивается специфичная ингибиция действия ИЛ 6. ТЦЗ одобрен в 2009 г. в странах Европейского Союза и в Российской Федерации в комбинации с МТ для лечения тяже

Представляем собственный опыт применения ГИБТ при ювенильного идиопатического артрита.

Пациент Ахмет А.Д 2017 года рождения, на момент осмотра жалобы на периодические боли, припухлость в лучезапястных, коленных, голеностопных суставах с периодической скованностью, отечностью и местной гипертермией, быстрая утомляемость, потливость, периодические высыпания на теле.

Со слов мамы у ребенка с 6-месячного возраста с переводом на искусственное вскармливание появился неустойчивый стул, проявления экссудативного- катарального диатеза. В январе 2020 года появились припухлость и боли в локтевых суставах, эритема на сгибательной поверхности локтевых суставов, в апреле отеки, гиперемия тыла левой стопы, обратились к ревматологу, назначена НПВС(ибупрофен) с временным эффектом. В мае 2020 г состояние ребенка ухудшилось, госпитализирован стационарное лечение в ДБ г.Караганда с диагнозом: ЮИА. Назначено комплексное лечение, включающее преднизолон,тбупрофен. На фоне терапии отмечалась положительная динамика. Однако после отмены ГК развилось обострение заболевания: появились боли в суставах, субфебрилитет, эритематозная сыпь на шее, туловище (преимущественно на спине), местами по типу кольцевидной эритемы, СОЭ 34 мм/час. Проведена терапия: преднизолон 10 мг в сутки, пульс-терапия солу-медролом 250 мг №3, и назначен Метотрексат 7,5 мг 1 раз в неделю. На фоне метотрексата сохранились боли в коленных и голеностопных суставах.

 В августе 2022г госпитализация в отделении ревматологии ННЦМД. Верифицирован диагноз: Ювенильный идиопатический артрит, полиартикулярный вариант. Учитывая персистирующую высокую активность заболевания на фоне метотрексата,в плане терапии данным пациентам предпочтительно назначение анти ТНФ терапии: энбрел (0,8 мг/кг) 16 мг*1 раз в нед п/кожно.

Была плановая госпитализация от 10.07.23г. амбулаторные показатели были в пределах нормы.

Суставы симметричны, объём движений полный, безболезненные. Лихорадки нет. утренней скованности нет.

Состояние при выписке стабильное. Активного кожного, суставного синдрома и воспалительной активности нет. Заключение. Существующие исследования показывают, что генно-инженерные биологические препараты демонстрируют высокую эффективность в контроле и улучшении симптомов ревматических заболеваний у детей. Особенно положительные результаты наблюдаются в случаях, когда традиционные методы лечения оказываются недостаточно эффективными.

Большинство детей переносит генно-инженерные биологические препараты хорошо, и нежелательные побочные эффекты обычно ограничены. Однако, необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента и регулярно проводить мониторинг за возможными побочными эффектами.

Некоторые исследования свидетельствуют о долгосрочной эффективности генно-инженерных биологических препаратов, что может значительно улучшить качество жизни детей с ревматическими заболеваниями. Несмотря на общую эффективность препаратов, важно учитывать индивидуальные особенности каждого пациента при выборе схемы лечения. Необходимо проводить дальнейшие исследования для более полного понимания долгосрочных эффектов применения генно-инженерных биологических препаратов у детей, а также для разработки более точных и персонализированных методов лечения. На основе представленных данных, применение генно-инженерных биологических препаратов в детской ревматологии представляет собой перспективный метод лечения, требующий дальнейших исследований и постоянного мониторинга. Эти препараты могут быть эффективными в управлении ревматическими заболеваниями у детей, пои условии соблюдения индивидуального подхода и безопасность пользования.

Список литературы

  1. Насонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.:ГЭ0ТАР-Медиа;2020. [Nasonov EL (ed.). Russian clinical recommendations. Rheumatology. Moscow:GEOTAR-Media;2020 (In Russ.)].
  2. Насонов ЕЛ, Олюнин ЮА, Лила АМ. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):263-271. [Nasonov EL, Olyunin YuA, Lila AM. Rheumatoid arthritis: The problems
  3. Белов Б.С., Балабанова Р.М., Манукян С.Г., Полянская М.В., Оттева Э.Н., Сороцкая В.Н., Марусенко И.М., Прокопьева Н.Л. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 2007. С. 527.
  4. Баранов А.А., Алексеева Е.И., Валиева С.И. и др. Биологическая терапия в педиатрической ревматологии // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. №1. С. 5 –16
  5. Жолобова Е.С., Лоскутова О.Ю., Галстян Л.А. и др. Оценка эффективности и безопасности генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у детей с суставным вариантом ювенильного идиопатического артрита // Педиатрия. № 96(3). С. 79–85.