gototopgototop

УДК 616.379-008.64:616.155.194

Патогенетические факторы и клинические особенности анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии

Пчелин Иван Юрьевич – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры Факультетской терапии Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

Шишкин Александр Николаевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой Факультетской терапии Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

Худякова Наталья Валерьевна – кандидат медицинских наук, специалист кафедры Факультетской терапии Медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

Василькова Ольга Николаевна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры Внутренних болезней №2 с курсом эндокринологии Гомельского государственного медицинского университета.

Аннотация: Анемия является распространённым и прогностически неблагоприятным осложнением диабетической нефропатии. Нами были обследованы 127 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложнённым диабетической нефропатией (хронической болезнью почек 1-3 стадий), в том числе 95 пациентов с анемией. В работе приведены результаты оценки распространенности дефицита эритропоэтина, железа и повышенных уровней провоспалительных цитокинов, а также их связи с гематологическими нарушениями у этих больных.

Ключевые слова: Сахарный диабет, диабетическая нефропатия, анемия, эритропоэтин, ферритин, провоспалительные цитокины, интерлейкин-1бета, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей альфа.

Работа выполнена при поддержке гранта Президента РФ МК-5632.2015.7.

Введение

Одним из распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия. В настоящее время диабетическая нефропатия является одной из ведущих причин развития терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) [1].

У пациентов с диабетической нефропатией чаще, чем у больных с поражениями почек другой этиологии, наблюдается развитие анемии [2]. Результаты клинических исследований однозначно указывают на то, что анемия у пациентов с диабетическим поражением почек ассоциирована с повышением риска сердечно-сосудистых событий, прогрессирования ХБП и смерти больных [3-5].

Основным механизмом развития анемии при диабетической нефропатии считается относительный или абсолютный дефицит эритропоэтина (ЭПО), раннее возникновение которого связывают с тубулоинтерстициальным повреждением, характерным для диабетического поражения почек. Дополнительное значение могут иметь дефицит железа, витамина B12 и фолиевой кислоты, системное воспаление, аутоиммунные нарушения, а также побочные эффекты ряда лекарственных препаратов [6]. У пациентов с выраженными нарушениями фильтрационной функции почек возникновению анемии также способствуют: уремическая интоксикация, гемолиз, кровотечения в результате вторичных расстройств гемостаза, потеря крови во время сеансов гемодиализа и другие факторы [7].

Особый интерес представляет изучение роли провоспалительных цитокинов, поскольку они оказывают комплексное неблагоприятное влияние на развитие хронических осложнений сахарного диабета. Так, в частности, интерлейкин-6 (ИЛ-6) способствует прогрессированию ХБП, стимулируя пролиферацию клеток мезангия клубочков, увеличивая продукцию мезангиальными клетками молекул межклеточной адгезии и экстрацеллюлярного матрикса, вызывая истончение базальной мембраны клубочков и повышение экскреции альбумина с мочой [8]. В то же ИЛ-6 повышает экспрессию гепсидина – белка, тормозящего абсорбцию железа в желудочно-кишечном тракте и его высвобождение из клеток ретикулоэндотелиальной системы [9]. Кардиоваскулярными эффектами ИЛ-6, продемонстрированными экспериментально, являются: увеличение синтеза коллагена в миокарде и развитие концентрической гипертрофии левого желудочка [10]. Аналогичная направленность эффектов может быть также прослежена для фактора некроза опухолей альфа (ФНОальфа), интерлейкина-1 бета (ИЛ-1бета) и других провоспалительных цитокинов [11].

Целью настоящего исследования являлась оценка патогенетических факторов и клинических особенностей анемии у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии.

Пациенты и методы

Обследовано 127 больных сахарным диабетом 2 типа, осложнённым ранними стадиями диабетической нефропатии (хронической болезнью почек 1-3 стадии), в том числе 95 пациентов с анемией по классификации ВОЗ (2008) и 32 пациента с нормальным уровнем гемоглобина (Hb). Критериями исключения являлись первичные заболевания почек; онкологические, гематологические и другие заболевания, сопровождающиеся развитием вторичной анемии; острые гнойно-воспалительные заболевания; острый период инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Больные с анемией были разделены на 3 группы с различными стадиями ХБП. Определение стадии ХБП осуществлялось с учётом расчётной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), вычисленной по методу D. W. Cockcroft, M. H. Gault (1976). В группу 1 были включены 30 пациентов с ХБП 1 стадии, в группу 2 – 31 пациент с ХБП 2 стадии, в группу 3 – 34 пациента с ХБП 3 стадии. Контрольную группу составили 32 больных с ХБП 1-3 стадий и нормальным уровнем Hb.

Помимо стандартного общеклинического обследования, проводившегося для исключения непочечных причин анемии, оценивалось наличие микроальбуминурии турбидиметрическим методом, определялись сывороточные уровни ЭПО, ферритина, ИЛ-1бета, ИЛ-6 и ФНОальфа методом иммуноферментного анализа. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ IBM SPSS Statistics 19.

Результаты

Основные характеристики групп пациентов, находившихся под наблюдением, представлены в табл. 1 (здесь и далее p=0,05). Возраст больных варьировал от 42 до 88 лет, длительность сахарного диабета (анамнестически) ¬– от 1 года до 32 лет.

Таблица 1. Клиническая характеристика основной и контрольной групп пациентов.

Показатель

Основная группа

Контрольная группа

t

chi2

p

Возраст, лет

70,4±1,3

68,2±1,7

1,54

-

>0,05

Соотношение женщин и мужчин

74,7% / 25,3%

78,1% / 21,9%

-

1,19

>0,05

Продолжительность сахарного диабета, лет

9,0±1,5

10,2±2,4

0,38

-

>0,05

Глюкоза крови натощак, ммоль/л

5,91±0,32

5,85±0,41

0,21

-

>0,05

HbA1C, %

6,91±0,19

7,02±0,27

0,29

-

>0,05

Индекс массы тела

27,3±0,6

30,7±1,4

2,54

-

0,013

Частота артериальной гипертензии

88,4%

90,6 %

-

0,29

>0,05

Инсулинотерапия

42,1%

46,9 %

-

0,22

>0,05

Терапия ингибиторами АПФ

42,1%

37,5%

-

0,18

>0,05

В соответствии с представленными данными, группы были сопоставимыми по возрастному и половому составу, продолжительности и степени компенсации сахарного диабета, частоте артериальной гипертензии, частоте применения ингибиторов АПФ, являющихся нефропротекторами. Индекс массы тела был в среднем ниже в основной группе. У пациентов с анемией сравнительно часто наблюдались нормальная масса тела (35%) или её дефицит (6%), реже, чем в контрольной группе, выявлялось ожирение.

Оценка результатов клинического анализа крови показала, что уровень Hb и эритроцитов был ниже во всех трех подгруппах основной группы по сравнению с контрольной. Между подгруппами статистически значимых различий выявлено не было. У пациентов с ХБП 3 стадии и анемией также наблюдалось снижение уровня тромбоцитов и повышение СОЭ по сравнению с контрольной группой. Средние значения СОЭ превышали норму во всех клинических группах (табл. 2).

Таблица 2. Средние значения показателей клинического анализа крови в обследованных группах пациентов.

Показатель

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Контрольная группа

Hb, г/л

110,8±3,0 *

107,8±4,2 *

105,7±3,5 *

135,8±4,1

Эритроциты, 1012

3,88±0,23 *

3,64±0,30 *

3,65±0,19 *

4,55±0,19

Ретикулоциты, %

1,5±0,3

1,2±0,2

1,2±0,3

1,0±0,2

MCH, пг

30,1±1,3

29,4±1,2

28,6±0,9

29,7±0,8

MCV, фл

88,6±2,5

92,0±7,3

89,3±3,8

84,0±7,5

Тромбоциты, 109

276,4±35,6

314,4±33,0

217,4±19,6 *

330,8±42,4

СОЭ, мм/час

23,7±4,4

26,4±2,8

31,3±3,5 *

18,5±4,3

* p<0,05 по сравнению с контрольной группой

Представленные данные свидетельствуют также о том, что анемия у пациентов с диабетической нефропатией, как правило, носила нормохромный, нормоцитарный и норморегенераторный характер.

При проведении корреляционного анализа было выявлено наличие отрицательной корреляционной связи между Hb и расчётной СКФ (r=0,427, p<0,001).

Среди пациентов с анемией распространенным явлением был дефицит ЭПО. Его частота составила: 46,6% при ХБП 1 стадии, 58,1% – при ХБП 2 стадии и 61,7% – при ХБП 3 стадии. Снижение уровня ферритина наблюдалось у 13,3% пациентов с анемией при ХБП 1 стадии, 6,5% – при ХБП 2 стадии, 5,8% – при ХБП 3 стадии.

У большинства находившихся под наблюдением пациентов с диабетической нефропатией выявлялось повышение сывороточного уровня одного или нескольких провоспалительных цитокинов. Для пациентов с анемией были характерны более высокие сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов, чем для пациентов с нормальным уровнем Hb. Cредние значения составили, соответственно: ИЛ-1бета – 328,2±75,5 пг/мл и 99,0±15,2 пг/мл (t=2,17; p=0,032), ИЛ-6 – 44,1±7,0 пг/мл и 19,5±6,6 пг/мл (t=2,23; p=0,028), ФНОальфа – 52,1±14,4 пг/мл и 21,9±3,4 пг/мл (t=2,04; p=0,045).

При проведении корреляционного анализа были выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем Hb и сывороточными концентрациями провоспалительных цитокинов. Коэффициенты корреляции Спирмена составили: с ИЛ-1бета – rs= -0,273 (p=0,007), с ИЛ-6 – rs= -0,500 (p<0,001), с ФНОальфа – rs= -0,311 (p=0,001). Соотношение уровней Hb и ИЛ-1бета – представлено на рис. 1 (линейная аппроксимация с 95%-ным доверительным интервалом).

 

Рисунок 1. Взаимосвязь между уровнем Hb и сывороточной концентрацией ИЛ-1бета.

При исключении из анализа пациентов, у которых выявлялись признаки дефицита ЭПО, железа, витамина B12 или фолиевой кислоты, сила корреляционных связей между Hb и сывороточными уровнями провоспалительных цитокинов увеличивалась. Коэффициенты корреляции при этом составляли: с ИЛ-1бета – rs= -0,523 (p=0,004), с ИЛ-6 – rs= -0,677 (p<0,001), с ФНОальфа – rs= -0,490 (p=0,004). Статистически значимых корреляций между сывороточными уровнями цитокинов и ЭПО выявлено не было.

Обсуждение результатов

При сравнении основных клинических характеристик групп пациентов с анемией и нормaльным уровнем Hb нами не было выявлено знaчимых различий в продолжительности сахарного диабета (9,0±1,5 лет и 10,2±2,4 лет, соответственно), а также в характере проводимой терапии. У ряда пациентов, страдающих сахарным диабетом в течение нескольких десятилетий и длительно имеющих признаки поражения почек в виде стойкой протеинурии и снижения фильтрационной функции, уровень Hb был нормальным. В других случаях анемия выявлялась одновременно с обнаружением сахарного диабета и диабетической нефропатии. Анамнестические сведения при сахарном диабете 2 типа не всегда отражали истинную продолжительность заболевания, которое может протекать субклинически (в отличие от сахарного диабета 1 типа). Тем не менее, вышеописанные наблюдения свидетельствуют о гетерогенности пациентов с диабетической нефропатией и о неодинаковой вероятности развития у них анемии, что может быть связано с генетическими факторами [12] и различными морфологическими особенностями поражения почек [13].

У пациентов основной и контрольной групп наблюдались сопоставимые средние уровни HbA1C (6,91±0,19 % и 7,02±0,27 %, соответственно), однако, по литературным данным, этот показатель при анемии может быть ложно заниженным [14], что не всегда позволяет в данной клинической ситуации адекватно оценить степень компенсации сахарного диабета и требует особого внимания к показателям гликемии. Межгрупповых различий по среднему уровню гликемии нами также выявлено не было.

Большинство наблюдавшихся пациентов с диабетической нефропатией (как со сниженным, так и с нормальным уровнем Hb) страдали артериальной гипертензией. При этом далеко не все из них получали рациональную гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов), что может отражать недостаточную осведомлённость врачей терапевтического и кардиологического профиля об особенностях коррекции артериальной гипертензии у больных с диабетической нефропатией, в том числе о необходимости назначения им препаратов с нефропротективным действием.

Среднее значение индекса массы тела пациентов с анемией было ниже, чем в контрольной группе. В научной литературе имеются данные о неблагоприятном прогностическом значении пониженного питания при ХБП и его ассоциациях с выраженностью системного воспаления и прогрессированием поражения сердечно-сосудистой системы [15], однако в большинство исследований включали только пациентов с терминальной стадией ХБП, получающих заместительную почечную терапию. Нами наблюдался ряд пациентов с диабетической нефропатией, имеющих нарушения трофологического статуса, анемию и значительное повышение уровня провоспалительных цитокинов уже на 2-3 стадии ХБП. В то же время у других больных со значительным снижением СКФ отмечалось ожирение, без тенденции к нормализации массы тела в динамике.

Для пациентов основной группы была характерна анемия легкой степени, которая носила нормохромный, нормоцитарный характер, что согласуется с данными научной литературы [16]. У пациентов с ХБП 3 стадии также наблюдалась тенденция к снижению уровня тромбоцитов и повышению СОЭ. Нами была выявлена положительная корреляционная связь средней силы между рaсчётной СКФ и уровнем Hb (r=0,427, p<0,001), что отражает повышение риска развитие анемии по мере прогрессирования ХБП.

В настоящее время большинство авторов указывает на то, что анемия при диабетической нефропатии, как правило, имеет смешанный генез [4, 7, 16]. Имеются данные о патогенетической роли различных факторов, в том числе абсолютного и относительного дефицита ЭПО, дефицита железа, витамина B12 и фолиевой кислоты, системного воспаления и т.д., однaко относительный вклaд каждого из факторов, в особенности на ранних стадиях диабетического поражения почек, до сих пор остаётся не вполне ясным.

В нашем исследовании было показано, что у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией, абсолютный дефицит ЭПО может развиваться уже на ранних стадиях процесса, до возникновения нарушений фильтрационной функции почек. Частота дефицита железа, которая оценивалась по сывороточному уровню ферритина, оказалась сравнительно невысокой. В зависимости от стадии ХБП существенно различалось соотношение уровней Hb и ЭПО. У пациентов с более выраженными нарушениями фильтрационной функции почек отмечалось уменьшение относительного прироста сывороточной концентрации ЭПО при снижении Hb. У больных с ХБП 3 стадии взаимосвязь уровней Hb и ЭПО не была статистически значимой, а коэффициент линейной регрессии приближался к нулю, то есть уровень ЭПО, как правило, был низким и не коррелировал со степенью выраженности анемии.

В нашем исследовании у пациентов с диабетической нефропатией, осложнённой анемией, также оценивались сывороточные уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1бета, ИЛ-6, ФНОальфа). По данным литературы [11, 12, 17], повышение концентраций этих веществ ассоциировано с прогрессированием поражения почек и сердечно-сосудистой системы, а также с угнетением эритропоэза, что позволяет рассматривать системное воспаление при сахарном диабете как общий патогенетический фактор развития хронических осложнений заболевания. Нами был проведён корреляционный анализ, направленный на выявление взаимосвязи между сывороточными концентрациями провоспалительных цитокинов и значением Hb. Выявленные корреляционные связи имели слабую (с ИЛ-1бета) и среднюю (с ИЛ-6 и ФНОальфа) силу. Коэффициенты корреляции были отрицательными, то есть более высоким концентрациям цитокинов соответствовали более низкие уровни Hb. Чтобы исключить возможность влияния различных факторов на выраженность воспаления и уровень Hb одновременно, мы также оценивали взаимосвязь сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов с другими показателями. Статистически значимых корреляций между уровнями цитокинов и ЭПО выявлено не было. Корреляции уровней ИЛ-6 и ФНОальфа с показателями функции почек имели слабую силу. Концентрации ИЛ-1бета с величиной СКФ и уровнем креатинина не коррелировали. Таким образом, воспаление может являться существенным самостоятельным фактором, способствующим развитию анемии при диабетической нефропатии.

Заключение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с диабетической нефропатией уже на ранних стадиях возможно развитие нормохромной нормоцитарной анемии. У значительной части больных анемия ассоциирована с дефицитом ЭПО. По мере прогрессирования ХБП частота дефицита ЭПО и выраженность гематологических нарушений увеличиваются. У большинства пациентов с диабетической нефропатией и анемией наблюдается повышение сывороточных концентраций провоспалительных цитокинов. Согласно результатам нашего исследования, системное воспаление может являться самостоятельным фактором развития анемии на ранних стадиях диабетической нефропатии. Эффекты провоспалительных цитокинов, вероятно, опосредованы не только их влиянием на продукцию ЭПО и обмен железа, но и другими факторами, которые требуют дальнейшего изучения. С учетом сложного патогенеза анемии при диабетической нефропатии для повышения эффективности лечения необходимо комплексное, всестороннее обследование больных.

Список литературы

1. Шестакова М. В., Шамхалова М. Ш., Ярек-Мартынова И. Я. и соавт. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек: достижения, нерешенные проблемы и перспективы лечения // Сахарный диабет. 2011. № 1. С. 81-88.

2. Bosman D. R., Osborne C. A., Marsden J. T. et al. Erythropoietin response to hypoxia in patients with diabetic autonomic neuropathy and non-diabetic chronic renal failure // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. P. 65-69.

3. Joss N., Patel R., Paterson K. et al. Anaemia is common and predicts mortality in diabetic nephropathy // QJM. 2007. Vol. 100. P. 641-647.

4. Singh A. K. Diabetes, anemia and ckd: Why treat? // Curr. Diab. Rep. 2010. Vol. 10. P. 291-296.

5. Kaiafa G., Kanellos I., Savopoulos C. et al. Is anemia a new cardiovascular risk factor? // Int. J. Cardiol. 2015. Vol. 186. P. 117-124.

6. Пчелин И. Ю., Шишкин А. Н. Механизмы развития и клиническое значение анемии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа // Вестник С.-Петерб. ун-та. Серия 11. 2010. № 2. С. 73-80.

7. Гуревич К. Я., Гуревич А. К. Анемия при хронической болезни почек. М.: МДВ, 2010. 88 с.

8. Пчелин И. Ю., Шишкин А. Н., Лаптева О. А. Роль системного и локального воспаления в развитии диабетической нефропатии // Нефрология. 2011. Т. 15. № 4. С. 21-26.

9. Arezes J., Nemeth E. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches // Int. J. Lab. Hematol. 2015. Vol. 37. Suppl. 1. P. 92-98.

10. Meléndez G. C., McLarty J. L., Levick S. P. et al. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hypertrophy, and diastolic dysfunction in rats // Hypertension. 2010. Vol. 56. N 2. P. 225-231.

11. Navarro-Gonzalez J. F., Mora-Fernandez C., De Fuentes M. M. et al. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy // Nat. Rev. Nephrol. 2011. Vol. 7. P. 327-340.

12. Navarro-Gonzalez J. F., Mora-Fernandez C. The Role of Inflammatory Cytokines in Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. Vol. 19. P. 433-442.

13. Magri C. J., Fava S. The role of tubular injury in diabetic nephropathy // Eur. J. Intern. Med. 2009. Vol. 20. P. 551-555.

14. Brown J. N., Kemp D. W., Brice K. R. Class effect of erythropoietin therapy on hemoglobin A(1c) in a patient with diabetes mellitus and chronic kidney disease not undergoing hemodialysis // Pharmacotherapy. 2009. Vol. 29. P. 468-472.

15. Stolic R. V., Trajkovic G. Z., Peric V. M. et al. Impact of Metabolic Syndrome and Malnutrition on Mortality in Chronic Hemodialysis Patients // J. Ren. Nutr. 2010. Vol. 20. P. 38-43.

16. McGill J. B., Bell D. S. H. Anemia and the role of erythropoietin in diabetes // J. Diabetes Complications. 2006. Vol. 20. P. 262-272.

17. Lind L. Circulating markers of inflammation and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2003. Vol. 169. P. 203-214.

Интересная статья? Поделись ей с другими:

Внимание, откроется в новом окне. PDFПечатьE-mail

Отправить статью

...

Форма оплаты

Номер статьи, присвоенный редакцией
Количество страниц в статье
Количество экземпляров журнала
Доставка: РФСНГ
Скидка (%)
Заказать свидетельство о публикации
1. Стоимость публикации каждой страницы статьи составляет 200 рублей.
2. Стоимость каждого экземпляра журнала, включая его изготовление и доставку, составляет 300 рублей для России и 600 рублей для стран СНГ.
3. Стоимость печатного свидетельства о публикации составляет 100 рублей

Реквизиты для оплаты через банк