УДК 575.11

Молекулярно-генетические предикторы развития подагры, тяжести клинического течения заболевания

Петрова Арина Андреевна – студент Уральского государственного медицинского университета

Толстых Мария Федоровна – студент Уральского государственного медицинского университета

Сатонкина Ольга Алексеевна – кандидат биологических наук, преподаватель Уральского государственного медицинского университета

Аннотация: В различных странах подагра имеет мировое распространение и занимает лидирующее место по распространенности значимой медицинской и социальной проблемой из-за широкой распространенности, поражения преимущественно мужчин среднего возраста. Заболевание имеет прогрессирующий характер течения с соответственно высокой частотой осложнений. По данным эпидемиологических исследований существует истинное повышение распространенности болезни как в странах с высоким уровнем жизни, так и в последнее время в регионах, где подагра считалась редким заболеванием. Важный аспект причинно-следственных взаимосвязей этиопатогенеза подагры — генетический. Генетические особенности человека способствуют развитию подагры, которые подтверждается клиническими и эпидемиологическими исследованиями, однако изучена до сих пор недостаточно. В связи с этим всё больше внимания уделяется изучению молекулярно-генетических факторов развития подагры, поиску генов предрасположенности и анализу ассоциации их полиморфизмов с риском развития заболевания.

Ключевые слова: подагра, аллопуринол, гиперурикемия, генетические предикторы, ураты, полиморфизм генов.

Цель исследования: проанализировать отечественные и зарубежные литературные источники по вопросу влияния генетических аспектов на развития подагры.

К настоящему моменту выявлены гены риска, связанные с развитием подагры, а также определенные факторы образа жизни. Однако, несмотря на значительные успехи в понимании молекулярно-генетических признаков влияния, данное заболевание остается не до конца исследованным. В современном мире существует необходимость в изучении различных предикторов подагры, в том числе и генетических.

Подагра – по происхождению является гетерогенным заболеванием, которое в свою очередь характеризуется отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и проявляется кристалл-индуцированным воспалением в местах фиксации уратов. В основном, внутренние органы и суставы, или же накопление мочевой кислоты. В центре происхождения лежит накопление мочевой кислоты и уменьшение ее выведения почками, что может привести к гиперурикемии.

Заболевание распространено в основном среди мужчин среднего возраста, пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет, у женщин – 60 лет и старше. Рост заболеваемости среди лиц молодого и среднего возраста обусловлен большой распространенностью внешнесредовых факторов, ассоциированных с подагрой. В настоящее время подагра рассматривается с позиций полиморбидной патологии, характеризующейся не только поражением опорно-двигательного аппарата и почек.

В одном из наблюдаемом исследовании выявлено, что у половины пациентов подагра дебютировала в возрасте от 40 до 49 лет, у 31,3% - старше 50 лет, каждый третий испытал первый приступ в возрасте моложе 40 лет. 52,6% пациентов страдали подагрой от 1 до 5 лет, 25,4% от 6 до 10 лет, 22% имели более чем 10-летний стаж заболевания. 57,5% пациентов имели рецидивирующее, 42,5% – хроническое течение подагры.

Больные с хроническим течением подагры отличались ранним дебютом заболевания, вовлечением в процесс большего количества суставов, высокой интенсивностью болевого синдрома по ВАШ во время обострения подагры, большей частотой формирования тофусов (79,4%) и более высоким уровнем мочевой кислоты сыворотки крови.

Подагра, проявляющаяся атаками острого артрита — пример воспалительного заболевания, характеризующегося выраженной экссудативной фазой, в развитии которой большое значение имеют нейтрофилы, макрофаги и другие клетки врожденного неспецифического иммунитета.

Кристаллы мочевой кислоты способны непосредственно повреждать эндотелий сосудов, что приводит к субэндотелиальной депозиции липидов и развитию атеросклероза. В одном исследовании случай-контроль уровень мочевой кислоты коррелировал с кальцификацией коронарных артерий, индекс которой позволял четко выявлять пациентов, относящихся к группе высокого риска летального исхода.

Генетические факторы и ожирение являются важными факторами, способствующими гиперурикемии и подагре, в то время как диетические факторы способствуют уменьшению дисперсии в сыворотке крови, хотя все еще могут внести некоторый вклад в риск, связанный с популяцией. В исследовании Zhang Y et al. (2022) выявлено, что ведение здорового образа жизни связано с более низким риском подагры, а также может снизить риск развития заболевания почти на треть, связанный с генетическими факторами.

В основании процессов развития подагры стоит гиперурикемия. Гиперурикемия – клинический симптом, который проявляется увеличением плазменной концентрации мочевой кислоты в крови более 360 мкмоль/л, в её избытке или метаболическом нарушении. Наиболее часто гиперурикемия и подагра возникают из-за таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, гипертриглицеридемия, при приёме диуретиков, злоупотреблении алкоголем, дефектах генов.

С клинической точки зрения подагра характеризуется рецидивирующими острыми артритами и возникновением тофусов. Наиболее часто заболевание встречается у мужчин, но в последнее время наблюдается распространенность среди женщин, с возрастом частотность подагры увеличивается.

В последние десятилетия ведется активный поиск генов-кандидатов, ассоциированных с развитием гиперурикемии и подагры, изучается влияние генетических факторов на регуляцию синтеза и экскреции мочевой кислоты. На риск развития подагры влияют гены, которые определяют концентрацию мочевой кислоты и выведение мочевой кислоты почками и кишечником. Концентрация мочевой кислоты зависит и от генов, связанных с обменом глюкозы.

На данный момент обнаружено 38 генетических локусов, которые могут управлять развитием гиперурикемии и также подагры. Исследования показывают, что определённые генетические варианты оказывают влияние на наличие кристаллов мочевой кислоты.

Имеются доказательства, подтверждающие существование семейной формы подагры. Выявлена ассоциация генов SLC2A9, ABCG2, SLC22A12, GCKR PDZK1 c сывороточным уровнем уратов и/или подагрой.

Некоторые варианты генов SLC2A9 и ABCG2 могут повышать риск развития подагры до 50%. Эти гены определяют ведущее положение в регуляции уровня мочевой кислоты.

Повышением возможного риска развития подагры является носительство аллеля Т и геноти-па Т/Т гена MTHFR С6771, аллеля G и геноти-па A/G гена MTR A2756G. Аллель с локуса С677Т гена MTHFR, а также аллель А и генотип А/А гена MTR A2756G предположительно способствуют улучшению иммунитета.

Доказана связь полиморфизма С677Т гена MTHFR с развитием гиперурикемии в группе пожилых пациентов мужского пола у представителей азиатских популяций. Данных о взаимосвязи мутаций других генов, регулирующих метаболизм фолатов (MTR и MTRR), с уровнем мочевой кислоты в литературе обнаружено мало.

Одна их наибольших ассоциаций с развитием подагры принадлежит гену ABCG2 АТФ-связывающего кассетного транспортера, кодирующему белок, ответственный за резистентность к раку молочной железы и одновременно являющийся транспортером пуринов, уратов, ряда ксенобиотиков, в том числе аллопуринола. Также данных по анализу межгенных и ген-средовых взаимодействий генов-кандидатов, ассоциированных с развитием подагры, найдено мало.

Найдены исследования, которые подтверждают более высокую частоту гена MTHFR 677 Т/Т. В частности, в 5,94 раза, и минорного аллеля Т с повышением риска подагры в 1,83 раза. Частота аллеля С преобладала в группе здоровых респондентов, что свидетельствует о его протективной роли. Наличие генотипа А/А и аллеля А гена MTR 2756 ассоциировано с уменьшением риска развития заболевания. Носительство аллеля G и генотипа А/G повышало вероятность развития подагры в 2,38 и 2,66 раза.

В исследованиях полиморфизма T444G гена APEX/ у больных подагрой обнаружено повышение частоты мутантного аллеля G по сравнению с контролем и статистически значимое увеличение частоты генотипа G/G. Носительство аллеля Т ассоциировано с уменьшением риска развития подагры в 1,69 раза. T444G в группе мужчин получены аналогичные общей выборке закономерности. Среди женщин достоверных изменений не выявлено.

При исследовании SNP гена ABCG2 С421А установлено, что носительство мутантного аллеля А и гетерозиготного генотипа С/А повышает риск развития подагры в 3,5 раза. Носительство аллеля С и генотипа С/С оказывают протективный эффект. При анализе клинического течения подагры в зависимости от носительства SNP изученных генов, выявлен ряд особенностей у носителей генотипов ABCG2 С421А. У пациентов с генотипом С/А подагра имеет более тяжелое течение с частыми рецидивами артрита, с вовлечением в процесс большего количества суставов (у 58% пациентов многосуставное поражение по сравнению с 28,8% у носителей генотипа С/С) и высокой частотой формирования тофусов. Tak, Zhou D. и соавт. (2014), в своем исследовании показали, что дисфункция ABCG2 является одной из главных причин развития подагры, приходясь на 80% популяции.

В другом исследовании установлена средней силы положительная корреляционная взаимосвязь между генотипами ABCG2 C421A и уровнем мочевой кислоты  крови. При сравнении больных с генотипами C/C, C/A, A/A с нарастанием копий минорного аллеля отмечалось достоверное увеличение уровня мочевой кислоты — 504,2 мкмоль/л, 634,4 мкмоль/л и 669,9 мкмолы/л соответственно.

В исследовании T-аллель риска подагры ABCG2 rs2231142 присутствовал чаще у участников с ранней подагрой по сравнению с группой с более поздним началом. В анализе аллельной ассоциации T-аллель ABCG2 rs2231142 был связан с ранней подагрой в нескорректированных и скорректированных моделях. Анализ когорт репликации подтвердил связь подагры с ранним началом подагры с T-аллелем ABCG2 rs2231142. В мета-анализе коэффициент шансов (95% CI) для подагры раннего начала для T-аллеля ABCG2 rs2231142 было 1,60.

Обращая внимания на зависимость от этнической группы, то полиморфизмы генов MTHFR C677T, MTR A2756G, APEX/ T444G и ABCG2 C421A rs2231142 ассоциированы с развитием подагры у индивидов русской этнической принадлежности в популяции Забайкальского края. С повышенным риском развития подагры ассоциированы: мутантный аллель Т и генотип Т/Т гена MTHFR С677Т, мутантный аллель G и гетерозиготный генотип A/G гена MTR A2756G, минорный аллель А и гетерозиготный генотип С/А гена ABCG2 С421А, мутантный аллель G и генотип G/G гена APEX1. Протективным действием в отношении подагры обладают: аллель С гена MTHFR C677T, аллель А и генотип А/A гена MTR 2756, аллель С и генотип С/С гена ABCG2 С421А, аллель Т гена APEX/ T444G.

Согласно данным Higashino T. и соавт. (2017), полиморфный вариант Q126X гена ABCG2 часто встречающийся среди японцев, является более редким в других популяциях, тогда как C421А (rs2231142, Q141K) одинаково широко распространен как в азиатских (японской), так и в европейских и афро-американских популяциях. В нашем исследовании рассматривался полиморфный локус Q141K гена ABCG2, и нами получены данные, подтвердившие его ассоциацию с развитием подагры. Но достоверных изменений в группе женщин, в отличие от резидентов мужского пола, нами получено не было.

Немаловажную роль генетические факторы играют в фармакодинамике аллопуринола при подагре. Локус С421А гена ABCG2 детерминирован как маркер эффективности аллопуринола посредством влияния на фармакокинетику препарата. С.С. Wen и установили, что ни один из известных транспортеров МК не связан с ответом на аллопуринол, предполагая ключевую роль данного гена в транспорте препарата.

В настоящее время установлено, что немаловажную роль в фармакодинамике аллопуринола играют генетические факторы. Предполагаєтся прямое влияние Q141K полиморфизма гена ABCG2 на транспорт аллопуринола, в результате чего достигается меньшее снижение уровня МК на фоне лечения аллопуринолом.

При анализе эффективности аллопуринола выявлено, что средняя доза аллопуринола в группе пациентов с генотипом С/А была в 1,5 раза выше. К тому же пациенты с генотипом С/А, принимавшие аллопуринол, в 100% случаев отмечали недостаточный эффект или полное отсутствие эффективности препарата, причем 60% из них принимали препарат в максимальной дозе (300 мг).

Выводы

В одном из исследований генетический полиморфизм был предложен для предупреждения и раннего распознавания подагры, но прогнозирование подагры по генетическим вариациям все еще ограничено из-за недостаточного знания взаимосвязи между генетическими аспектами и развитием данного заболевания. Для того чтобы выявить риск развития подагры у предрасположенных пациентов рекомендуется делать анализ на носительство аллелей и генотипов полиморфных локусов генов MTHFR C677T, MTR A2756G, APEXI T444G, ABCG2 C421A rs2231142 и выявленных комбинаций генов-кандидатов, ассоциированных с развитием подагры. Данные анализы важны для определения рисковых аллелей, генотипов и гаплотинов, которые ассоциированы с развитием подагры, а также являются основанием для назначения уратснижающей терапии и предупреждения ухудшения течения заболевания.

Кроме того, в комплексное обследование пациентов с подагрой требуется включить исследование генетического маркера резистентности к препарату – полиморфизма локуса С421А rs2231142 гена ABCG2. Определение носительства пациентом минорного аллеля указанного локуса является показанием для коррекции уратснижающей терапии в лечении заболевания.

Проведенный анализ указывает на важную роль полиморфного локуса С4214 гена ABCG2 в патогенезе развития подагры, что позволяет рассматривать полиморфизм гена АВ2 в одном ряду с традиционными внешними факторами риска развития подагры, такими как ожирение, погрешности в диете и избыточный прием алкоголя. Эти данные о влиянии изученного локуса в развитии рефрактерности к лечению аллопуринолом требуют дальнейшего изучения.

Список литературы

  1. Липатов И. А., Букша И. А. Патохимические процессы при подагре. Обзор литературы //Вестник Челябинского государственного университета. Образование и здравоохранение. – 2021. – №. 4 (16). – С. 67-74.
  2. Мишко М. Ю. Некоторые молекулярно-генетические предикторы развития подагры, тяжести клинического течения заболевания и эффективности уратснижающей терапии: дис. – Читинская государственная медицинская академия, 2022.
  3. Кушнаренко Н. Н., Мишко М. Ю., Медведева Т. А. Анализ межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры //Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины. – 2018. – С. 175-176.
  4. Кушнаренко Н. Н. и др. Полиморфизм гена abcg2 у больных подагрой в Забайкальском крае //Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. – 2019. – Т. 8. – №. 2. – С. 77-86.
  5. Мишко М. Ю., Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А. Анализ межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию подагры в популяции русских Забайкальского края //Забайкальский медицинский вестник. – 2020. – №. 4. – С. 96-109.
  6. Малышев И. Ю., Пихлак А. Э., Буданова О. П. Молекулярные и клеточные механизмы воспаления при подагре //Патогенез. – 2019. – Т. 17. – №. 4. – С. 4-13.
  7. Конышко Н. А., Конышко Г. С. Систематический обзор молекулярных механизмов регуляции метаболизма мочевой кислоты в кишечнике человека //Современная ревматология. – 2023. – Т. 17. – №. 5. – С. 118-122.
  8. Набиева Д. А., Арипов А. Н. Определение протеомных маркеров и иммунологического профиля и их связь с метаболическими параметрами у больных подагрой //Клиническая лабораторная диагностика. – 2017. – Т. 62. – №. 8. – С. 485-489.
  9. Гуляев С. В., Чеботарева Н. В., Моисеев С. В. Подагра: от Гиппократа до наших дней //Терапевтический архив. – 2022. – Т. 94. – №. 12. – С. 1438-1441.
  10. Макаренко Е. В. Подагра: современные принципы диагностики и лечения //Вестник Витебского государственного медицинского университета. – 2017. – Т. 16. – №. 6. – С. 7-22. Макаренко Е. В. Подагра: современные принципы диагностики и лечения //Вестник Витебского государственного медицинского университета. – 2017. – Т. 16. – №. 6. – С. 7-22.
  11. Макаренко Е. В. Подагра: современные принципы диагностики и лечения //Вестник Витебского государственного медицинского университета. – 2017. – Т. 16. – №. 6. – С. 7-22.
  12. Кушнаренко Н. Н., Мишко М. Ю., Медведев Т. А. Полиморфизм генов фолатного цикла у больных подагрой в популяции русских Забайкальского края //Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. – 2020. – Т. 35. – №. 1. – С. 142-150.
  13. Шарипова Х. Х. и др. Подагра //SUSTAINABILITY OF EDUCATION, SOCIO-ECONOMIC SCIENCE THEORY. – 2024. – Т. 2. – №. – С. 164-166.
  14. Шугурова Е. Ю., Титов Д. Д. Факторы риска развития подагры // Наука сегодня: вызовы и решения. – 2018. – С. 135-136.
  15. Фадеева А. А. и др. Роль полиморфизмов SLC2A9 и ABCG2 генов в возникновении гиперурикемии и подагры. – 2016.
  16. Wu ZD, Yang XK, He YS, Ni J, Wang J, Yin KJ, Huang JX, Chen Y, Feng YT, Wang P, Pan HF. Environmental factors and risk of gout. Environ Res. 2022 Sep;212(Pt C):113377. doi: 10.1016/j.envres.2022.113377.
  17. Wu X, You C. The biomarkers discovery of hyperuricemia and gout: proteomics and metabolomics. PeerJ. 2023 Jan 6;11:e14554. doi: 10.7717/peerj.14554.
  18. Major TJ, Dalbeth N, Stahl EA, Merriman TR. An update on the genetics of hyperuricaemia and gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Jun;14(6):341-353. doi: 10.1038/s41584-018-0004-x.
  19. Eckenstaler R, Benndorf RA. The Role of ABCG2 in the Pathogenesis of Primary Hyperuricemia and Gout-An Update. Int J Mol Sci. 2021 Jun 22;22(13):6678. doi: 10.3390/ijms22136678.
  20. Afinogenova Y, Danve A, Neogi T. Update on gout management: what is old and what is new. Curr Opin Rheumatol. 2022 Mar 1;34(2):118-124. doi: 10.1097/BOR.0000000000000861.
  21. Zhang Y, Yang R, Dove A, Li X, Yang H, Li S, Wang J, Li WD, Zhao H, Xu W, Wang Y. Healthy lifestyle counteracts the risk effect of genetic factors on incident gout: a large population-based longitudinal study. BMC Med. 2022 Apr 29;20(1):138. doi: 10.1186/s12916-022-02341-0.
  22. Li X, Pan Y, Li W, Guan P, You C. The Role of Noncoding RNAs in Gout. Endocrinology. 2020 Nov 1;161(11):bqaa165. doi: 10.1210/endocr/bqaa165.
  23. Wu Q, He P, Ye Z, Zhou C, Liu M, Yang S, Zhang Y, Gan X, Zhang Y, Qin X. Sleep patterns, genetic susceptibility, and risk of new-onset gout: The UK Biobank prospective cohort study. J Psychosom Res. 2023 Jul;170:111381. doi: 10.1016/j.jpsychores.2023.111381.
  24. Tai V, Merriman TR, Dalbeth N. Genetic advances in gout: potential applications in clinical practice. Curr Opin Rheumatol. 2019 Mar;31(2):144-151. doi: 10.1097/BOR.0000000000000571.
  25. Clavijo-Cornejo D, Hernández-González O, Gutierrez M. The current role of NLRP3 inflammasome polymorphism in gout susceptibility. Int J Rheum Dis. 2021 Oct;24(10):1257-1265. doi: 10.1111/1756-185X.14205.
  26. Lin K, McCormick N, Yokose C, Joshi AD, Lu N, Curhan GC, Merriman TR, Saag KG, Ridker PM, Buring JE, Chasman DI, Hu FB, Choi HK. Interactions Between Genetic Risk and Diet Influencing Risk of Incident Female Gout: Discovery and Replication Analysis of Four Prospective Cohorts. Arthritis Rheumatol. 2023 Jun;75(6):1028-1038. doi: 10.1002/art.42419.
  27. Zhou D., Liu Y., Zhang X., Gu X., Wang H., Luo X. et al. Functional polymorphisms of the ABCG2 Gene Are Associated with Gout Disease in the Chinese Han Male Population International Journal of Molecular Sciences. 2014; 15(5): 9149-9159. doi: 10.3390/ijms15059149.
  28. Higashino T., Takada T., Nakaoka H., Toyoda Y., Stiburkova B., Miyata H. et al. Multiple common and rare variants of ABCG2 cause gout. RMD Open. 2017; 3(2): e000464. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000464.

Интересная статья? Поделись ей с другими: