УДК 615.1

Современное состояние исследований получения аппликационных лекарственных форм

Рытченков Сергей Витальевич – преподаватель кафедры Медицины катастроф Института общественного здоровья им. Н.П. Григоренко Волгоградского государственного медицинского университета  Министерства здравоохранения Российской Федерации

Степанова Элеонора Федоровна – доктор фармацевтических наук, профессор кафедры Фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации

Рытченкова Виктория Юрьевна – соискатель кафедры Фармацевтической технологии с курсом медицинской биотехнологии Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации

Поройский Сергей Викторович – доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедры Медицины катастроф Института общественного здоровья им. Н.П. Григоренко Волгоградского государственного медицинского университета  Министерства здравоохранения Российской Федерации

Аннотация: В настоящее время наблюдается рост числа исследований в отношении аппликационных лекарственных форм. Данные лекарственные формы продлевают время пребывания лекарственных веществ в месте нанесения или абсорбции. Они облегчают тесный контакт лекарственной формы с лежащей под ней абсорбирующей поверхностью и, таким образом, улучшают терапевтическую эффективность лекарственного средства. В последние годы было разработано множество аппликационных лекарственных форм для перорального, буккального, назального, ректального и вагинального путей введения, как для системного, так и для местного воздействия. Преимуществами аппликационных лекарственных форм считаются возможность внедрения различных лекарственных веществ в основу, контролируемое высвобождение активного ингредиента (предпочтительно однонаправленное), хорошие мукоадгезивные свойства, индифферентность, удобство применения. Биодеградируемые составы вызывают больший интерес, поскольку они не требуют извлечения аппликационной лекарственной формы в конце желаемого интервала дозирования. Перспективным направлением фармации является разработка аппликационных лекарственных форм, которые могут быть использованы в различных областях медицинской практики.

Ключевые слова: рост исследований и разработка аппликационных лекарственных форм, улучшение терапевтической эффективности лекарственных средств аппликационных форм для перорального, буккального, назального, ректального и вагинального путей введения для системного и для местного воздействия, биодеградируемые составы.

Актуальность

Современный период в фармации характеризуется особой значимостью лекарственных форм (ЛФ), их выраженной принадлежностью к эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС), а также способностью к расширению диапазона их использования. К таким ЛФ относятся аппликационные лекарственные формы (АЛФ). В настоящее время эта объемная группа объединяет ЛФ для перорального, букального, назального, ректального, вагинального путей введения. АЛФ обеспечивают как системное, так и местное воздействие на организм лекарственных веществ (ЛВ), способны придавать им контролируемость высвобождения и пролонгировать действие ЛС [1-3]. Если рассматривать АЛФ с позиции широты их использования, то в этом отношении выделяются пленки и гели, которые наиболее распространены в медицине и фармации. Данные ЛФ обладают достоинствами, которые сделали их привлекательными для использования в различных направлениях медицинской практики [4, 5]. Однако при использовании АЛФ на сегодняшний день есть ряд нерешенных вопросов: состав используемых АЛФ – полимеры, образующие их основу, должны обладать биосовместимостью, биоразлагаемостью, мукоадгезивными свойствами, низкой иммуногенностью, иметь бактерицидные свойства и быть технологически доступными. Не рассматривается вопрос комбинации АЛФ. Таким образом, рассмотрение и подробный анализ возможностей создания оптимальных лекарственных композиций на базе АЛФ с целью эффективного их применения целесообразно и своевременно.

Цель

Анализ и перспектива разработки технологии комбинированных аппликационных лекарственных форм.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели нами были использованы документальный, системный и структурно-логический метод, контент-анализ, мониторинг научных статей в периодических изданиях, в базах данных Pubmed, Cyberleninka, Elibrary. Были проработаны стандарты, которые регламентируют качество аппликационных лекарственных формы в фармацевтической технологии.

Современные представления об аппликационных лекарственных формах

АЛФ чаще всего используются для нанесения на кожу, слизистые оболочки и влажные раны, обладают мукоадгезивными свойствами, обеспечивая пролонгированный эффект ЛВ на месте нанесения, либо изолируя поврежденную область от других тканей. В качестве аппликационных систем используют мягкие, жидкие и твердые лекарственные формы (ЛФ). К мягким АЛФ относятся гели, к жидким ­– водные растворы полимеров, к твердым – букальные таблетки, пленки на основе природных, полусинтетических и синтетических полимеров, микро- и наноносители [6].

По данным Р.И. Мустафина, В.Р. Гарипова и др., полимерные мукоадгезивные пленки являются перспективной формой лекарственных средств. Пленки обладают гибкостью, что позволяет им принимать форму поверхности, на которую они наносятся. Это повышает удобство и эффективность их использования, а также возможность точного дозирования лекарственных веществ в месте аппликации. Кроме того, пленки обладают пролонгированным действием, по сравнению с гелями или мазями, что способствует улучшению результатов терапии. Технология лекарственных форм, обладающих адгезивными свойствами должна включать введение в состав АЛФ полимеров и поверхностно-активных веществ [7].

Голованенко А. Л. сообщает и о других преимуществах полимерных мукоадгезивных пленок – их способности обеспечивать постепенное высвобождение лекарственных веществ, что способствует поддержанию необходимой концентрации лекарственных компонентов в тканях на протяжении длительного времени [8].

Традиционно лекарственные пленки применяются в стоматологической и офтальмологической практике, однако в последние годы они стали также активно использоваться в качестве терапевтических систем для заживления и изолирования ран.

Перспективность создания пленок для использования в офтальмологии

Глазные пленки обладают рядом преимуществ по сравнению с жидкими лекарственными формами, используемыми в офтальмологии: более длительное время задержания на поверхности глаза, пролонгированный эффект, точная дозировка и повышенная стабильность. По данным Мельниковой А. А. одной из первых в офтальмологической практике стала применяться полимерная пленка «Окусерт», однако одним из недостатков данной системы являлось ее свободное перемещение по слизистой глаза, что провоцировало раздражение [9].

В составе терапевтической системы «Окусерт» в качестве основы применялись синтетические полимеры, обладающие слабыми мукоадгезивными свойствами, в результате чего лекарственная форма не обладала адгезией к слизистой. Целесообразным представляется использование в технологии создания пленок мукоадгезивных природных полимеров, которые обеспечивали бы фиксацию ЛФ на месте нанесения, регулируемым временем биодеградации и не обладали бы раздражающим действием.

Согласно информации Азнабаева М. Т., Азаматова Г. А., Гайсина Г.Я. введение мукоадгезивных полимеров, таких как производные целлюлозы, поливинилпирролидона, акрилатов в состав глазных пленок придает необходимые мукоадгезивные свойства, в результате чего ЛФ не будет свободно перемещаться по поверхности глаза. Это позволит минимизировать раздражение и вымывание ЛВ со слизистой, что способствует повышению эффективности и длительности действия [10].

Пути получения стоматологических пленок

Пленки, которые применяются в стоматологии, обычно имеют более сложное слоеное строение: слой мукоадгезива контактирует со слизистой оболочкой, а с другой стороны имеется покрытие, которое минимизирует потерю лекарственного вещества и его проглатывание, таким образом, обеспечивается однонаправленное высвобождение ЛВ в сторону пораженной ткани [6].

Сампиев А. М., Никифорова Е. Б., Соповская А. В. отмечают следующие преимущества стоматологических пленок: нанесение лекарственных пленок непосредственно на пораженную область позволяет доставить активные компоненты напрямую к очагу воспаления, что обеспечивает быстрое и эффективное действие лекарственного вещества без необходимости принятия его внутрь, минимизируя побочные эффекты. Благодаря возможности регулирования кинетики высвобождения активных компонентов, пленки позволяют достичь длительного терапевтического эффекта. Кроме того, комбинирование различных лекарственных веществ в одной пленке позволяет эффективно бороться с различными заболеваниями [10].

Мизина П.Г., Куркин В.А., Быков В.А. и др. подчеркивают, что полимеры играют ключевую роль в составе лекарственных пленок, поскольку они выступают в качестве носителей для лекарственных веществ и определяют структурно-механические, технологические и потребительские свойства этой лекарственной формы [11].

Меркурьева   Г.Ю.,  Камаева С.С.,            Фатихова А.Х. сообщают, что среди наиболее часто используемых полимеров с мукоадгезивными свойствами можно выделить природные полимеры – желатин, коллаген, производные целлюлозы, альгиновую кислоту и синтетические – поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленоксиды [12].

Выбор подходящего полимера зависит от целей и требований к конкретному препарату. Ананьев В. Н. предлагает использование желатина в качестве оптимального мукоадгезивного пленкообразователя, так как желатиновые пленки, благодаря своим свойствам, обладают возможностью служить носителями для различных лекарственных веществ. Они способны эффективно удерживать и высвобождать активные компоненты, что позволяет регулировать кинетику действия препаратов и достигать желаемого терапевтического эффекта. Так, разработаны стоматологические пленки на основе желатина, которые содержат в своем составе антибиотики, фитопрепараты, а также синтетические вещества [13, 14].

Кроме того, желатиновые пленки показывают признаки нанотехнологических структур, что говорит об их высоком потенциале в использовании в качестве современных лекарственных форм. Нано-технологические структуры обладают уникальными свойствами, такими как увеличенная площадь взаимодействия с тканями и улучшенная биодоступность ЛВ [15].

Аппликационные лекарственные формы в виде пленок в качестве ранозаживляющих систем

В настоящее время также используются гемостатические мукоадгезивные ЛФ на основе желатина, такие как: Spongostan (Johnson & Johnson, США), Surgiflo (Johnson & Johnson, США) и Желпластан (ООО НПО Танаис, Россия).

Молчанова А.А., Гринберг В.Б. и другие описывают «Spongostan», как гемостатическую губку, способную впитывать количество крови в 45 раз, превышающее собственную массу, что позволяет использовать ее при сильном кровотечении, при этом ЛФ удерживается на месте нанесения, затем  средство превращается в гелевую массу и полностью биодеградируется в течение 3-5 недель. Структура губки – это однородная пористая, очищенная желатиновая пена, способная удерживать тромбоциты и активизировать их, в результате чего происходит естественная коагуляция [16].

Калинин Р.Е. сообщает, что для повышения эффективности желатиновых гемостатических средств была создана текучая гелевая матрица на основе комбинации тромбина с желатином «Surgiflo», сочетающая в себе абсорбирующие и гемостатические свойства. Также ЛФ может удерживаться на влажной ране за счет мукоадгезивных свойств полимера [17].

Петлах В. И. сообщает об еще одной ЛФ на основе желатина «Желпластан» – отечественное средство, состоящее из животной плазмы, содержащей различные факторы свертывания крови, пищевого желатина и антибиотика канамицина. В экспериментальных исследования установлено, что желпластан увеличивает скорость свертывания крови, обладает адгезивными и антибактериальным свойствами, полностью биодеградируется в тканях, не оказывает токсического действия на организм [18].

Таким образом, правильный выбор комбинации полимера и действующих веществ позволяет оптимизировать эффективность и безопасность АЛФ, делая их удобными для использования пациентами и обеспечивая достижение желаемого терапевтического эффекта.

Кищенко В.М. отмечает, что лекарственные пленки широко используются при лечении ран и ожогов. Пленки обеспечивают длительное фармакологическое действие за счет постепенного высвобождения лекарственных веществ из матрицы-носителя в очаг поражения. Они хорошо адгезируются на влажных ранах, сохраняя целостность, удобны в использовании и хранении, оказывают локальное действие. Полимерные пленки обычно не содержат отдельного адгезивного слоя и сцепляются с поверхностью за счет свойств полимеров, входящих в их основу [19].

По мнению Титова Г.П., Васина В.А., Куприкова С.В. разработка лекарственных пленок на основе биосовместимых полимеров может представлять собой важный шаг в улучшении лечения ожогов и ран. Данные  пленки могут обладать рядом преимуществ по сравнению с традиционными формами лечения, такими как мази, гели, аэрозоли. Во-первых, лекарственные пленки обеспечивают более точное и равномерное распределение лекарственного вещества на поверхности раны, что способствует улучшению эффективности лечения. Также они способны поддерживать постоянную концентрацию лекарственного средства в очаге поражения, что особенно важно для контроля инфекции и стимуляции процесса заживления. Во-вторых, биополимеры обладают хорошей совместимостью с тканями человеческого организма, что уменьшает риск возникновения аллергических реакций и других осложнений. Это делает лекарственные пленки безопасными для использования и способствует оптимальному заживлению ран [20].

В качестве современного эффективного ранозаживляющего средства Саломатина Е. В., Апрятина К. В. предлагают использовать пленку на основе хитозана и полилактида, представляющую собой биосовместимую композицию, которая стимулирует процессы клеточной регенерации, обладает антимикробными свойствами и позволяет ускорить процесс заживления более чем в два раза по сравнению с естественным процессом. При этом отсутствуют воспалительные осложнения, и не требуется использование специальных бактерицидных препаратов. Использование данной композиции может значительно улучшить результаты лечения и сократить время заживления ран [21].

Также активно в медицинской практике используются биодеградируемые гемостатические средства на основе хитозана: HemСon (Hemorrhage control technologies inc., США), Celox (Med Trade, Великобритания), Гемофлекс Комбат (ООО Инмед, Россия).

Самохвалов И. М. и др. описывают HemCon, как гемостатическую мембрану, состоящую из деацетилированного хитозана, закрепленного на стерильном пенном материале-носителе. Гемостатический эффект данного средства опосредован связыванием отрицательно заряженных эритроцитов молекулами хитозана [22].

Гоменюк Д. Т., Куперин А. С., Трусов В. А. сообщают, что «Celox» представляет собой гранулы хитозана, которые при введении в рану, адгезируются на влажной поверхности, оказывают абсорбирующий, дегидратирующий эффекты, а также способствуют гемостазу за счет связывания с отрицательно заряженными эритроцитами [23].

Давыденко В. В. и др. описыавют «Гемофлекс Комбат», как состоящую из нановолокон хитозана ЛФ, представляющую собой многослойный бинт, впитывающий значительные объемы крови, оказывая гемостатическое и противомикробное действие при введении в рану за счет свойств хитозана [24].

Таким образом, хитозан и желатин представляются перспективными полимерами для создания пленок, поскольку они обладают адгезивными, абсорбирующими, изолирующими и гемостатическими свойствами, а также позволяют комбинировать в составе ЛФ несколько ЛВ.

Получение гелей в качестве аппликационных лекарственных форм

Базаркина О. В., Семкина О. А. сообщают, что также гели на основе гидрофильных полимеров в качестве мукоадгезивных лекарственных форм часто используются для локального и длительного действия на поверхностях тканей, таких как слизистые оболочки полости рта, глотки, влагалища и прямой кишки, а также на раневых поверхностях. Они обладают способностью прочно сцепляться с влажными тканями благодаря своей вязкости и адгезивным свойствам полимеров, входящих в состав основы, что позволяет им задерживаться на месте нанесения и обеспечивать длительный контакт между лекарственным веществом и тканью. Мукоадгезивные гели могут применяться для обеспечения локального действия ЛВ, для изолирования поврежденных тканей, контролируемого высвобождения ЛВ на протяжении длительного времени [25].

Федосов П.А., Провоторова С.И., Сливкин А.И., и др. сообщают, что на сегодняшний день фармацевтическая промышленность предлагает широкий выбор препаратов для заживления ран. Особый интерес вызывают гели, которые при нанесении создают защитную пленку против микробной контаминации и прочно адгезируются на влажной поверхности, что играет значительную роль в процессе заживления ран. Основой данных гелей может служить хитозан, который обладает бактерицидными свойствами. Что касается ранозаживляющего действия хитозана, оно объясняется двумя возможными механизмами – стимуляцией иммунного ответа через воздействие на макрофаги и использованием ацетилглюкозамина в качестве предшественника мукополисахаридов, которые играют важную роль в создании биоструктур, стимулируют пролиферацию фибробластов и увеличивают выделение медиаторов иммунного ответа [26].

Филатова А.В. и др., описывает разработанную гелевую композицию на основе структурированного водного раствора Na-КМЦ, содержащую антибактериальные, антисептические и иммуномодулирующие ЛВ. В результате исследования был сделан вывод о том, что учеными создана гелевая основа, отвечающая стандартам для мягких лекарственных форм. Эксперименты с этой гелевой основой показали, что при контакте с кожей и открытыми ранами она не имеет токсичного, аллергенного или канцерогенного воздействия. Она также оказалась пластичной, стабильной при хранении, удобной для равномерного нанесения. Благодаря этим свойствам, возникает потенциал для разработки гидрогелевой основы на основе структурированного водного раствора Na-КМЦ, которая может быть использована для создания мукоадгезивных средств для заживления ран [27].

Т.О. Лагвилава, Е.В. Зиновьев, и др. сообщают, что для эффективного локального лечения гнойно-некротических поражений кожи крайне важно выбрать оптимальные составы для заживления ран, обеспечивающие эффективное заживление во влажной среде, которая не способствует образованию зон вторичного некроза и рецидивов поражения. В этом контексте предлагается использование различных видов кремов и раневых покрытий. Перспективным подходом к улучшению процесса заживления ран может стать разработка гелевых средств на основе редкосшитых акриловых полимеров [28].

Однако следует учитывать, что акриловые полимеры не являются биодеградируемыми и могут использоваться только при создания ЛФ для наружного применения.

ГФ XV допускает изготовление гелей на различных типах гидрофильных основ (например, гели метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, гели полиэтиленоксидов, карбопол). В качестве плёнкообразующей основы (матрицы) при производстве плёнок из биодеградируемых материалов используют полимерные материалы синтетического и природного происхождения, не взаимодействующие химически и биологически с фармацевтической субстанцией и обладающие склонностью к набуханию и постепенному высвобождению действующего вещества. Плёнки могут быть получены на основе полимеров, таких как: коллаген, желатин, полисахариды, агар, пектины, альгинаты, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производные целлюлозы в различных сочетаниях и концентрациях [29].

Результаты

За последнее десятилетие отмечается особый «всплеск» исследований в отношении АЛФ. Понятие аппликационных лекарственных форм не просто диапазонно расширилось, оно углубилось, благодаря появлению трансдермальных терапевтических систем.  Общий ассортимент аппликационных лекарственных форм увеличился: появились разнообразные исследования в области пленок и гелей. В литературе показаны достаточно широкие возможности их использования в самых различных научных направлениях, но особенно в медицине и фармации. Рассмотрены различные варианты их конструирования на базе различных полимеров. При этом преимущества отмечались для хитозана и желатина, как биодеградируемых барьерных полимеров.

Заключение

Проведены информационные исследования, позволившие выявить подробные сведения об аппликационных лекарственных формах, их классификации, использовании и сделать акцент на такие лекарственные формы, как гели и пленки.

Полимеры, используемые для создания АЛФ должны обладать биосовместимостью, биоразлагаемостью, низкой степенью иммуногенности, полностью изолировать поврежденную область, обладать мукоадгезивными свойствами, бактерицидными и пневмо-гемостатическими свойствами, простотой использования и изготовления, доступностью, а также сохранять все свои свойства при стерилизации и хранении.

В данной работе рассмотрены различные варианты создания АЛФ на базе природных и полусинтетических полимеров. При этом преимущества отмечались для хитозана и желатина, как биодеградируемых барьерных полимеров при разработке технологии пленок.

Список литературы

1. Assessment of test methods evaluating mucoadhesive polymers and dosage forms: An overview / C. Woertz, M. Preis, J. Breitkreutz, P. Kleinebudde // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. – 2013. –№ 3. – С. 843-853.
2. Mucoadhesive drug delivery system: An overview / B. M. Boddupalli, Z. N. Mohammed, R. A. Nath, D. Banji // Journal of advanced pharmaceutical technology & research. – 2010. – № 4. – С. 381-387.
3. Mucoadhesive polymers for oral transmucosal drug delivery: a review / J. Bagan, C. Paderni, N. Termine [и др.] // Current pharmaceutical design. – 2012. – № 34. – С. 5497-5514.
4. Mucoadhesive drug delivery systems / R. Shaikh, T. R. Singh, M. J. Garland [и др.] // Journal of pharmacy and Bioallied Sciences. – 2011. – № 1. – С. 89-100.
5. Agarwal, S. Mucoadhesive polymeric platform for drug delivery; a comprehensive review / S. Agarwal, S. Aggarwal // Current drug delivery. – 2015. – № 2. – С. 139-156.
6. Харенко, Е. А. Мукоадгезивные лекарственные формы (обзор) / Е. А. Харенко, Н. И. Ларионова, Н. Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. – 2009. – Т. 43, № 4. – С. 21-29.
7. Основные подходы к стандартизации пленок лекарственных / А. Л. Голованенко, М. М. Смирнова, И. В. Алексеева, О. А. Блинова // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. – С. 420.
8. Мельникова, А. А. Современные наносистемы системы доставки лекарственных веществ на основе хитозана для лечения некоторых заболеваний глаз / А. А. Мельникова // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. – 2019. – № 2. – С. 130-132.
9. Азнабаев, М. Т. Глазные лекарственные пленки в профилактике инфекционно-воспалительных осложнений / М. Т. Азнабаев, Г. А. Азаматова, Г. Я. Гайсина // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2018. – Т. 14, № 4. – С. 933-938.
10. Сампиев, А. М. Современное состояние исследований в области создания стоматологических пленок / А. М. Сампиев, Е. Б. Никифорова, А. В. Соповская // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – № 3. – С. 293-297.
11. Влияние вспомогательных веществ на влагопоглощение и адгезию фитопленок / П. Г. Мизина, В. А. Куркин, В. А. Быков, О. И. Авдеева // Фармация. – 2000. – № 2. – С. 12.
12. Меркурьева, Г. Ю. Подбор основы для стоматологических пленок / Г. Ю. Меркурьева, С. С. Камаева, А. Х. Фатихова // Здоровье–основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. – 2012. – Т. 7, № 2. – С. 855-856.
13. Применение лекарственных препаратов на основе желатина / В. Н. Ананьев, В. А. Фурин, Л. П. Ларионов [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. – 2009. – № 4. – С. 621-622.
14. Ананьев, В. Н. Лекарственные желатиновые пленки в медицине / В. Н. Ананьев // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». – 2010. – Т. 12, № 1. – С. 33-35.
15. Желатиновые пленки как нанотехнологическая матрица механизма действия и доставки лекарственных препаратов / В. Н. Ананьев, Ю. Т. Новиков, В. А. Фурин [и др.] // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». – 2009. – Т. 11, № 1. – С. 18-22.
16. Молчанова, А. А. Кровоостанавливающие средства в гистологических препаратах / А. А. Молчанова, В. Б. Гринберг, К. Т. Кушиков // Наука о жизни и здоровье. – 2018. – № 2. – С. 23-26.
17. Локальные гемостатические средства в хирургической практике / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, С. Б. Базаев, А. А. Крылов // Журнал им. Н. В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». – 2021. – Т. 10, № 2. – С. 337-346.
18. Петлах, В. И. Роль местных гемостатиков при оказании хирургической помощи больным и пораженным / В. И. Петлах // Главный врач Юга России. – 2014. – № 5. – С. 12-13.
19. Кищенко, В. М. Разработка оригинальной лекарственной формы–пленок ранозаживляющего действия / В. М. Кищенко, Э. Ф. Степанова // Успехи современного естествознания. – 2014. – № 12. – С. 76-78.
20. Титова, Г. П. Применение современных раневых повязок для профилактики нагноений операционных ран / Г. П. Титова, В. А. Васина, С. В. Куприков // Фармация. – 2007. – № 8. – С. 26-31.
21. Значение гиалуроновой кислоты и коллагена в заживлении ран и перспективы их применения в ранозаживляющих средствах / А. Р. Арзуманова, А. С. Рябова, О. В. Лепехина [и др.] // Актуальная биотехнология. – 2023. – № 3. – С. 22.
22. Местные гемостатические средства: новая эра в оказании догоспитальной помощи / И. М. Самохвалов, В. А. Рева, А. А. Пронченко [и др.] // Политравма. – 2013. – № 1. – С. 80-86.
23. Гоменюк, Д. Т. Проблема выбора оптимального местного гемостатического средства для оказания первой помощи на поле боя / Д. Т. Гоменюк, А. С. Куперин, В. А. Трусов // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. – 2018. – Т. 4, № 3. – С. 56-59.
24. Эффективность аппликационного гемостатического средства "Гемофлекс Комбат" для остановки наружного артериовенозного кровотечения / В. В. Давыденко, С. М. Яшин, А. Ю. Нечаев, А. А. Доморад // Военно-медицинский журнал. – 2015. – Т. 336, № 1. – С. 55-58.
25. Базаркина, О. В. Разработка новой лекарственной формы с ранозаживляющей и противовоспалительной активностью / О. В. Базаркина, О. А. Семкина, Е. И. Грибкова // Российский научный мир. – 2013. – № 2. – С. 5-16.
26. Обоснование выбора компонентов и их совместимости для разработки ранозаживляющего геля на основе хитозана. / П. А. Федосов, С. И. Провоторова, А. И. Сливкин [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. – 2015. – № 9. – С. 83-85.
27. Исследование ранозаживляющих свойств гидрофильного геля / А. В. Филатова, А. С. Тураев, Н. Л. Выпова [и др.] // Universum: химия и биология. – 2020. – № 3. – С. 33-36.
28. Ранозаживляющие средства на основе карбополов / Т. О. Лагвилава, Е. В. Зиновьев, Г. К. Ивахнюк [и др.] // Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета). – 2013. – № 18. – С. 47-52.
29. Государственная Фармакопея Российской Федерации XV Издание / МЗ РФ. – М.: ФЭМБ, 2018. – С.1816-3262. – URL: https://minzdrav.gov.ru/ (дата обращения 06.03.24).