УДК 61

Трудности диагностики и лечения сепсиса с первичным инфекционным очагом в легких на фоне хронической алкогольной болезни печени без цирроза

Ибраева Лязат Катаевна – доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней Медицинского университета Караганды, Республика Казахстан.

Крылов Андрей Владимирович – врач-резидент по специальности «Пульмонология взрослая, детская» Медицинского университета Караганды, Республика Казахстан.

Еркетаева Жибек Амантайқызы – врач-резидент по специальности «Пульмонология взрослая, детская» Медицинского университета Караганды, Республика Казахстан.

Мустафаева Марина Юрьевна – врач-резидент по специальности «Пульмонология взрослая, детская» Медицинского университета Караганды, Республика Казахстан.

Жумагалиева Диана Аскаровна – врач-резидент по специальности «Пульмонология взрослая, детская» Медицинского университета Караганды, Республика Казахстан.

Аннотация: В статье рассматриваются вопросы развития сепсиса у пациентов на фоне алкогольной болезни печени.

Проводится анализ истории болезни пациента с алкогольной болезнью печени с присоединением инфекционных осложнений, а также патогенететические звенья развития сепсиса на фоне алкогольной болезни.

Результатами исследования являются выводы о необходимости расширения диагностического поиска у пациентов с алкогольной болезнью печени, и вторичном иммунодефиците на фоне алкогольной болезни печени, как о факторе, способствующем атипичному течению инфекций, и как следствие, развитию сепсиса.

Ключевые слова: сепсис, алкогольная болезнь печени, пневмония.

Злоупотребление алкоголем является одним из ведущих факторов риска развития болезней в мире, с алкоголь-ассоциированными заболеваниями связаны почти 10% смертей в мире среди населения в возрасте от 15 до 49 лет [1]. Одним из наиболее распространенных осложнений и причин смерти у пациентов с алкогольной болезнью печени является сепсис. Несколько исследований также идентифицировали синдром системной воспалительной реакции (SIRS) как важный прогностический фактор [2]. В общей структуре заболеваемости сепсис занимает одно из первых мест, по данным 2012 года в мире ежегодно регистрируется 18 миллионов больных. По данным исследования ВОЗ, проведенного в 2017 году для Глобального бремени болезней, из 48,9 миллионов зарегистрированных случаев развития сепсиса, 11 миллионов привели к летальному исходу. Летальность составила 20% случаев. Проанализировав причины, приведшие к развитию сепсиса и развития смертности от него, большинство составили инфекционные очаги в желудочно-кишечном тракте, а второе место заняли инфекции в нижних дыхательных путях, что составило от 1,8 до 2,8 миллионов случаев в год [7]. Пациенты с диагностированным сепсисом составляют около 11% больных в ОРИТ, являясь основной причиной смертности больных в ОРИТ некардиологического профиля. Летальность тяжёлого сепсиса составляет 48,7%. Тяжесть течения сепсиса определяется преимущественно иммунной системой организма, при этом у пациентов с алкогольной болезнью печени часто присутствует вторичный иммунодефицит, что способствует атипичному течению инфекций, несвоевременной диагностике и неадекватному лечению, и, как следствие, развитию септических осложнений.

При развитии тяжелого сепсиса или септического шока, которые являются наиболее серьезными формами воспалительного ответа организма, могут возникнуть проблемы с работой органов и систем, находящихся на расстоянии от первичного очага инфекции. Подавляющая часть нарушений функций органов при полиорганной недостаточности происходит с приблизительно одинаковой частотой: нарушаются функции сердечно-сосудистой, центральной нервной системы, почек и печени, что составляет 60,2%–60,2%–60,2%–56,1% соответственно [3].

Среди всех органов, которые подвержены повреждениям при септических состояниях, печень занимает лидирующие позиции. Принимая участие в реакции, которая возникает в ответ на системную воспалительную реакцию, она способствует регулированию обширного спектра обменных и защитных реакций. В ходе исследований было выяснено, что прогрессирующее течение печеночной недостаточности имеет тесную связь с повышенным риском развития летальных случаев. Поэтому наиболее актуальными направлениями деятельности современной медицины являются своевременная диагностика и предотвращение развития возможных осложнений сепсиса, а также их лечение [3–5].

В 2017 году Ассамблеей здравоохранения была принята резолюция WHA70.7 о совершенствовании профилактики, диагностики и клинического ведения сепсиса. В 2018 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала глобальную кампанию под названием «Профилактика сепсиса в здравоохранении – в ваших руках», сотрудничая с различными заинтересованными сторонами в области интенсивной терапии и предотвращения инфекций. По состоянию на 2 мая 2019 года 22 144 больницы и медицинских учреждения в 182 странах и областях официально подтвердили свое участие в глобальной кампании, включая Казахстан [8].

История болезни. Больной Э, 48 лет. Госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение ОКБ г. Караганды с жалобами на отеки нижних конечностей до коленных суставов, чувство нежватки воздуха, снижение массы тела на 20 кг за 1,5 месяца, эпизоды носовых и десневых кровотечений. Из анамнеза: считает себя больным с ноября 2021 года, когда отмечал повышение температуры тела до 39,5*С, кашель с выделением слизистой мокроты, инспираторную одышку, проявления астено-вегетативного синдрома. Получал стационарное лечение в условиях районной больницы с диагнозом острый бронхит. В лабораторных тестах во время нахождения в стационаре отмечались признаки острого воспалительного процесса (ферритин - 540,18 нг/мл, ЛДГ - 283,10U/L; СРБ - 170,8 мг/л, лейкоциты - 10,0*10^9/л ; нейтрофилы - 84,70 %; СОЭ - 31 мм/час; D-димер - 2,33 мкг/мл; прокальцитонин - 0,507 нг/мл), тогда же впервые была выявлена двухростковая цитопения (эритроциты - 2,35*10^12/л, тромбоциты - 13/л). С января по август 2022 года был 9 раз госпитализирован в стационары 1 и 2 уровня регионализации по поводу двухростковой цитопении. Уровень гемоглобина варьировал от 30 г/л до 73 г/л, уровень эритроцитов – от 1,34*10^12/л до 4,39 *10^12/л, уровень тромбоцитов - от 5,7*10^9/л до 90 *10^9/л. При дообследовании была выявлена железо- и фолиеводефицитная анемия, по поводу чего пациент получал пероральные и парентеральные препараты железа, фолиевую кислоту, 6 раз проводились гемотрансфузии эритроцитарной массы, 1 раз – тромбоцитарной массы. Однако на фоне трансфузионной терапии подъем вышеуказанных показателей был незначительным и кратковременным, в контрольных анализах крови после выписки уровень гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов продолжал снижаться до или ниже исходных значений. На амбулаторном уровне рекомендации пациент не соблюдал, продолжая злоупотреблять алкогольными напитками. В июне 2022 года перенес правостороннюю пневмонию, которая имела атипичное течение: клинически преобладал отечно-асцитический синдром, отсутствовала лихорадка и кашель. Пневмония осложнилась развитием плеврита, на УЗИ плевральных полостей было выявлено 655 мл жидкости справа и 1145 мл слева, при проведении плевральной пункции было эвакуировано 1300 мл жидкости. На тот момент в лабораторных анализах отмечалась лейкопения (уровень лейкоцитов в период с 01.06 по 11.06.2022 г. – 3,3*10^9/л, и далее с нестабильной тенденцией к снижению). Тогда же при анализе белковых фракций обнаружена гипоальбуминемия – 19 г/л, чем было объяснено развитие асцита, верифицированного на КТ ОБП (снижение коллоидно-онкотического давления). Получал двухкомпонентную антибактериальную терапию (цефтриаксон и метронидазол), выписан с незначительным улучшением, сохранялась одышка и отеки нижних конечностей.

С июня по август 2022 года прогрессировало снижение массы тела, также прогрессировала гипопротеинемия, что сопровождалось отечным синдромом. Кардиогенный генез отечно-асцитического синдрома был исключен (на ЭхоКГ от 06.2022 года – полости сердца не расширены, уплотнение стенок аорты, ФВ – 63%). В июне 2022 года на КТ ОБП выявлены признаки анасарки, асцита, двухстороннего гидроторакса. Гепатомегалия, косвенные признаки портальной гипертензии с расширением диаметра воротной вены до 1,8 см. В захваченных базальных отделах легкого – признаки фиброза. В связи с появлением отечно-асцитического синдрома подозревался цирроз печени, однако результаты непрямой эластометрии печени диагноз не подтвердили.

Учитывая отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациент был направлен на плановую госпитализацию в стационар 3 уровня регионализации с целью выявления причин трёхростоковой цитопении, верификации диагноза и коррекции лечения. Накануне госпитализации на рентгене ОГК была обнаружена инфильтративная тень в нижней доле левого легкого (пневмония?). Принимая во внимание анамнез заболевания пациента, характерную клиническую и лабораторную картину печёночно-клеточной недостаточности, диагностический поиск лечащего врача был направлен на подтверждение цирроза печени в исходе алкогольного гепатита и исключение неопластического процесса. Был выставлен предварительный диагноз: Хронический токсический гепатит, минимальной степени активности с трансформацией в цирроз печени токсической этиологии, класс тяжести С по Чайлд-Пью. МELD Nа уточняется. Портальная гипертензия. Гиперспленизм. Асцит 1 степени по IAC. Печеночно-клеточная недостаточность. Печеночная энцефалопатия, тип С, первая стадия по West- Haven. Susp. Неопластический процесс неуточнённый. Тем не менее по данным повторной непрямой эластометрии печени цирроз верифицирован не был, неопластический процесс не подтверждён. При этом уже на момент госпитализации пациент отвечал критериям SIRS (тахикарлия 100/мин, тахипноэ 20/мин, лейкопения менее 4*10^9/л), а также отмечалась десатурация до 83% при дыхании атмосферным воздухом. Лабораторная картина в период нахождения пациента в стационаре на фоне проводимого лечения: гемоглобин от 46 г/л до 87 г/л, эритроциты от 1.58/л до 2,88/л на фоне трансфузий эритроцитарной массы; тромбоциты от 14,4/л до 33,7/л на фоне трансфузий тромбоцитарной массы; СОЭ от 48 мм/ч до 68 мм/ч, лейкоциты от 1,78/л до 3,62/л с максимальным палочкоядерным сдвигом до 23% на фоне монокомпонентной антибиотикотерапии и до 6,45/л на фоне двухкомпонентной антибиотикотерапии; уровень СРБ от 101,8 мг/л до 168 мг/л; ферритин от 605 нг/мл до 612 нг/мл; прокальцитонин до 1,18 нг/мл; D-димер от 774 нг/мл до 990 нг/мл. На УЗИ плевральных полостей было выявлено слева 1200 мл свободной жидкости, справа – 1500–1600 мл. Проведен торакоцентез, при цитологическом исследовании получены данные за транссудат (отрицательная проба Ривальта, белок – 5,35). Температура тела в первые 2 дня держалась на субфебрильных цифрах. На третий день госпитализации у пациента отмечался абдоминальный болевой синдром, тогда же зафиксирован однократный подъем температуры тела до 38,5*С, при объективном осмотре обращало на себя внимание снижение АД до 80/40 мм рт.ст., проводились инфузия раствором гелофузина. Пациенту проведена обзорная рентгенография ОБП, консультация хирурга, данных за хирургическую патологию не обнаружено. С учетом сохранявшегося абдоминального болевого синдрома, прогрессирующего снижения АД, пациент переведен в ОРИТ. При проведении лапароцентеза получена алая кровь, в связи с чем cito осмотрен хирургом. Проведен открытый лапароцентез, получена свежая венозная кровь в объеме более 500 мл, источник кровотечения при этом не установлен. Ситуация расценена как гемоперитонеум. В связи с прогрессирующей артериальной гипотонией в сочетании с нарастающей тахикардией после абдоминальной декомпрессии с эвакуацией пунктата, проведено лечение геморрагического шока, переведен на ИВЛ, с целью проведения хирургического гемостаза перетранспортирован в операционное отделение хирургического корпуса. Проведена лапаротомия, хирургический гемостаз, санация и дренирование брюшной полости. С учетом лабораторных признаков ДВС-синдрома была проведена трансфузия свежезамороженной плазмы. После восстановления сознания пациент экстубирован. В динамике отмечалось прогрессирование печеночной энцефалопатии с постепенным угнетением сознания, прогрессировала дыхательная недостаточность, нестабильность гемодинамики, несмотря на проводимые мероприятия интенсивной терапии. В связи с отрицательной динамикой пациент был переведен на ИВЛ. За время нахождения в стационарах ОКБ г. Караганды пациенту была трижды проведена рентгенография, отмечалась отрицательная динамика в виде тотального двухстороннего затенения легочных полей. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, на фоне крайне тяжелого состояния наступило нарушение ритма по типу фибрилляции желудочков с переходом в асистолию и идиовентрикулярный ритм. Проводимые реанимационные мероприятия оказались неэффективны, зарегистрирована биологическая смерть.

Патологоанатомический диагноз в результате вскрытия: Сепсис. Септицемия. Инфекционно-токсический шок. ДВС синдром в стадии гиперкоагуляции. Двухсторонняя тотальная вирусно – бактериальная пневмония, экссудативно-пролиферативная стадия, с микроабсцедированием и крупными очагами карнификации. Деструктивно - пролиферативный васкулит микроциркуляторного русла и более крупных сосудов легких, схожий по микроскопической картине с вирус-индуцированным васкулитом. Левосторонний фибринозный плеврит. Очаговый межуточный миокардит с очагами некроза миоцитов, фибринозный перикардит. При бак. исследовании транссудата, экссудата из брюшной полости выделена Pseudomonas aeruginosa. Был определен центролобулярный некроз гепатоцитов. Редукция лимфоидных фолликулов лимфатических узлов и лимфоидных фолликулов селезенки. Множественные эритроцитарные тромбы в просвете микроциркуляторного русла легких сердца, печени. Кровоизлияния в мягкую мозговую оболочку в области полушарий мозжечка и правой теменной области с вовлечением вещества головного мозга. Множественные крупноочаговые кровоизлияния – инфаркты в легочной ткани, в миокарде, печени, селезёнке, почках, в надпочечниках. Кровоизлияния в серозные и слизистые оболочки, в сальник, внутрибрюшное кровотечение (клинически). Гепатоспленомегалия. Нарастающая легочно-сердечная недостаточность. Очаговый альвеолярный отек легких. Отек ткани головного мозга с вклинением ствола в большое затылочное отверстие. Двухсторонний гидроторакс. Асцит. ИБС. Гипертрофия миокарда. Перенесенный инфаркт миокарда – рубцы в области боковой стенки левого желудочка.

Результаты. Помимо развития алкогольной болезни печени, длительное систематическое употребление пациентом алкоголя способствовало снижению поступления фолиевой кислоты с пищей (так как за счет энергетической ценности этанола присутствовало снижение аппетита), всасывания фолиевой кислоты в кишечнике и метаболизма фолатов в печени. Снизилось снабжение костного мозга фолатами. С учетом того, что фолиевая кислота участвует в синтезе ДНК в клетках костного мозга, в созревании эритроцитов и тромбоцитов, ее дефицит вероятно привел к двухростковой цитопении. Кроме того, дефицит фолиевой кислоты снижает антиоксидантную защиту печени за счет нарушения метаболизма метионина, что усугубило развитие алкогольной болезни печени. Согласно исследованиям, 80% из 70 хронических алкоголиков одной из крупных больниц США имели низкий уровень фолата в сыворотке крови, в том числе 44% - в сильно дефицитном диапазоне [6]. Этанол в свою очередь снижает продолжительность жизни эритроцитов и тромбоцитов за счет изменения проницаемости клеточной мембраны, нарушения липидного состава крови с отложением липидов на поверхности клеток крови.

Хроническое употребление алкоголя способствует нарушению фагоцитоза, снижению активности клеточного иммунитета, гиперактивации гуморального иммунитета, что приводит к преобладанию продуктивной фазы иммуногенеза над адаптивной, синтезу аутоантител к собственным клеткам органиизма, в том числе к клеткам печени и селезенки. Нарушается бактерицидная активность сыворотки крови. Вероятно, таким образом у больного сформировался вторичный иммунодефицит, создавший условия для длительного атипичного течения инфекций, развития хрониосепсиса с вероятным первичным очагом в легких. Возможными источниками бактериальной инфекции у пациента могли являться множественные бронхоэктазы в верхних долях легких, выявленные при аутопсии, перенесенная в июне 2022 года пневмония, патологическая бактериальная транслокация из кишечника. Также не исключена гипотеза о формировании в легких вторичных очагов отсева. Принимая во внимание выявленный при аутопсии деструктивно-пролиферативный васкулит, пациент вероятно перенес вирусную инфекцию (возможно коронавирусную инфекцию COVID-19, с учетом эпидемиологической обстановки), своевременно не диагностированную по причине ее атипичного течения на фоне вторичного иммунодефицита и хронической алкоголизации. Хрониосепсис в свою очередь привел к развитию полисерозита и утяжелению лабораторной картины крови по типу трехростковой цитопении. Данные обстоятельства в совокупности с развившейся гепатоспленомегалией направили диагностической поиск лечащих врачей в направлении цирроза печени и неопластического процесса, тогда как уже на этапе первичного осмотра пациент отвечал критериям SIRS и настораживал в плане развития системного воспалительного ответа и сепсиса. Однако следует отметить, что ретроспективная оценка тяжести состояния пациента по шкале APACHE II в разные временные промежутки на этапе стационарного лечения в ОКБ г. Караганды выявила риск смерти от 16,5% до 18,6% за весь период нахождения пациента в стационаре, что косвенно подтверждает тяжесть состояния пациента и неблагоприятный прогноз уже на момент госпитализации.

График 1. Динамика трехростковой цитопении с ноября 2021г по август 2022г.

График 2. Динамика гемоглобина с ноября 2021 по август 2022г.

График 3. Динамика СОЭ с ноября 2021г. по август 2022г.

Вывод

Данный клинический случай демонстрирует, что у пациентов с алкогольной болезнью печени зачастую развивается вторичный иммунодефицит, который способствует атипичному течению инфекций, несвоевременной диагностике, неадекватному лечению, и, как следствие, развитию фатальных септических осложнений. Данные обстоятельства определяют необходимость расширения диагностической парадигмы у пациентов с алкогольной болезнью печени, сопровождающейся цитопенией без цирроза, полисерозитами и прогрессирующими инфекционными осложнениями – а именно своевременная оценка пациента по критериям SIRS и шкалам qSOFA/SOFA, своевременный анализ уровня СРБ, прокальцитонина в сыворотке крови, биологических сред, в т.ч. крови на стерильность с изучением антибиотикограммы, а также своевременное выявление первичных очагов инфекции или вторичных очагов отсева, формирующихся на фоне уже развившегося сепсиса с целью назначения адекватного лечения и его коррекции. Глубокое понимание механизмов, которые лежат в основе патофизиологической реакции печени на септический процесс, а также раннее выявление дисфункции печени и своевременная и адекватная тактика ведения пациентов при тяжелом сепсисе и септическом шоке, становятся определяющим фактором для увеличения выживаемости.

Список литературы

«Употребление алкоголя и его бремя в 195 странах и территориях, 1990-2016 гг.: систематический анализ для Глобального исследования бремени болезней 2016 г.» Lancet. 2018 Sep 22;392(10152):1015-1035. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31310-2. Epub 2018 Aug
«Влияние SIRS и сепсиса на смертность при алкогольном гепатите: систематический обзор и метаанализ» Вееравич Ярувонгванич, Анавин Сангуанкео, Сикарин Упала.
Трухин Г.Д. Морфофункциональные нарушения печени при сепсисе // Известия Российской военно-медицинской академии. 2019. Т. 2. № S1. С. 224–228
Свиридова С.П., Патютко Ю.И., Сотников А.В. Сепсис и дисфункция печени – современное состояние проблемы // Вестник интенсивной терапии. 2016. № 1. С. 3–12.
Мишнёв О.Д., Туманова У.Н., Щеголев А.И. Патология печени при сепсисе // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2017. № 8–2. С. 267–271.
«Фолаты, алкоголь и болезни печени» Валентина Медичи, Чарльз Х. Холстед. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Вайнхайм. HHS Author Manuscripts PMC 3736728. Mol Nutr Food Res. 2013 Apr; 57(4): 596–606.
Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Глобальная, региональная и национальная заболеваемость сепсисом и смертность, 1990-2017: анализ для Глобального исследования бремени болезней. Lancet (Лондон, Англия). 2020;395(10219):200-11.
Всемирная организация здравоохранения СЕМЬДЕСЯТ ТРЕТЬЯ СЕССИЯ ВСЕМИРНОЙ АССАМБЛЕИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ А73/32 Пункт 23 предварительной повестки дня 8 мая 2020 г.