УДК 616.34

Факторы риска осложненного течения болезни Крона

Кондрашина Элина Александровна – кандидат медицинских наук, доцент Научно-клинического и образовательного центра гастроэнтерологии и гепатологии Санкт-Петербургского государственного университета

Харитонов Андрей Геннадьевич – кандидат медицинских наук, врач-гастроэнтеролог гастро-гепатоцентра «Эксперт»

Аннотация: В статье проанализированы истории болезни 308 пациентов с болезнью Крона (БК). В группу исследования включены 164 женщины и 144 мужчины, проведена оценка возраста диагноза, локализации и формы заболевания, статуса курения и частоты хирургических операций. С помощью иммуноферментного анализа выявляли ASCA IgG и ASCA IgA в сыворотке крови всех больных БК. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения Statistica 12.6.  Наличие ASCA было связано с пенетрирующей формой болезни Крона (ОШ 3,19, 95% ДИ 1,6-6,3; p = 0,0016). 35% ASCA-положительных пациентов перенесли операцию по сравнению с 16% ASCA-отрицательной группы (p <0,01). Таким образом, статус ASCA+ имел повышенный риск хирургического вмешательства (ОР 2,19, 95% ДИ 1,4–3,3). Не было обнаружено связи между статусом ASCA и локализацией заболевания. В основной группе 54 пациента были курильщиками (17,5%), 64 – бывшими курильщиками (20,8%) и 190 никогда не курили. Курение в настоящее время было связано с осложненным (стриктурирующим/пенетрирующим) течением БК (ОШ = 2,09, 95% ДИ 1,1–3,8). Пациенты с БК с положительные антителами  ASCA IgA и/или IgG, могут представлять подгруппу пациентов с повышенным риском развития пенетрирующей формы заболевания и необходимости хирургического вмешательства. Курение сигарет является независимым фактором риска осложненной БК.

Ключевые слова: болезнь Крона, антитела к Saccharomyces cerevisiae, осложненное течение, курение.

Болезнь Крона (БК) является хроническим заболеванием, которое в большинстве случаев характеризуется прогрессирующим течением с развитием осложнений, требующих хирургического лечения и приводящих к инвалидизации. Своевременное применение средств генно-инженерной биологической терапии или таргетных иммуносупрессоров позволяет модифицировать течение болезни и избежать неблагоприятных клинических исходов [1].   

По данным зарубежных ученых факторами риска осложненного течения БК с формированием стриктур и свищей являются дебют заболевания в детском или молодом возрасте, локализация воспаления в подвздошной кишке, илеоколит, наличие перианальных поражений, изначально большая протяженность патологического процесса, ожирение, курение [2]. Продолжается поиск дополнительных предикторов неблагоприятного течения заболевания, позволяющих выделить категорию пациентов, нуждающихся в более раннем назначении мощной противовоспалительной терапии.

Известно, что у больных БК обнаруживаются микробные антитела. Антитела к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) представляют собой антитела к фосфопептидоманнану клеточной стенки пекарских и пивных дрожжей (IgG и IgA). Они выявляются у 39-70% пациентов с БК и у 20-25% здоровых родственников [3]. Диагностическая роль серологических маркеров остается спорной. Считается, что при высокой специфичности они демонстрируют низкую чувствительность. Однако по мнению некоторых зарубежных исследователей появление ASCA в диагностическом титре предшествует появлению осложнений БК и является показателем прогрессирования заболевания [4]. Также заслуживает внимания факт, что ASCA IgA чаще выявляются у ранее куривших, но не у продолжающих курить на момент исследования больных [5]. Возможно курение оказывает влияние на степень иммунного ответа слизистой оболочки кишечника на представителей кишечного биоценоза.

Цель нашего исследования заключалась в определении роли статуса антител к Saccharomyces cerevisiae и курения как факторов риска осложненного течения болезни Крона.

Материалы и методы исследования. Нами проведен ретроспективный анализ 308 амбулаторных медицинских карт взрослых пациентов с БК (164 женщин и 144 мужчин), наблюдающихся в Городском центре диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника (г. Санкт-Петербург). При изучении анамнеза особое внимание обращалось на факт проведения хирургического вмешательства, показанием к которому служило лечение основного заболевания, а также на статус курения.

Диагноз, локализация воспалительного процесса и форма заболевания были установлены на основании клинической картины, результатов эндоскопического, гистологического и рентгенологического исследований. У 236 пациентов была обнаружена воспалительная форма, у 43 пациентов – стриктурирующая, а у 29 пациентов – пенетрирующая форма заболевания. 

У всех больных, включенных в исследование, с помощью метода иммуноферментного анализа исследовались ASCA классов IgG и IgA. Диагностически значимыми признавались титры ASCA класса IgA более 1:20, уровень ASCA класса IgG в сыворотке крови выше 20 U/ml.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ «STATISTICA for Windows» (версия 12.6). Для анализа показателей использовались непараметрические методы (критерии Манна – Уитни, хи-квадрат) и логистический регрессионный тест. Статистически значимыми различия считались при уровне р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение. В нашем исследовании повышенный уровень ASCA был обнаружен у 38,9% пациентов (120/308). При этом антитела ASCA класса Ig G выявлялись у 52 пациентов, ASCA IgA – у 35 пациентов, а оба класса антител у 33 пациентов. Связи между статусом ASCA и локализацией заболевания обнаружено не было. Наши результаты несколько противоречат данным зарубежных исследователей, согласно которым ASCA (+) статус чаще наблюдается при поражении тонкой кишки (6, 7), или терминальном илеите [7], чем при колите Крона. Возможно, этот факт обусловлен преобладанием в нашей выборке пациентов (62%) с локализацией воспалительного процесса в толстой кишке.

При сопоставлении статуса ASCA у пациентов с различными формами заболевания нами было выявлено, что наличие ASCA оказалось связанным с пенетрирующей формой БК (ОШ 3,19, 95% ДИ 1,6-6,3; p = 0,0016). Схожие результаты наблюдались в исследованиях зарубежных авторов, обнаруживших более частое выявление ASCA в сыворотке крови больных, у которых наблюдалось развитие неблагоприятного течения БК с формированием свищей [8]. К тому же ряд исследователей продемонстрировали связь высокого титра ASCA c формированием стриктур [9], а также с тяжелой степенью воспалительного процесса в момент включения в исследование [7]. По мнению Beaugerie L. и соавт. (2012) высокий уровень серологических биомаркеров у пациентов с неблагоприятным течением БК свидетельствует о более сильном иммунном ответе к антимикробным пептидам, который приводит к тяжелому повреждению кишечной стенки и способствует более раннему развитию осложнений БК у данной категории больных [10].

Согласно результатам нашего исследования ASCA-положительные пациенты достоверно чаще перенесли хирургическую операцию по поводу осложнений БК по сравнению с ASCA-отрицательной группой (35% и 16% соответственно, p <0,01). Таким образом, статус ASCA+ имел повышенный риск хирургического вмешательства (ОР 2,19, 95% ДИ 1,4–3,3). Полученные данные согласуются с результатами проспективного популяционного когортного исследования IBSEN, в ходе которого велось наблюдение за пациентами с БК в течение 20 лет и было выявлено, что положительные антитела ASCA IgA и IgG были связаны с повышенным риском хирургического вмешательства, обусловленного БК [11]. Связь положительного ASCA cтатуса с большей потребностью в хирургическом лечении также была обнаружена в более ранних работах [8, 9], а также в мета-анализе 10 когортных и 14 случай-контроль исследований [12]. Прогностическая значимость разных классов антител ASCA остается дискутабельной. Так, по мнению L. Huang и соавт. (2016) ASCA-IgG-позитивные пациенты с БК с большей вероятностью нуждаются в оперативном лечении [13], в других исследованиях [7, 14], включая наше, эта закономерность не наблюдалась. С учетом вариабельности фенотипа заболевания в ходе его течения и стабильности повышенного уровня серологических показателей ряд авторов предлагают активнее использовать как ASCA IgA, так и ASCA IgG в качестве прогностических маркеров при БК [11].  

Из включенных в наше исследование больных 54 пациента были курильщиками (17,5%), 64 – бывшими курильщиками (20,8%) и 190 никогда не курили. Нам не удалось выявить различия в статусе курения между ASCA-позитивными и ASCA-негативными пациентами с БК. Однако продолжение курения было связано с осложненным (стриктурирующая и пенетрирующая формы) течением БК (ОШ = 2,09, 95% ДИ 1,1–3,8).

Таким образом, пациенты с БК, имеющие антитела ASCA IgA и/или IgG, имеют повышенный риск развития осложненного течения заболевания (пенетрирующей формы) и хирургического вмешательства. Курение сигарет является независимым фактором риска осложненной БК.

Список литературы

  1. Шелыгин Ю.А., Ивашкин В.Т., Ачкасов С.И., Решетов И.В., Маев И.В., Белоусова Е.А., Варданян А.В., Нанаева Б.А., Адамян Л.В., Драпкина О.М., Намазова-Баранова Л.С., Разумовский А.Ю., Ревишвили А.Ш., Хатьков И.Е., Шабунин А.В., Ливзан М.А., Сажин А.В., Тимербулатов В.М., Хлынова О.В., Абдулганиева Д.И., Абдулхаков Р.А., Александров Т.Л., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Аносов И.С., Бакулин И.Г., Барышева О.Ю., Болихов К.В., Веселов В.В., Головенко О.В., Губонина И.В., Долгушина А.И., Жигалова Т.Н., Каграманова А.В., Кашников В.Н., Князев О.В., Костенко Н.В., Ликутов А.А., Ломакина Е.Ю., Лоранская И.Д., Макарчук П.А., Мингазов А.Ф., Москалев А.И., Назаров И.В., Никитина Н.В., Одинцова А.Х., Омельяновский В.В., Осипенко М.Ф., Ощепков А.В., Ситкин С.И., Скалинская М.И., Сурков А.Н., Сушков О.И., Тарасова Л.В., Успенская Ю.Б., Фролов С.А., Чашкова Е.Ю., Шифрин О.С., Щербакова О.В., Щукина О.Б., Шкурко Т.В., Павленко В.В., Полуэктова Е.А., Родоман Г.В., Сегаль А.М. Клинические рекомендации. Болезнь Крона (К50), взрослые. Колопроктология. 2023;22(3):10-49. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-22-3-10-49.
  2. Lichtenstein, Gary R MD, FACG1; Loftus, Edward V MD, FACG2; Isaacs, Kim L MD, PhD, FACG3; Regueiro, Miguel D MD, FACG4; Gerson, Lauren B MD, MSc, MACG (GRADE Methodologist)5,†; Sands, Bruce E MD, MS, FACG6. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. American Journal of Gastroenterology 113(4):p 481-517, April 2018.
  3. Peyrinbiroulet L, Standaertvitse A, Branche J, Chamaillard M. IBD Serological Panels: Facts and Perspectives. Inflammatory Bowel Dis (2007) 13(12):1561–6. doi: 10.1002/ibd.20226
  4. Dubinsky MC, Kugathasan S, Mei L, et al. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn's disease in children. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1105–11.
  5. van Kemseke C, Belaiche J, Steeman C, Louis E. Negative association between smoking and anti-saccharomyces cerevisiae antibodies in Crohn's disease. // Acta Gastroenterol Belg. 2003 Jan-Mar;66(1):1-6.
  6. Wang, Z., Shi, K., & Peng, J. (2017). Serologic testing of a panel of five antibodies in inflammatory bowel diseases: Diagnostic value and correlation with disease phenotype. Biomedical Reports, 6, 401-410. https://doi.org/10.3892/br.2017.860.
  7. Jiang M, Zeng Z, Chen K, Dang Y, Li L, Ma C, Cheng R, Hu K, Li X and Zhang H (2022) Enterogenous Microbiotic Markers in the Differential Diagnosis of Crohn’s Disease and Intestinal Tuberculosis. Front. Immunol. 13:820891. doi: 10.3389/fimmu.2022.820891.
  8. Ferrante M, Henckaerts L, Joossens M, Pierik M, Joossens S, Dotan N, et al. New Biomarkers in Inflammatory Bowel Disease are Associated With Complicated Disease Behaviour. Gut (2007) 56(10):1394–403. doi: 10.1136/gut.2006.108043.
  9. Vasiliauskas EA, Kam LY, Karp LC, Gaiennie J, Yang H, Targan SR. Marker Antibody Expression Stratifies Crohn’s Disease Into Immunologically Homogeneous Subgroups With Distinct Clinical Characteristics. Gut (2000) 47(4):487. doi: 10.1136/gut.47.4.487.
  10. Beaugerie L., Sokol H. Clinical, serological and genetic predictors of inflammatory bowel disease course World J. Gastroenterol. Aug 7, 2012; 18(29): 3806–3813.
  11. Kristensen VA, Småstuen MC, Høivik ML, Moum B, Vatn MH. Serological antibodies and surgery in a population-based inception cohort of Crohn's disease patients – the IBSEN study. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2020 Scandinavian Journal of Gastroenterology, 55:4, 436-441, DOI: 10.1080/00365521.2020.1745879.
  12. Zhang Z., Li C., Zhao X., Lv C., He Q., Lei S., Guo Y., Zhi F. Anti-Saccharomyces cerevisiae Antibodies Associate with Phenotypes and Higher Risk for Surgery in Crohn’s Disease: A Meta-Analysis. Dig. Dis. Sci. 2012 Nov; 57(11):2944–2954.
  13. Lijuan Huang1 , Jia Zhang1 , Qiaohua Qiao1 , Ming Gao2 , Qian Cao2 Clinical significance of anti-sacchromyces cerevisiae antibody in Crohn’s disease: a single-center study Int J Clin Exp Pathol 2016;9(11):11978-11983
  14. Gologan S, Iacob R, Preda C, Vadan R, Cotruta B, Catuneanu AM, Iacob S, Constantinescu I, Gheorghe L and Iobagiu S. Higher titers of antiSaccharomyces cerevisiae antibodies IgA and IgG are associated with more aggressive phenotypes in Romanian patients with Crohn’s disease. J Gastrointestin Liver Dis 2012; 21: 39- 44.

Интересная статья? Поделись ей с другими: