УДК 615.28

Использование антибактериальных и фунгицидных препаратов в онкогематологии

Белова Ольга Львовна – кандидат медицинских наук, доцент Саратовского государственного медицинского университета.

Шелехова Татьяна Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой Профпатологии, гематологии и клинической фармакологии Саратовского государственного медицинского университета.

Белова Инна Михайловна – кандидат медицинских наук, доцент Саратовского государственного медицинского университета.

Аннотация: В статье проанализированы наиболее часто использующиеся антибактериальные и фунгицидные средства при инфекциях кровотока у взрослых пациентов на основе обзора современных литературных источников, программ антибактериальной терапии в гематологии, действующих приказов МЗ РФ.

Ключевые слова: онкогематология, нейтропения, антибиотики, инфекции кровотока, антифунгицидные средства, фунгемия.

Одним из наиболее часто встречающихся осложнений в онкогематологии (до 80%) являтся развитие бактериемии и сепсиса, которые обладают высоким риском летальности. Наиболее значимыми прогностическими факторами являются: неадекватная первоначальная антибактериальная терапия, инфекции, вызванные возбудителями с бета-лактамазной активностью расширенного спектра (БЛРС) и длительная нейтропения [3].

Современные программы противоопухолевой терапии приводят к иммуносупрессии (снижению гуморального и клеточного иммунного ответа) и развитию нейтропении (число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл), которая сохраняется длительное время (более 10 суток). Нейтропения после химиотерапии приводит к беспрепятственному размножению микроорганизмов, тяжелому течению инфекционного процесса и его быстрому прогрессированию в отсутствие эффективного лечения [2].

Задержка лечения в течение последующих 6 ч от времени развития гипотензии при сепсисе увеличивает летальность пациентов на 7,6 % [5].

Меняющиеся эпидемиологические закономерности отражают не только появление новых возбудителей инфекций кровотока, но и рост резистентности патогенов к противомикробным препаратам.

Цель

Проанализировать выбор антибактериальных и фунгицидных лекарственных средств в гематоонкологии, их эффективность и переносимость.

Материалы и методы

Обзор современных литературных источников, программ антибактериальной терапии в гематологии, действующих приказов МЗ РФ с использованием:

  1. Российская информационно-аналитическая система eLIBRARY.ru (https://elibrary.ru/ defaultx.asp).
  2. Поисковый ресурс “GoogleScholar” (https:// scholar.google.com/).
  3. Электронная база данных “PubMed” (www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed).
  4. Кокрейновская библиотека - регистр систематических обзоров и регистр контролируемых клинических испытаний (The Cochrane Database of Systematic Reviews и The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)) (www.thecochranelibrary.com).
  5. Кокрейновское сотрудничество (https://russia.cochrane.org/ru).

Даты выполнения поиска в источниках - 29 декабря 2023 г., 30 декабря 2023 г. Дата последнего поиска - 12 января 2024 г.

Поиск осуществлялся по следующим запросам: «антибиотики», «гематология», «антибактериальная терапия», «клинические исследования антибактериальной терапии в гематологии», «инфекции в онкогематологии», «инфекции кровотока», «действующие клинические рекомендации, гематология», «фунгемия», «antibiotics», «hematology», «antibacterial therapy», «clinical studies of antibacterial therapy in hematology», «infections in hematology», «bloodstream infections», «clinical and economic studies», «current clinical guidelines, hematology», «fungemia».

Результаты

Критериями выбора антибактериальной терапии в гематологии являются: клиническое выявление очага инфекции у индивидуального пациента, лихорадка не менее 380С на фоне нейтропении, бактериологическое исследование крови, мочи, кала, посевы со слизистых оболочек, кожи. Наличие нейтропении без лихорадки не является показанием к назначению антимикробной терапии. При возможности определения этиологического фактора - определение чувствительности флоры к антибактериальным препаратам.

Первоначальная эмпирическая антибактериальная терапия проводится бактериоцидными антибиотиками широкого спектра действия с учетом микрофлоры, которая наиболее часто вызывает инфекции кровотока у взрослых онкогематологических больных табл.1: S. epidermidis (15,7 %); Escherichia coli (11,9 %); E. faecium (9,0 %); Staphylococcus aureus (8,1 %); Klebsiella pneumoniae (7,1 %); Candida spp. (7,1 %); Pseudomonas aeruginosa (5,7 %); Acinetobacter baumannii (5,2 %); группа коагулазонегативных стафилококков (КНС): S. epidermidis (15,7 %), S. haemolyticus (4,3 %), S. hominis (1,4 %) и S. lugdunensis (0,5 %); грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, неферментирующие грамотрицательные палочки (Pseudomonas, spp., Stenotrophomonas maltophilia и др.) [1].

Фунгемию наиболее часто вызывают: дрожжевые грибы рода Candida (C. parapsilosis - 3,3 %, C. krusei - 1,4 %, C. albicans - 0,95 %, C. sake - 0,5 %, C. inconspicua - 0,5 %, C. tropicalis - 0,5 %), Cryptococcus neoformans (0,95 %), Trichosporon beigelii (0,5 %), Blastoshisomyces capitatus (0,5 %).

Прочие возбудители инфекций кровотока, вызванные Listeria monocytogenes (1,4 %), Gemella morbillorum (0,95 %), а также Bacillus cereus, Actinomyces israelii (0,5 %) и Corynebacterium jeikeium (0,5 %) [1].

Таблица 1. Микроорганизмы, наиболее часто выделяемые из крови онкогематологических больных при инфекциях кровотока.

Микроорганизмы

Частота выделений (%)

Грамположительные кокки

47,6

Коагулазонегативные стафилококки

22,9

Staphylococcus aureus

8,1

Streptococcus spp.

2,9

Enterococcus spp.

13,8

Грамотрицательные палочки

39,5

Escherichia coli

11,9

Enterobacter spp.

1,9

Klebsiella spp.

7,1

Прочие энтеробактерии

1,4

P. aeruginosa

5,7

Прочие неферментирующие

11,4

Грибы

9,0

Candida spp.

7,1

Прочие дрожжевые

1,9

Прочие

3,9

КНС обладают высоким уровенем резистентности in vitro ко всем β-лактамным антибиотикам, макролидам и фторхинолонам. Инфекции, обусловленные метициллинрезистентными штаммами (MRSA), S. aureus отличаются высокой летальностью. Ванкомицин не всегда эффективен в силу появления резистентности к нему в последние годы. Такие препараты как линезолид и тедизолид, даптомицин, тигециклин, цефтаролин и гликопептиды (телаванцин и оритаванцин) могут заменить ванкомицин. В то же время распространение резистентности продолжается и в отношении этих препаратов, которые направлены в основном на грамположительную флору [1].

Грамотрицательные палочки (Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae), продуцирующие БЛРС, часто восприимчивы только к карбапенемам, но их использование может вызывать селекцию бактерий с еще большим количеством механизмов резистентности. Применение карбапенемов увеличивает риск инфекций карбапенемазопродуцирующими штаммами энтеробактерий, синегнойной палочки и других неферментирующих палочек, которые устойчивы к карбапенемам и другим классам антибиотиков [3].

В последние годы в Европе угрожающе растет резистентность к фторхинолонам штаммов Escherichia coli, выделенных из крови. У онкогематологических больных при бактериемии доля штаммов Escherichia coli, резистентных к фторхинолонам, достаточно значительна (ципрофлоксацин - 84 %, левофлоксацин - 92 % и моксифлоксацин - 84 %). Монотерапия фторхинолонами в сравнении со всеми прочими режимами антимикробной терапии статистически значимо связана с выделением полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa (p = 0,05), Escherichia coli (p < 0,001) или MRSA (p = 0,04). Назначение фторхинолонов сопровождается повышенной вероятностью развития бактериемии на фоне лечения антибиотиками в сравнении с прочими препаратами (p < 0,001). Развитие VRE-бактериемии статистически значимо связано с терапией ванкомицином (p < 0,001) [1].

Наиболее проблемным возбудителем инфекций кровотока у онкогематологических больных является Acinetobacter baumannii, у которого мультирезистентные клинические штаммы нечувствительны к карбапенемам (имепенему, меропенему и дорипенему) и цефалоспоринам (цефтобипролу, цефтаролину). Карбапенем-резистентные Acinetobacter baumannii (КРАБ) в настоящее время представляют огромную проблему для противоинфекционной терапии нозокомиальных инфекций. Частота развития КРАБ-инфекции статистически значимо связана с онкологическими заболеваниями и с тяжестью состояния пациента (APACHE II > 15) [1]. Использование карбапенемов и гликопептидов предшествует развитию КРАБ-инфекции с высокой летальностью [4].

В исследованиях в отношении Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной резистентностью (МЛР) установлена хорошая активность глицилциклина (тигециклина in vitro), и умеренная полимиксина Е (колистина) [6]. X. Villa-Fares и соавт. [7] исследовали 15 различных пептидов в качестве препаратов, активных против Acinetobacter baumannii, и выделили три наиболее эффективных: мелитин, индолицидин и мастопаран. Выбор антибиотика, активного против Acinetobacter baumannii, в настоящее время является значительной проблемой во всем мире, но исследования в этом направлении ведутся.

Редким возбудителем при бактериемии является неферментирующая грамотрицательная палочка Stenotrophomonas maltophilia, чувствительная к весьма ограниченному выбору антимикробных препаратов (триметоприм/сульфаметоксазол [Бисептол] и тикарциллин/клавулановая кислота [Тиментин]).

При фунгемии наиболее активными in vitro противогрибковыми средствами оказались амфотерицин В и вориконазол ) [1].

Бактериемия у онкогематологических больных и при нейтропении на фоне проводимого лечения антибиотиками широкого спектра действия, статистически значимо связана с выделением штаммов Escherichia coli (p = 0,002), Pseudomonas aeruginosa (p = 0,02) и VRE (p = 0,01) с МЛР[24].

Выводы

Таким образом, выбор антибактериальной терапии у онкогематологических больных соответствуют трем принципам рациональной фармакотерапии: 1. лечение начинают как можно раньше антибиотиками широкого спектра действия с бактерицидным воздействием на микроорганизм; 2. В соответствии с чувствительностью к антибиотикам возбудителей заболевания; 3. Антибиотики назначаются в максимальных дозах, что препятствует развитию резистентности микрофлоры.

У онкогематологических пациентов при инфекциях кровотока наиболее часто используют оксазолидиноны (линезолид и тедизолид), циклические липопептиды (даптомицин), глицилциклины (тигециклин), цефалоспорины V поколения (цефтаролин) и гликопептиды (телаванцин и оритаванцин), а также триметоприм/сульфаметоксазол [Бисептол] и тикарциллин/клавулановая кислота [Тиментин]. При фунгемии - амфотерицин В и вориконазол.

Наиболее серьезные последствия связаны с применением фторхинолонов. Правильный выбор начальной терапии может существенно повлиять на развитие осложнений.

Переносимость антибактериальной терапии у онкогематологических пациентов зависит от степени тяжести основного заболевания, степени нейтропении, выбранной тактики назначения антибактериального средства.

Список литературы

  1. Багирова Н.С. Таксономическая структура и резистентность к антибиотикам возбудителей инфекций кровотока у онкогематологических больных//Клиническая онкогематология. 2015. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/taksonomicheskaya-struktura-i-rezistentnost-k-antibiotikam-vozbuditeley-infektsiy-krovotoka-u-onkogematologicheskih-bolnyh
  2. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М: «Литтерра», 2003. 255с.
  3. Girmenia C., Menichetti F. Current Epidemiology and Prevention of Infectious Complications in Cancer Patients // Eur. Oncol. Haematol. 2011. № 7(4). Р. 270–277.
  4. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: diversity of resistant mechanism and risk factor for infection / Y.J. Kim, S.I. Kim, K.W. Hong [et al.] // Epidemiol. Infect. 2012. № 140. Р. 137–145.
  5. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock / A. Kumar, D. Roberts, K.E. Wood [et al.] // Crit. Care Med. 2006. № 34(6). Р. 1589–1596.
  6. Vila J., Pachon J. Acinetobacter baumannii resistant to everything: what should we do? / Clin. Microbiol. Infect. 2011. № 17(7). Р. 955–956.
  7. In vitro activity of several antimicrobial peptides against colistin-susceptible and colistin-resistant Acinetobacter baumannii / X.Villa-Fares, C. Garcia de La Maria, R. Lopez-Rojas [et al.] / J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2011. № 18. Р. 383–38

Интересная статья? Поделись ей с другими: