УДК 548.3

Литературный обзор свойств и потенциального применения ковалентно-органических каркасов в нанобиомедицине

Власова Владмира Андреевна – бакалавр Рязанского государственного университета им. С.А. Есенина

Аннотация: В последние годы все большее число ученых в области химии, материаловедения, биологии и медицины исследуют ковалентно-органические каркасы (COFs) как потенциальные нанофармпрепараты для заживления ран, антимикробных применений, диагностики опухолей и их лечении. Преимуществами доставки нанопрепаратов являются более длительный период полураспада, улучшенная фармакокинетика, селективное внутриопухолевое накопление и снижение системной токсичности, что делает COFs перспективными наноматериалами для биомедицинских применений.

Ключевые слова: ковалентно-органические каркасы, наноматериалы, наноносители, доставка лекарств, биосенсоры, биоразлагаемость.

Ковалентные органические каркасы (COFs) представляют собой новый класс кристаллических пористых органических соединений с 2D или 3D упорядоченными структурами. Они построены из молекулярных органических строительных блоков, полностью состоящих из легких элементов (например, B, C, N и O), и соединены ковалентными связями, которые являются прочными и разнообразными по своей природе [1]. Благодаря своей универсальности, многофункциональности, высокой пористости, большой площади поверхности, биосовместимости, антибактериальной и противоопухолевой активности данные каркасы перспективны для применения в различных областях нанобиомедицины [2], таких как доставка лекарств, доставка генов, иммобилизация биомакромолекул, биосенсорика, биоимиджинг, антибактериальная обработка, биосепарация, фотодинамическая и фототермическая терапия [3]. Сегодня коферменты применяются в качестве носителей лекарственных средств, включая доксорубицин, пролекарство цисаконитил-доксорубицина, пирфенидон, ибупрофен и карбоплатин [4]. 

Как уже упоминалось выше, COFs могут быть наноносителями для адресной доставки лекарств [5], в том числе доставка лекарств в сетчатку [6]. Во-первых, они имеют большую площадь поверхности и высокую пористость, что может способствовать эффективной загрузке лекарства и контролируемой кинетике его высвобождения [7]. Во-вторых, COFs обладают настраиваемым размером пор и высокой физиологической стабильностью для достижения эффективного нацеливания на опухоль и внутриопухолевого накопления. В-третьих, у них простая функционализация поверхности нацеливающих лигандов, что способствует адресной доставке молекул лекарственного средства в желаемые места. В-четвертых, имея внутреннюю многофункциональность для синергизации доставки лекарственного средства с другими терапевтическими методами, COFs повышают терапевтическую эффективность. 

COF могут быть классифицированы либо как двумерные (2D), либо как трехмерные (3D) COF, в зависимости от размеров строительных блоков. Структура 2D COF состоит из двумерных листов, удерживаемых вместе ковалентными связями, которые затем складываются вместе посредством нековалентных π–π взаимодействий [8]. Например, двумерные монослои COF LZU-1 укладываются непосредственно друг над другом «лицом к лицу» (рисунок 1). Такой тип укладки известен как AA-stacking, который наиболее распространен среди 2D COF. Также, помимо укладки AA, могут быть другие типы укладки, такие как ступенчатая AB, ABC, и ABCD.

image001

Рисунок 1. Типичная структура 2D COF LOZA-1.

image002

Рисунок 2. Распространенная геометрия мономеров и топологические диаграммы для синтеза 2D COF.

COF являются модульными по своей природе. В отличие от аморфных полимеров, COF обеспечивают позиционный контроль над их мономерами в пространственном измерении, тем самым реализуя возможность ориентированного проектирования каркасов и пористых структур [9]. Например, в двумерной плоскости тригональные плоские мономеры могут совместно конденсироваться с образованием слоев с гексагональными порами, в то время как тетрагональные мономеры могут совместно конденсироваться с линейными мономерами с образованием тетрагональных, ромбических или кагомных пор (рисунок 2). Каркас 2D COF может быть расширен до 3D. Как показано на рисунке 3, использование многогранных мономеров вместо полигональных или добавление стерических ограничений к 2D мономерам может обеспечить 3D COF. В частности, комбинация тетраэдрических мономеров и треугольных связей приводит к образованию топологии ctn или bor, тогда как комбинация тетраэдрических и линейных мономеров обычно приводит к топологии dia.

image003

image004

Рисунок 3. Топологические структуры 3D COF. (A) COF-102, состоящий из тетраэдрического мономера. (B) Синтез 3D COF путем изменения мономера с плоской симметрии на тетраэдрическую при стерическом препятствии. 

Каркасы COF являются хорошими кандидатами для разработки функциональных биосенсоров, так как способны обеспечивать миграцию заряда и повышают силу сигнала в электрохимических датчиках [10]. Идет разработка на основе COPs ферментативных биосенсоров (COFs в качестве матриц-хозяев для иммобилизации ферментов), иммуносенсоров (каркасы как вспомогательный материал). Также, геносенсоров (COFs как конструкционный материал для адсорбции олигонуклеотидов и их дальнейшего использования в качестве ДНК-зондов) и аптасенсоров (каркасы как подложки для адсорбции олигонуклеотидов, которые способны распознавать белки-мишени с аффинностью и специфичностью, конкурирующие со специфичностью антител) [11]. Исследовательской группой Мяо Ду был разработан гибридный нанокомпозитный материал MOF/COF (рисунок 4) на основе фталоцианина с помощью реакции конденсации основания Шиффа меди-фталоцианинтетраамина (CoPc-TA) и 2,9-бис[p-(формил)фенил]-1,10-фенантролина в присутствии Cu-MOF, в результате чего получился 2D Cu-MOF@CuPc-TA-COF, который может использоваться в качестве преобразователей сигналов в электрохимических биосенсорах.

image005

Рисунок 4. Гибридный материал 2D [Cu-MOF@CuPc-TA-COF].

image006

 

Рисунок 5. Процесс приготовления COF-TDETA.

Многие сетчатые органические каркасы могут быть реализованы для контролируемой доставки лекарств с целью заживления ран, нацеленных на лекарства, эффективно ингибирующие рост патогенных микроорганизмов в месте раны [12]. Также, они могут быть использованы для комбинированной терапии с использованием фотодинамической и фототермической антибактериальной терапии для заживления хронических ран и бактериальных инфекций. Например, связанный с имином COF-TDETA был получен путем обработки терефталдегида диэтилентриамином с использованием уксусной кислоты в качестве катализатора в диоксане [13]. Данный COF продемонстрировал эффективную антибактериальную активность (рисунок 6), а электростатические взаимодействия и водородные связи в нем были реализованы для механизмов адсорбции бактерий.

image007

Рисунок 6. (а) Синтез 5-Fu⊂наноразмерного DSPP-COF.

Биоразлагаемые наноносители на основе COFs имеют решающее значение для терапии рака. Вэнь-Ян Ли с коллегами синтезировали порфирин-NCOF реагирующий на окислительно-восстановительные процессы, который может быть нанокристаллизирован с помощью инициируемой глутатионом (GSH) биодеградации [14]. После введения 5-фторурацила (5-Fu) полученный наноразмерный многофункциональный наноагент на основе ковалентно-органического каркаса 5-Fu⊂nano DSPP-COF (рисунок 6) может быть дополнительно диссоциирован эндогенным GSH в опухолевых клетках, эффективно высвобождая 5-Fu для достижения селективной химиотерапии опухолевых клеток. Вместе с фотодинамической терапией (ФДТ), стимулирующей истощение GSH, достигается идеальная синергическая терапия опухолей при раке молочной железы MCF-7 с помощью механизма ферроптоза.

Итак, благодаря своим уникальным свойствам COFs имеют широкий спектр для потенциального биомедицинского применения, особенно в качестве биосенсоров и наноносителей для доставки противоопухолевых лекарств. Несмотря на обнадеживающие результаты, успешное внедрение наноносителей на основе COFs в клиническую практику по-прежнему остается сложной задачей, так как необходимо решить проблему плохой диспергируемости материалов COFs и связанных с ними частиц в водном растворе. Также, изготовление наноносителей на основе COFs в промышленном масштабе требует трудоемких этапов синтеза и токсичных реагентов. Помимо этого, мало исследовательских работ нацелены на решение проблем с токсичностью и биоразлагаемостью данных соединений. Наконец, хотя терапевтический потенциал наномедицины на основе COF был продемонстрирован, доставка достаточного количества противоопухолевых препаратов в очаг заболевания-мишени все еще остается сложной задачей. Таким образом, по-прежнему необходимы совместные и междисциплинарные исследовательские усилия для достижения более успешных применений COF в фармацевтической науке.

Список использованной литературы

  1. Yazdani H., Shahbazi M.-A., Varma R.-S. 2D and 3D Covalent Organic Frameworks: Cutting-Edge Applications in Biomedical Sciences. ACS Appl Bio Mater. 2022, 5(1): 40-58.
  2. Zhou L.-L., Guan Q., Zhou W., Kan J.-L., Dong Y.-B. An iodide-containing covalent organic framework for enhanced radiotherapy. Chem Sci. 2023, 14(13): 3642-3651.
  3. Shi Y., Yang J., Gao F., Zhang Q. Covalent Organic Frameworks: Recent Progress in Biomedical Applications. ACS Nano. 2023, 17(3): 1879-1905.
  4. Yao S., Liu Z., Li L. Recent Progress in Nanoscale Covalent Organic Frameworks for Cancer Diagnosis and Therapy. Nanomicro Lett. 2021, 13(1):
  5. Liu W., Ma X., Kheyr S.-M., Dong A., Zhang J. Covalent Organic Frameworks as Nanocarriers for Improved Delivery of Chemotherapeutic Agents. Materials (Basel). 2022, 15(20):
  6. Sridhar V., Yildiz E., Rodríguez-Camargo A., Lyu X., et al. Designing Covalent Organic Framework-based Light-driven Microswimmers towards Therapeutic Applications. Adv Mater. 2023,
  7. Zhao Y., Das S., Sekine T., Mabuchi H., Irie T., et al. Record Ultralarge-Pores, Low Density Three-Dimensional Covalent Organic Framework for Controlled Drug Delivery. Angew Chem Int Ed Engl. 2023, 62 13): e202300172.
  8. Tran Q.-N., Lee H.-J., Tran N. Covalent Organic Frameworks: From Structures to Applications. Polymers (Basel). 2023, 15 (5): 1279.
  9. Kaur G., Kumar D., Sundarrajan S., Ramakrishna S., Kumar P. Recent Trends in the Design, Synthesis and Biomedical Applications of Covalent Organic Frameworks. Polymers (Basel). 2022, 15 (1):
  10. Wang L., Xie H., Lin Y., Wang M., Sha L., et al. Covalent organic frameworks (COFs)-based biosensors for the assay of disease biomarkers with clinical applications. Biosens Bioelectron. 2022, 217: 114668.
  11. Martínez-Periñán E., Martínez-Fernández M., Segura J.-L., Lorenzo E. Electrochemical (Bio) Sensors Based on Covalent Organic Frameworks (COFs). Sensors (Basel). 2022, 22 (13): 4758.
  12. Mohajer F., Mohammadi Ziarani G., Badiei A., et al. Recent advances in covalent organic frameworks (COFs) for wound healing and antimicrobial applications. RSC Adv. 2023, 13 (12): 8136-8152.
  13. Gendy E. A., Khodair A. I., Fahim A. M., et al. Synthesis, characterization, antibacterial activities, molecular docking, and computational investigation of novel imine-linked covalent organic framework. J. Mol. Liq. 2022, 358: 119191.
  14. Li W.-Y., Wan J.-J., Kan J.-L., Wang B., et al. A biodegradable covalent organic framework for synergistic tumor therapy. Chem Sci. 2023, 14 (6): 1453-1460.

Интересная статья? Поделись ей с другими: