616-036.882-071.2:576.831

Молекулярные, клеточные и генетические аспекты старения

Пердебай Абылай Тыншыбайұлы – студент кафедры Физиологии Медицинского университета Караганды (г. Караганда, Республика Казахстан)

Сулейменова Бахыт Маратовна – ассистент-профессор кафедры Физиологии Медицинского университета Караганды (г. Караганда, Республика Казахстан)

 Жиенбаева Кымбат Муратовна – ассистент-профессор кафедры Физиологии Медицинского университета Караганды (г. Караганда, Республика Казахстан)

Барышникова Ирина Александровна – ассистент-профессор кафедры Физиологии Медицинского университета Караганды (г. Караганда, Республика Казахстан)

Аннотация: Старение – это биологически сложный и многогранный процесс, который подразумевает изменения на молекулярном, клеточном, генетическом  уровнях. В данной статье рассматриваются актуальные данные о старении и его влиянии на организм человека. Особое внимание уделяется механизмам старения, а также его последствиям для здоровья.

Ключевые слова:  старение, механизм старения, аспекты старения.

Актуальность

В современном мире старение населения становится одной из важнейших проблем общественного здравоохранения. С увеличением средней продолжительности жизни возрастные изменения становятся более заметными, и понимание молекулярных, клеточных и генетических  аспектов старения становится крайне важным для разработки эффективных стратегий управления здоровьем в пожилом возрасте.

Цель исследования

Цель данного исследования заключается в обзоре последних научных данных о молекулярных, клеточных и генетических механизмах старения. Анализ этих аспектов поможет выявить потенциальные мишени для более глубокого понимания старения.

Материалы и методы

Для подготовки данной статьи были использованы данные из ведущих научных баз данных, включая PubMed и Cochrane. В ходе поиска и анализа были учтены статьи и обзоры, опубликованные за последние двадцать пять лет, чтобы обеспечить актуальность информации.

Этические соображения

При проведении исследования соблюдались все необходимые этические нормы и принципы конфиденциальности. Персональные данные использовались исключительно с согласия и в рамках установленных законодательством правил.

Результаты

Процесс старения относится к распаду структуры и функций организма, при котором молекулярные и клеточные модификации могут иметь различные последствия на индивидуальном уровне в течение жизни. Накопление молекулярных ошибок, которые нарушают функции взрослых стволовых клеток, происходит из-за генетических и эпигенетических взаимодействий и зависит от наследственных, экологических и стохастических факторов. Здесь мы рассмотрим известные генетические факторы, участвующие в старении.

Молекулярные механизмы старения

Роль теломер и теломеразы в процессе старения

Теломеры играют ключевую роль в старении клеток, регулируя клеточный ответ на стресс и стимуляцию роста. Недостаток закрытых теломер ведет к активации путей репарации ДНК и запуску апоптоза или клеточного старения. Восстановление коротких теломер ограничено в большинстве клеток, что приводит к потере клеток с возрастом. Средняя длина теломер поддерживается теломеразой в зародышевых клетках. Уменьшение средней длины теломер с возрастом создает барьер для роста опухоли, но также способствует потере клеток. Низкий уровень теломеразы у пациентов связан с различными заболеваниями, включая врожденный дискератоз, апластическую анемию, фиброз легких и рак. Роль теломер и теломеразы в старении и связанных с ним заболеваниях подчеркивается пациентами с мутациями в генах теломеразы [1].

Сокращение длины теломер, концевых участков хромосом, связано с возраст-зависимыми заболеваниями у человека. У пациентов с синдромами ускоренного старения наблюдается более быстрое уменьшение длины теломер и усиленная нестабильность хромосом [2]. Динамика теломер имеет важное значение для поддержания функции гемопоэтических стволовых клеток. Укорочение теломер нарушает функциональность взрослых стволовых клеток [3-4]. Мыши с дефицитом теломеразы имеют короткие теломеры и преждевременно стареют [2]. Очень интересно, что мыши с гиперэкспрессией теломеразы обладают более длинными теломерами и проявляют явные признаки замедленного старения, а также устойчивость к раку. Пути, вовлеченные в изменения последовательности ДНК при старении соматических стволовых клеток, пока остаются неясными. Однако эти результаты поднимают вопрос о том, может ли длина теломер или дефицит в системах репарации ДНК являться частью этих путей [5].

Окислительный стресс и его влияние на клеточное старение

Старение клеток поддается воздействию различных теорий, включая "теорию свободных радикалов" Хармана. Согласно данной теории, накопление оксидантов, включая свободные радикалы, инициирует окислительный стресс, способствующий изменениям в клеточных и тканевых структурах в процессе старения. Окислительный стресс активирует адаптивные процессы и функции выживания, однако также может приводить к нестабильности ДНК, денатурации белков и накоплению липидных продуктов.

Также рассматриваются другие теории, включая те, связанные с ограничением калорий, митохондриальными теориями и генетическими моделями увеличения продолжительности жизни. Экспериментальные данные подтверждают наличие окислительного стресса в стареющем организме, что соответствует теории свободных радикалов.

Важным аспектом является принцип компромисса, предполагающий, что фенотипические признаки могут быть эволюционно консервативными, несмотря на их негативное воздействие на соматические функции и процессы старения [6].

Клеточные изменения при старении

Роль аутофагии при старении

Аутофагия, эволюционно консервативный процесс, где клеточные компоненты разрушаются и перерабатываются, играет ключевую роль в поддержании клеточного равновесия. Однако с возрастом эффективность аутофагии уменьшается, а переедание может ее нарушить. Состояния, такие как саркопеническое ожирение, инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа, связаны с нарушением обмена веществ и внутриклеточными стрессами, приводящими к накоплению поврежденных клеточных компонентов. Эти явления характерны для стареющего населения. Нарушение аутофагии усугубляет метаболические нарушения в тканях, таких как печень, скелетные мышцы, жировая ткань и β-клетки поджелудочной железы. Обзор роли аутофагии в патогенезе метаболических заболеваний, связанных со старением [7].

Процессы деградации митохондрий и их роль в клеточном старении

Старение представляет собой сложный процесс, включающий функциональное ухудшение многих клеточных компонентов. Хотя митохондриальная дисфункция играет ключевую роль в этом процессе, регуляция качества митохондрий (MQC) остается малоизученной областью. Исследования показывают, что активные формы кислорода (АФК) могут стимулировать изменения в работе митохондрий и ускорять накопление окисленных продуктов. Различные механизмы, такие как митохондриальные протеазы и митохондриальный развернутый белковый ответ, играют роль в поддержании митохондриального гомеостаза. Важными элементами являются также везикулы, полученные из митохондрий (MDV), и митофагия, которые помогают избавиться от поврежденных митохондрий. Несбалансированная активация или ингибирование MQC может ускорить старение и аномальный энергетический метаболизм, вызванный проблемами с митохондриями. Поэтому вмешательства в MQC могут быть ключевым фактором для замедления процесса старения и увеличения продолжительности жизни [8].

В этой статья рассматривается взаимосвязь снижения активности и качества митохондрий с процессами старения и развитием возрастных заболеваний. Доказывается, что ухудшение функции митохондрий влияет на различные аспекты старения, такие как клеточное старение, хроническое воспаление и уменьшение активности стволовых клеток. Также анализируются сигнальные пути, регулирующие митохондриальный ответ и митофагию, с особым вниманием к тому, как эти пути могут воздействовать на продолжительность жизни [9].

Для более глубокого понимания роли митохондриальной активности в процессе старения,  провели исследование, снизив активность цепи передачи электронов и синтазы аденозин-5'-трифосфата (АТФ) у Caenorhabditis elegans при помощи РНК-интерференции. Эти манипуляции привели к уменьшению размеров тела и изменению поведенческих показателей, а также к увеличению продолжительности жизни взрослых особей. Попытка восстановить уровень матричной РНК до нормального уровня взрослого возраста не привела к увеличению уровня АТФ и не корректировала наблюдаемые фенотипы. Ингибирование компонентов дыхательной цепи только во взрослом возрасте не оказывало влияния на поведенческие показатели и продолжительность жизни. Эти результаты указывают на наличие системы регуляции митохондриальной активности в раннем возрасте, формирующей паттерны старения, сохраняющиеся в зрелом организме [10].

Генетические аспекты старения

Примеры важности генетических факторов в процессе старения включают гены, поддерживающие структуру и нормальное функционирование организма на протяжении всей его жизни. Также отмечаются аллели, способствующие повышенной репродуктивной способности в раннем возрасте, но приносящие негативные последствия в более позднем возрасте, когда их воздействие уходит из-под естественного селективного давления. Конституциональные мутации также играют роль, сохраняя свою фенотипическую активность до позднего возраста, когда они не подвергаются отбору и не могут быть исключены из популяции [11-12].

Описаны два основных класса мутантов в Caenorhabditis elegans, которые способствуют увеличению продолжительности жизни. Первый класс включает гены с активностью в митохондриальной цепи передачи электронов, такие как clk-1 и isp-1 [13-14]. Мутации, умеренно снижающие способность к окислительному фосфорилированию, приводят к увеличению продолжительности жизни у червей. Эти генетические изменения устанавливают первую связь между энергетическим обменом и долголетием. Второй вид мутаций связан с гормональными механизмами сигнального пути инсулин/ИФР-I (IIS), включая мутантов daf-2 и age-1 [15-16]. Которые увеличивают продолжительность жизни у червей, мух и мышей.

У мутанта clk-1 отсутствует фермент, участвующий в биосинтезе убихинона (коэнзима Q), акцептора электронов в дыхательной цепи переноса электронов. У мышей с умеренно сниженным окислительным фосфорилированием улучшается гомеостаз глюкозы и они живут дольше. [17-18] Мутация гена isp-1, кодирующего белок железа серы в митохондриальном комплексе III, стала первым свидетельством увеличения продолжительности жизни, вызванного нарушением функции переноса электронов [19-20]. Эти результаты свидетельствуют о том, что снижение функции митохондрий может способствовать старению.

Подавление пути TOR, который взаимодействует с IIS, удлиняет время жизни C. elegans; После активации TOR сигнальный путь рецептора инсулина подавляет экспрессию белков в семействе сиртуинов и ингибирует аутофагические механизмы, участвующие в целостности клеток, путем удаления поврежденных митохондрий. Оба пути необходимы для увеличения продолжительности жизни, как показали мутанты долголетия C. elegans. [21-22].

Наблюдение за тем, что определенные генетические факторы выступают в качестве модуляторов процесса старения, привело к развитию исследований в популяциях долгожителей, продолжительность жизни которых примерно в два раза превышает среднюю величину, прогнозируемую для популяции на момент их рождения. Долголетие этих особей часто сопровождается повышенной устойчивостью к заболеваниям, приводящим к ранней смерти . В семьях, члены которых демонстрируют исключительное долголетие, в дополнение к другим факторам окружающей среды, считалось, что семейные привычки (образ жизни, питание) влияют на выживаемость, хотя данные о вкладе этих факторов в большую устойчивость к болезням ограничены [23].

Полиморфизмы, связанные со старением, в генах IGF1R, PON1, APOC3 и PI3K  и эволюционно консервативное увеличение продолжительности жизни через IIS  являются примерами генетических факторов, участвующих в экстремальном долголетии [24]. Эквивалент IIS у млекопитающих является частью соматотропной оси, регулирующей рост тела. Соматический рост опосредован гормоном роста (ГР), который выделяется гипофизом. Циркулирующий ГР активирует рецептор ГР (ГР); это, в свою очередь, приводит к секреции IGF-1, который связывает рецептор IGF-1 (IGF-1R) с клетками-мишенями, запуская рост и выживание клеток.[25]  Специфические полиморфизмы, связанные со снижением концентраций ИФР-1 в плазме крови, часто обнаруживаются у долгожителей евреев-ашкенази, что указывает на роль ГР и ИФР-1, сигнализирующих о снижении регуляции, в долголетии человека [26].

Адекватный иммунный ответ, по-видимому, связан с увеличением продолжительности жизни; аллели HLA-DR11 и гаплотипы HLA-B8, DR3 оказывают защитное действие при инфекциях и связаны с более долгой жизнью; исследования сицилийских мужчин-долгожителей показывают увеличение присутствия аллеля HLA DRB1*18 у этих лиц [27].

 Singh et al.  описана ассоциация с расширенной выживаемостью трех однонуклеотидных полиморфизмов: HSPA1A (−110A>C), HSPA1B (1267A>G) и HSPA1L (2437T>C) трех генов HSP70. Эти авторы обнаружили, что генотипы HSPA1A-AA и HSPA1B-AA в когорте датчан были в значительной степени связаны с плохой выживаемостью у женщин, а женщины-носители гаплотипа G-C-T выживали дольше, чем неносители [28].

Активные формы кислорода (АФК) тесно связаны с процессами старения, включая их участие в механизмах повреждения ДНК. Мутации в белках, ответственных за детоксикацию свободных радикалов, также могут влиять на старение и продолжительность жизни. Например, гены MnSOD (супероксиддисмутаза марганца) и GPX1 (глутатионпероксидаза 1) содержат полиморфизмы rs4880 и rs1050450 соответственно, которые ассоциируются с возраст-зависимыми заболеваниями. Исследования датской когорты показывают, что лица с аллелями MnSODrs4880C (MnSOD(CC/CT)) или GPX1rs 1050450T (GPX1(TT/TC)) имеют сниженную смертность [29].

Заключение

Старение – это процесс, интегрирующий группу клеточных функций, которые в значительной степени определяют продолжительность и качество жизни. Влияние генетических факторов, ферментов и окружающей среды на эти процессы необходимо рассматривать в контексте клеточной дисфункции и накопления повреждений, вызванных различными факторами.

Одним из важных аспектов старения является роль теломеров и окислительного стресса. Теломеры, концевые участки хромосом, играют ключевую роль в стабилизации генетического материала, но их укорачивание с каждым клеточным делением связано с процессом старения. Вместе с тем, окислительный стресс, обусловленный накоплением свободных радикалов в организме, способствует повреждению клеточных компонентов, включая ДНК, белки и липиды, ускоряя процесс старения.

Исследования указывают на сложное взаимодействие между этими процессами. Укорачивание теломер и повышенный окислительный стресс могут синергически усиливать клеточную дисфункцию, внося значительный вклад в процессы старения организма. Понимание этих механизмов является ключом к разработке новых подходов к замедлению старения и поддержанию здоровья в пожилом возрасте. Дальнейшие исследования в этой области могут помочь раскрыть механизмы и стратегии борьбы со старением, повышая качество жизни на протяжении всего ее пути

Список литературы

  1. Telomeres and aging Geraldine Aubert, Peter M Lansdorp PMID: 18391173
  2. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cellular senescence in cancer and aging. 2007;130:223–233. [PubMed].
  3. Flores I, Cayuela ML, Blasco MA. Effects of telomerase and telomere length on epidermal stem cell behavior. 2005;309:1253–1256. [PubMed].
  4. Rojas-Cartagena C, Flores I, Appleyard CB. Role of tumor necrosis factor receptors in an animal model of acute colitis. 2005;32:85–93. [PubMed].
  5. Tomas-Loba A, Flores I, Fernandez-Marcos PJ, Cayuela ML, Maraver A, Tejera A, Borras C, Matheu A, Klatt P, Flores JM, Vina J, Serrano M, Blasco MA. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. 2008;135:609–622. [PubMed].
  6. Robert Barouki. Stress oxydant et vieillissement. Ageing free radicals and cellular stress. Med Sci (Paris) 2006; 22:266-272. https://doi.org/10.1051/medsci/2006223266.
  7. Autophagy in metabolic disease and ageing Munehiro Kitada,  Daisuke Koya PMID: 34508250.
  8. Mitochondrial dysfunction in aging Ying Guo, Teng Guan, Kashfia Shafiq, Qiang Yu, Xin Jiao, Donghui Na, Meiyu Li, Guohui Zhang, Jiming Kong PMID: 37196864. 
  9. The Mitochondrial Basis of Aging  Nuo Sun, Richard J Youle, Toren Finkel PMID: 26942670.
  10. Rates of behavior and aging specified by mitochondrial function during development Andrew Dillin, Ao-Lin Hsu,Nuno Arantes-Oliveira, Joshua Lehrer-Graiwer,Honor Hsin, Andrew G Fraser, Ravi S Kamath, Julie Ahringer, Cynthia Kenyon PMID: 12471266.
  11. Bekris LM, Yu CE, Bird TD, Tsuang DW. Genetics of Alzheimer disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010;23:213–227. [PMC free article] [PubMed].
  12. Saliques S, Zeller M, Lorin J, Lorgis L, Teyssier JR, Cottin Y, Rochette L, Vergely C. Telomere length and cardiovascular disease. Arch Cardiovasc Dis. 2010;103:454–459. [PubMed].
  13. Lakowski B, Hekimi S. Determination of life-span in Caenorhabditis elegans by four clock genes. Science. 1996;272:1010–1013. [PubMed].
  14. Feng J, Bussiere F, Hekimi S. Mitochondrial electron transport is a key determinant of life span in Caenorhabditis elegans. Dev Cell. 2001;1:633–644. [PubMed].
  15. Johnson TE. Caenorhabditis elegans 2007: the premier model for the study of aging. Exp Gerontol. 2008;43:1–4. [PubMed].
  16. Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366:461–464. [PubMed].
  17. Pospisilik JA, Knauf C, Joza N, Benit P, Orthofer M, Cani PD, Ebersberger I, Nakashima T, Sarao R, Neely G, Esterbauer H, Kozlov A, Kahn CR, Kroemer G, Rustin P, Burcelin R, Penninger JM. Targeted deletion of AIF decreases mitochondrial oxidative phosphorylation and protects from obesity and diabetes. Cell. 2007;131:476–491. [PubMed].
  18. Dell’agnello C, Leo S, Agostino A, Szabadkai G, Tiveron C, Zulian A, Prelle A, Roubertoux P, Rizzuto R, Zeviani M. Increased longevity and refractoriness to Ca(2+)-dependent neurodegeneration in Surf1 knockout mice. Hum Mol Genet. 2007;16:431–444. [PubMed].
  19. Yang W, Hekimi S. Two modes of mitochondrial dysfunction lead independently to lifespan extension in Caenorhabditis elegans. Aging Cell. 2010;9:433–447. [PubMed]
  20. Agrawal A, Tay J, Yang GE, Agrawal S, Gupta S. Age-associated epigenetic modifications in human DNA increase its immunogenicity. Aging (Albany NY) 2010;2:93–100. [PubMed].
  21. Droge W. Oxidative aging and insulin receptor signaling. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005;60:1378–1385. [PubMed].
  22. Melendez A, Talloczy Z, Seaman M, Eskelinen EL, Hall DH, Levine B. Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. 2003;301:1387–1391. [PubMed].
  23. Terry DF, Evans JC, Pencina MJ, Murabito JM, Vasan RS, Wolf PA, Kelly-Hayes M, Levy D, D’Agostino RB, Sr, Benjamin EJ. Characteristics of Framingham offspring participants with long-lived parents. Arch Intern Med. 2007;167:438–444. [PubMed]. 
  24. Atzmon G, Pollin TI, Crandall J, Tanner K, Schechter CB, Scherer PE, Rincon M, Siegel G, Katz M, Lipton RB, Shuldiner AR, Barzilai N. Adiponectin levels and genotype: a potential regulator of life span in humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008;63:447–453. [PubMed].
  25. Carter CS, Ramsey MM, Sonntag WE. A critical analysis of the role of growth hormone and IGF-1 in aging and lifespan. Trends Genet. 2002;18:295–301. [PubMed].
  26. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, Sung A, Chu C, Chen J, Joyner AH, Schork NJ, Hsueh WC, Reiner AP, Psaty BM, Atzmon G, Barzilai N, Cummings SR, Browner WS, Kwok PY, Ziv E. Association of common genetic variation in the insulin/IGF1 signaling pathway with human longevity. Aging Cell. 2009;8:460–472. [PMC free article].
  27. Listi F, Caruso C, Colonna-Romano G, Lio D, Nuzzo D, Candore G. HLA and KIR frequencies in Sicilian Centenarians. Rejuvenation Res. 2010;13:314–318. [PubMed].
  28. Singh R, Kolvraa S, Bross P, Christensen K, Bathum L, Gregersen N, Tan Q, Rattan SI. Anti-inflammatory heat shock protein 70 genes are positively associated with human survival. Curr Pharm Des. 2010;16:796–801. [PubMed]. 
  29. Soerensen M, Christensen K, Stevnsner T, Christiansen L. The Mn-superoxide dismutase single nucleotide polymorphism rs4880 and the glutathione peroxidase 1 single nucleotide polymorphism rs1050450 are associated with aging and longevity in the oldest old. Mech Ageing Dev. 2009;130:308–314. [PMC free article].