УДК 616.1

Распространенность сердечно-сосудистых факторов риска у больных гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с преждевременным острым коронарным синдромом

Ашуралиев Шухрат Парпиевич – научный сотрудник Отделения острого инфаркта миокарда и реабилитации Национального Центра кардиологии и терапии имени академика Мирсаида Миррахимова при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики.

Мураталиев Толкун Мураталиевич – профессор кафедры Кардиохирургии и эндоваскулярной хирургии Кыргызской государственной медицинской академии имени И. К. Ахунбаева.

Окунова Асель Асамбаевна – кандидат медицинских наук, заведующая Отделением острого инфаркта миокарда и реабилитации Национального Центра кардиологии и терапии имени академика Мирсаида Миррахимова при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики.

Акунов Алмазбек Чоробаевич – кандидат медицинских наук, врач кардиолог

Сагынбаева Айчурок Орозалиевна – младший научный сотрудник Отделения острого инфаркта миокарда и реабилитации Национального Центра кардиологии и терапии имени академика Мирсаида Миррахимова при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики.

Аннотация: В данной статье представлены данные проспективного исследования в Национальном центре кардиологии и терапии имени М.Миррахимова, где оценивалась распространенность сердечно-сосудистых факторов риска у больных гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с преждевременным острым коронарным синдромом, что является одним из наиболее частых серьезный генетических нарушений обмена холестерина. Эти данные помогают своевременно выявить пациентов с гетерозиготоной семейной гиперхолестеринемией, в то же время имеет решающее значение для начала эффективной стратегии профилактики сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Ключевые слова: гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия, липидный спектр, острый коронарный синдром, ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет.

Актуальность. Семейная гиперхолестеринемия (СГ) - самое распространенное доминантно наследуемое заболевание человека, обусловленное мутацией гена, ответственного за синтез мембранного рецептора к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) и, в меньшей степени, в аполипопротеине B-100 (APOB), пропротеинконвертазе субтилизине/кексине типа 9 (PCSK9) и адаптерном белке 1 рецептора ЛПНП (LDLRAP1) [Tokgozoglu L. et al., 2021; O.F. et al., 2022]. СГ опосредует ускоренное развитие сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротической природы, особенно ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому уровень сердечно-сосудистой смертности в популяции таких больных чрезвычайно высок. У больных СГ наблюдается 20-кратное увеличение пожизненного риска преждевременного развития сердечно-сосудистых событий [Rocha V.Z., et al 2021; Marks D. et al., 2003].

Семейная гиперхолестеринемия известна более 50 лет, но в последнее десятилетие она привлекла пристальное внимание практических врачей по нескольким важным причинам. Во-первых, это связано с ранним развитием атеросклероза и преждевременной ИБС, и люди с гетерозиготной СГ (ГеСГ) даже без явных проявлений ССЗ, связанных с атеросклерозом, относятся к категории пациентов высокого риска [ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice, 2021]. Во-вторых, во многих странах СГ остается недиагностированной и недостаточно леченой. Из 22 стран в половине выявленный диагноз СГ не превысил 1%, в пяти странах составил более 5%, и лишь в Нидерландах достиг максимума 71% [Nordestgaard B. et al., 2012].

Кроме того, об уделении большого внимания проблемам диагностики и лечению СГ, свидетельствует инициация Международным обществом атеросклероза (IAS) программы ScreenPro FH, направленной на выявление истинной распространенности СГ. За последние несколько лет вышли несколько международных рекомендаций по диагностике и лечению гомо- и гетерозиготной форм СГ, а в 2014г. опубликовано обобщенное руководство Международного фонда СГ по лечению СГ, программа FHSC (www.eas.com). [N.J. et al., 2013; Goldberg A. et al., 2011; Familial hypercholesterolaemia: identification and management. NICE guideline, 2008; F. J. et al 2018]. Все это говорит о том, что СГ требует конкретной стратегии выявления и лечения, которая основывается на эпидемиологических данных. Раньше считалось, что гомозиготная СГ встречается примерно у 1/100 000 человек, а гетерозиготная - примерно у 1/500. Однако данные цифры были поставлены под сомнение, поскольку они были получены в основном из старых клинических данных. Более поздние исследования показали, что распространенность может достигать 1/200. Данные о распространенности СГ не доступны для большинства стран, в связи с отсутствием национальных регистров или стратегий по СГ. Кроме того, единые критерии для диагностики СГ не согласованы, и существует три набора критериев для более широкого использования в зависимости от региона мира [Marks D. et al., 2003]. Генетическое тестирование было бы особенно полезно для подтверждения диагноза в каждом отдельном случае, но генетический скрининг не был признан экономически эффективным инструментом [Marks D. et al., 2003; Lee S. et al., 2019]. Важна ранняя идентификация пациентов с СГ, так как соответствующее лечение может уменьшить риск преждевременного развития атеросклероза. В основном используются два алгоритма для диагностики СГ в общей популяции: голландские критерии СГ - это система баллов, основанная на клинических факторах, одобренных многими сообществами во всем мире, такими как Европейское общество кардиологов, Национальная ассоциация липидов в США, Международный фонд СГ и ЕОА. Критерии регистра Саймона Брума от NICE руководящими соообществами в Великобритании требует повышенного уровня ЛПНП-холестерина > 4,9 ммоль/л (или общего холестерина >7,5 ммоль/л) наряду с развитием преждевременного атеросклероза в анамнезе.

Диагностика СГ в общей популяции в последнее время была признана важной проблемой, и у многих пациентов с СГ, не имеющим представления о своем заболевании, первым клиническим проявлением был ОКС. Действительно у многих начальным клиническим проявлением СГ является ОКС [Gencer D. et al., 2016], который обычно возникает в более молодом возрасте из-за воздействия очень высоких уровней ХС ЛПНП с рождения [Maliachova O. et al., 2018]. Следовательно, ожидается, что доля пациентов с СГ будет выше у пациентов с ОКС, чем в общей популяции. В проспективном обсервационном когортном исследовании у пациентов, госпитализированных по поводу ОКС в Швейцарии, сообщалось, что по данным критериев голландской липидной клиники 1.6% (95% ДИ: 1.3-2.0) имели вероятную/определенную СГ и 17,8% (95% ДИ:16,8–18,9) - возможную СГ, тогда как согласно алгоритму регистра Саймона Брума 5,4% (4,8–6,1%) имели возможную СГ [Nanchen D. et al., 2015]. В исследовании, проведенном в Японии [Ohmura H. et al., 2017], у 5,7% пациентов с ОКС была диагностирована СГ. Из пациентов с толщиной ахиллова сухожилия (ТАС) ≥9 мм, примерно 28,6% имели СГ. В крупномасштабном проспективном обсервационном исследовании EXPLORE-J основное внимание уделялось популяциям ОКС и использовались данные толщины ахиллова сухожилия (ТAС) для диагностики СГ [Mariko Harada-Shiba et al., 2018]. Из 1944 проанализированных пациентов ОКС 52 (2,7% [95% ДИ: 2,0-3,5]) имели СГ. 31 (1,6%) пациентов имели ЛПНП-ХС ≥180 мг/дл, ТАС ≥9 мм, у 8 (0,4%) пациентов отмечался уровень ЛПНП-ХС≥ 180 мг/дл и семейный анамнез преждевременного ИБС, у 10 (0,5%) - ТАС ≥9 мм и семейный анамнез преждевременного ИБС и 3 (0,2%) пациентов отвечали всем критериям. Пациенты с СГ были моложе тех, у кого СГ не была выявлена (59,5 и 66,2 лет; р <0,001). Пациентов с преждевременным ОКС с СГ (мужчины < 55 лет; женщины < 65 лет) было больше, чем без СГ (4,7% [95% ДИ: 2,9-7,2] против 2,1% [1,4-3,0]. Таким образом, распространенность СГ у пациентов с ОКС в пять раз выше, чем среди населения в целом, особенно у пациентов с преждевременным ОКС и ТАС ≥9 мм.

В исследованиях, проведенных в Европе [Lorca R. et al., 2020], около 8% взрослых, госпитализированных по поводу ОКС, имели диагностические клинические критерии СГ, что более 10 раз превышает распространенность СГ в общей популяции. Несмотря на такие факты о высокой распространенности СГ среди пациентов с преждевременной ИБС, до сих пор не существует установленной стратегии скрининга для уменьшения числа недиагностированных лиц с СГ [Foody J., 2014]. Кроме того, у пациентов СГ с ОКС отсутствуют данные о прогнозе, особенно в эпоху широкого использования статинов.

В связи с вышесказанным скрининг СГ у пациентов с ОКС является клинически важным и перспективным в своевременной диагностике СГ не только среди пациентов с ОКС, но и среди членов семей с данной патологией, что и послужило аргументом для планирования настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить распространенность сердечно-сосудистых факторов риска у больных гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией с преждевременным острым коронарным синдромом.

Материал и методы исследования. Исследование является проспективным, наблюдательным, проведенным в Национальном центре кардиологии и терапии имени академика М.Миррахимова, пациенты с острым коронарным синдромом последовательно включались в период с января 2020г по декабрь 2021г. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников будет получено устное и письменное информированное согласие. Общеклиническое обследование с заполнением регистрационной карты пациента (социально-демографический статус, анамнез, антропометрические данные: масса тела, рост, окружность талии и др.), липидный спектр (общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, триглицериды, ХС не-ЛПВП), тиреотропный гормон, креатинин с определением СКФ (СKD-EPI), АСТ, АЛТ, билирубин, глюкоза крови (у больных сахарным диабетом - гликированный гемоглобин), регистрация ЭКГ, ЭхоКГ, дуплексное сканирование экстракраниальных артерий и артерий нижних конечностей, клиническая диагностика СГ с использованием голландских диагностических критериев (Dutch Lipid Clinic Network).

Критерии включения. Госпитализированные пациенты обоего пола в возрасте ≥20 лет по поводу ОКС, включая инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и нестабильную стенокардию с гетерозиготной СГ согласно голландским диагностическим критериям (Dutch Lipid Clinic Network).

Критерии исключения. Исключались пациенты с ХБП ≥ 4 стадии (СКФ < 30мл/мин), печеночной недостаточностью (АЛТ и АСТ > 3 верхних границ нормы, билирубин > 2 верхних границ нормы), гипотиреозом (ТТГ > 1,5 верхних границ нормы), сахарным диабетом с гликированным гемоглобином > 9%), онкологическими заболеваниями с активностью процесса в течение последних 5 лет и отказ пациента от исследования.

Статистика. Математическую обработку результатов проводили с использованием программ Excel и IBM SPSS Statistics 23. Результаты представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Для статистического анализа количественных показателей использовали параметрический критерий Стьюдента, для качественных показателей – критерий χ2 или точный критерий Фишера. Различие в показателях между группами считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты. За период наблюдения выявлено 608 больных с преждевременным ОКС, среди которых Голландским критериям семейной гиперхолестеринемии отвечали 62 пациента (рис. 1).

Рисунок 1. Структура гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Примечание: СГ – семейная гиперхолестеринемия.

При использовании Голландских критериев диагностики СГ у 9 (14,5%) выявлена определенная СГ, у 11 (17,5%) вероятная СГ, у 42 (67,8%) -возможная СГ. Определенная СГ диагностировалось при наборе 8 баллов и более, вероятная от 6 до 8 баллов, возможная от 3 до 5 баллов. Распространенность определенной СГ среди пациентов с преждевременным ОКС составила 1:67, вероятной СГ 1:55, возможной СГ 1:14.

При анализе социально-демографических показателей мужчин в нашем исследовании было достоверно больше – 42 (67,7%) против 20 (32,3%) женщин (p<0,001). Средний возраст составил 51,8±7,7 лет, у мужчин 49,4±7,9 лет, у женщин 56,7±4,1 лет. Не работающих женщин было больше - 8 (40,0%), тогда как не работающих мужчин 9 (21,4%). Работающих мужчин было несколько больше – 19 (45,3%), а женщин 6 (30,0%). Доля пенсионеров и инвалидов не различалась, однако, частота инвалидности была больше у мужчин и женщин (9 (21,4%), 4 (20%), соответственно). Что касается национальности, доля кыргызов составила 63,0%, других национальностей 37,0%, однако данные показатели не достигли порога достоверности (табл. 1).

Таблица 1. Социально-демографические характеристики.

Примечание. нд – не достоверно

При объективном осмотре липоидная дуга роговицы встречалась с одинаковой частотой у мужчин и женщин и составила 15 (35,7%) и 7 (35,0%), соответственно (p 0,21). Ксантелазмы встречались у четверти больных, однако, у мужчин они встречались чаще - 13 (30,9%), чем у женщин - 3 (15,0%), но различия были не достоверный (p 0,13). В нашем исследовании ксантомы встречались редко, только у двух женщин. В среднем, индекс массы тела составил 28,5±4,3 кг/м², у мужчин - 27,6±3,9 кг/м², у женщин 30,3±4,6 кг/м². Различия в данном показателе оказались достоверными (p<0,02). Как объем талии, так и объем бедер превышал нормальные значения у мужчин и женщин, и составил 100,8±15,2 см, 99,4±9,0 см, соответственно.

Периферический атеросклероз встречался у большого количества пациентов и регистрировался с одинаковой частотой у мужчин (33 - 78,6%) и женщин (15 - 75%). При анализе распространенности атеросклероза сонных и нижних конечностей выявлено, что поражение сонных артерий встречалось практически у 50% мужчин и женщин, а атеросклероз нижних конечностей чаще встречался у мужчин и составил 25 (59,5%), тогда как у женщин 8 (40,0%), однако различия оказались недостоверны (табл.2).

Таблица 2. Физикальные и инструментальные данные больных ГеСГ с ОКС.

Примечание. нд – не достоверно

Закономерно, у больных ГеСГ выявлялось значительное повышение как общего холестерина, который у мужчин составил 7,6±1,5 ммоль/л, у женщин 6,8±1,3 ммоль/л, так и ХС-ЛПНП (у мужчин 5,3±1,2 ммоль/л, у женщин 4,7±0,7 ммоль/л). Различие уровней как общего холестерина (p 0,041), так и ХС-ЛПНП (p 0,026) между мужчинами и женщинами оказалась достоверным. Анализ ХС-неЛПВП также показал значимое превышение целевых уровней и составил 6,3±1,4 ммоль/л у мужчин и 5,6±1,4 ммоль/л у женщин, но не достиг порога достоверности (p 0,066). Различий в уровни ХС-ЛПВП и ТГ не зарегистрировано (табл. 3).

Таблица 3. Анализ липидного спектра у больных ГеСГ с ОКС.

Примечание. ОХС - общий холестерин; ХС-ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС-ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности; ТГ – триглицериды; ХС-неЛПНП – холестерин липопротеинов не высокой плотности; нд – не достоверно.

Корреляционный анализ показал высокодостоверную прямую умеренную связь между общим холестерином и ХС-неЛПВП и баллами по Голландским критериям, а также высокодостоверную прямую значительную связь между ХС-ЛПНП и баллами по Голландским критериям (рис. 2).

Рисунок 2. Корреляционный анализ.

Примечание: ОХС - общий холестерин; ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; неЛПНП – холестерин липопротеинов не высокой плотности.

Анализ структуры ОКС у больных ГеСГ показал, что нестабильная стенокардия встречалась более, чем у 90% у мужчин и женщин. При поступлении инфаркт миокарда с подъемом и без подъема сегм. ST диагностировался у 5 больных. Достоверной разницы в частоте развития ОКС не выявлено, возможно, в связи с малым числом событий (табл. 4).

Таблица 4. Анализ структуры ОКС у больных ГеСГ.

Примечание. ОКС – острый коронарный синдром; NSTEMI – ОКС без подъема сегм. ST; STEMI – ОКС с подъемом сегм. ST; нд – не достоверно.

В нашем исследовании ишемическая болезнь сердца дебютировала в достаточно раннем возрасте и достоверно раньше у женщин (44,4±7,6 лет) по сравнению с мужчинами (50,4±5,1 лет; p 0,002). У мужчин достоверно чаще (p<0,05) в анамнезе развивался инфаркт миокарда - 19 (45,2%), тогда как у женщин - 3 (15,0%). Та же тенденция сохраняется в отношении развития ХСН: у мужчин сердечная недостаточность диагностировалось у 17 (40,5%), а у женщин 5 (25,0%), однако различия не достигли порога достоверности (p 0,23). Различные виды реваскуляризации (ЧКВ, АКШ) перенесли 32 больных, что составило 51,6% (табл. 5).

Таблица 5. Анализ анамнестических данных у больных ГеСГ с ОКС.

Примечание. ИБС – ишемическая болезнь сердца; ИМ – инфаркт миокарда; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство; АКШ – аорто-коронарное шунтирование; нд – не достоверно.

Анализ основных факторов риска ИБС показал высокую распространенность основных факторов риска (рис. 3). Так, артериальная гипертензия встречался у 69,3%, курение у 30,6%, дислипидемия у 100%, сахарный диабет 2 типа у 24,2%, ожирение у 29,0% больных.

Рисунок 3. Факторы риска ИБС у больных гетерозиготной гиперхолестеринемии.

Примечание: ИБС – ишемическая болезнь сердца, ГеСГ – гетерозиготная гиперхолестеринемия, АГ – артериальная гипертензия, СД 2 типа – сахарный диабет 2 типа.

Артериальная гипертензия чаще встречалась у женщин – 16 (80,0%), чем у мужчин 27 (64,2%), однако достоверности получено не было. Ожидаемо, чаще курили мужчины – 17 (40,4%), тогда как курящих женщин было 2 (10,0%; p 0,002). Сахарный диабет 2 типа чаще встречался у женщин – 6 (30,0%) против 9 (21,4%) у мужчин. Ожирением различной степени чаще страдали женщины - 8 (40,0%) по сравнению с мужчинами 10 (23,8%), но, как и при оценке артериальной гипертензии, достоверность не достигло порога значимость (табл. 6).

Таблица 6. Распространенность факторов риска КБС у больных ГеСГ.

Примечание. нд – не достоверно

Ограничение. В исследовании участвовали пациенты только из одного центра, для подтверждения наших результатов необходимы дальнейшие проспективные исследования.

Таким образом ГеСГ является одним из наиболее частых серьезный генетических нарушений обмена холестерина. Раннее выявления пациентов с ГеСГ имеет решающее значение для начала эффективной стратегии профилактики сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Список литературы

1. Lale Tokgozoglu, Meral Kayikcioglu. Familial Hypercholesterolemia: Global Burden and Approaches // Curr Cardiol Rep. 2021 Sep 4; 23 (10): 151. doi: 10.1007/s11886-021-01565-5.
2. Oscar Francisco Chacon-Camacho, Glustein Pozo-Molina, Claudia Fabiola Mendez-Catala et all. Familial Hypercholesterolemia: Update and Review // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 2022; 22 (2): 198-211. doi: 10.2174/1871530321666210208212148
3. Viviane Z Rocha, Raul D Santos. Past, Present, and Future of Familial Hypercholesterolemia Management // Methodist Debakey Cardiovasc J. 2021 Sep 24; 17 (4): 28-35. doi: 10.14797/mdcvj.887. eCollection 2021.
4. Dalya Marks, Margaret Thorogood, H Andrew W Neil, Steve E Humphries. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 2003 May; 168 (1): 1-14. doi: 10.1016/s0021-9150(02)00330-1.
5. Frank L J Visseren, François Mach, Yvo M Smulders. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies With the special contribution of the European Association of Preventive Cardiology (EAPC) // European Heart Journal, Volume 42, Issue 34, 7 September 2021, Pages 3227–3337, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484
6. Børge G Nordestgaard 1, M John Chapman, Steve E Humphries, Henry N Ginsberg, Luis Masana, Olivier S Descamps, Olov Wiklund, Robert A Hegele, Frederick J Raal, Joep C Defesche, Albert Wiegman, Raul D Santos, Gerald F Watts, Klaus G Parhofer, G Kees Hovingh, Petri T Kovanen, Catherine Boileau, Maurizio Averna, Jan Borén, Eric Bruckert, Alberico L Catapano, Jan Albert Kuivenhoven, Päivi Pajukanta, Kausik Ray, Anton F H Stalenhoef, Erik Stroes, Marja-Riitta Taskinen, Anne Tybjærg-Hansen, European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society // Eur Heart J. 2013 Dec; 34(45): 3478-90a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. Epub 2013 Aug 15.
7. Neil J Stone, Jennifer G Robinson, Alice H Lichtenstein, C Noel Bairey Merz, Conrad B Blum, Robert H Eckel, Anne C Goldberg, David Gordon, Daniel Levy, Donald M Lloyd-Jones, Patrick McBride, J Sanford Schwartz, Susan T Shero, Sidney C Smith Jr, Karol Watson, Peter W F Wilson, American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1; 63 (25 Pt B): 2889-934. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.
8. Anne C Goldberg 1, Paul N Hopkins, Peter P Toth, Christie M Ballantyne, Daniel J Rader, Jennifer G Robinson, Stephen R Daniels, Samuel S Gidding, Sarah D de Ferranti, Matthew K Ito, Mary P McGowan, Patrick M Moriarty, William C Cromwell, Joyce L Ross, Paul E Ziajka, National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia // J Clin Lipidol. 2011 Jun; 5 (3 Suppl):S1-8. doi: 10.1016/j.jacl.2011.04.003.
9. Familial hypercholesterolaemia: identification and management. NICE guideline, 2008 // nice.org.uk/guidance/cg71
10. Frederick J. Raal, G. Kees Hovingh, Alberico L. Catapano. Familial hypercholesterolemia treatments: Guidelines and new therapies // Atherosclerosis, Volume 277, P483-492, 2018 DOI: https:// doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.859
11. Seohyuk Lee, Leo E Akioyamen, Sumayah Aljenedil, Jean-Baptiste Riviere, Isabelle Ruel, Jacques Genest. Genetic testing for familial hypercholesterolemia: Impact on diagnosis, treatment and cardiovascular risk // Eur J Prev Cardiol. 2019 Aug; 26 (12): 1262-1270. doi: 1177/2047487319829746.
12. Identifying familial hypercholesterolemia in acute coronary syndrome. Baris Gencer, David Nanchen // Curr Opin Lipidol. 2016 Aug; 27(4): 375-81. doi: 10.1097/MOL.0000000000000311.
13. Maliachova O, Stabouli S. Familial Hypercholesterolemia in Children and Adolescents: Diagnosis and Treatment // Curr Pharm Des. 2018;24(31):3672-3677. doi: 10.2174/1381612824666181010145807.
14. David Nanchen, Baris Gencer, Reto Auer, Lorenz Raber 4, Giulio G Stefanini, Roland Klingenberg, Christian M Schmied, Jacques Cornuz, Olivier Muller, Pierre Vogt, Peter Juni, Christian M Matter, Stephan Windecker, Thomas F Luscher, François Mach, Nicolas Rodondi. Prevalence and management of familial hypercholesterolaemia in patients with acute coronary syndromes // Eur Heart J. 2015 Sep 21; 36(36): 2438-45. doi: 10.1093/eurheartj/ehv289.
15. Hirotoshi Ohmura, Yoshifumi Fukushima, Atsushi Mizuno, Koichiro Niwa, Yohei Kobayashi, Toshiaki Ebina, Kazuo Kimura, Shun Ishibashi, Hiroyuki Daida, Research Committee on Primary Hyperlipidemia of the Ministry of Health and Welfare of Japan. Estimated Prevalence of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia in Patients With Acute Coronary Syndrome // Int Heart J. 2017 Feb 7; 58(1): 88-94. doi: 10.1536/ihj.16-188.
16. Mariko Harada-Shiba, Junya Ako, Hidenori Arai, Atsushi Hirayama, Yoshitaka Murakami, Atsushi Nohara, Asuka Ozaki, Kiyoko Uno, Masato Nakamura. Prevalence of familial hypercholesterolemia in patients with acute coronary syndrome in Japan: Results of the EXPLORE-J study // DOI:https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.06.856.
17. Lorca R, Aparicio A, Cuesta-Llavona E, Pascual I, Junco A, Hevia S, Villazón F, Hernandez-Vaquero D, Rodríguez Reguero JJ, Moris C, Coto E, Gómez J, Avanzas P. Familial Hypercholesterolemia in Premature Acute Coronary Syndrome. Insights from CholeSTEMI Registry // J Clin Med. 2020 Oct 29; 9 (11):3489. doi: 10.3390/jcm9113489.
18. JoAnne M Foody. Familial hypercholesterolemia: an under-recognized but significant concern in cardiology practice // Clin Cardiol. 2014 Feb; 37(2): 119-25. doi: 10.1002/clc.22223.