УДК 616.153.922:575

Патогенетические особенностии семейной гиперхолестеринемии: главные методы диагностики

Каллаева Карина Курбан Магомедовна – студент Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко

Котова Юлия Александровна – доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой Клинической лабораторной диагностики, заведующая Лабораторией постгеномных исследований Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко

Лущик Марина Валерьевна – кандидат биологических наук, доцент кафедры Патологической физиологии Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко

Дугушева Валерия Александровна – ассистент кафедры Клинической лабораторной диагностики Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко

Аннотация: Семейная гиперхолестеринемия (СГХC) – наследственное заболевание, характеризующиеся повышенным уровнем холестерина и увеличенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако диагностика и лечение больных с таким диагнозом может быть сложной. Осведомленность об эффективности и значимости скрининговых программ, направленных на идентификацию индексных пациентов и их родственников с семейной гиперхолестеринемией, может привести к существенному снижению риску развития патологий со стороны сердечно-сосудистой системы . В данном обзоре приведены данные о распространенности СГХC, рассмотрены особенности выявления больных с подобным диагнозом, описаны патогенетические механизмы и методы диагностики.

Ключевые слова: ген LDLR, семейная гиперхолестеринемия, APOB, мутация гена, гомозиготная форма.

Введение

Семейная гиперхолестеринемия – это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризующиеся высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Эта патология обычно вызвана наследственными мутациями в генах аполипротеина В (APOB), рецепторов липопротеинов низкой плотности (LDLR) и пропротеин – конвертазу субтилизин/кексин 9-го типа (PCSK9). Пациенты могут иметь гомозиготный или гетерозиготный генотип, который определяет тяжесть заболевания и возраст начала сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Распространенность гетерозиготной СГХС в популяции, как считалось ранее, составляла 1 на 500 человек [2]. Данные, полученные в последние, указывают о большой распространенности СГХС: частота встречаемости гетерозиготных форм варьируются от 1:200 до 1:500, а гомозиготных форм – от 1:160 000 до 1:1 000 000 [1].

Распространенность СГХС увеличивается с дополнительным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) или преждевременной ишемической болезни сердца. Для сравнения, 3,57% с ИБС против 5,43% с преждевременной ИБС в Азии, 2,26% против 8,04% в Европе и 4,38% против 2,83% в Северной Америке, соответственно [3]. Кроме того, исследование тяжелой гиперхолестеринемии (ГХ) показало, что она является независимым фактором риска ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни [4].

На основании результатов исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология Сердечно- Сосудистых Заболеваний в регионах Российской Федерации) среди жителей Тюменской и Кемеровской областей распространенность определенной СГХС составила 1:407 человек, а вероятной СГХС — 1:148 [5].

Этиология и патогенез СГХС

В зависимости от пути наследования выделяют гетерозиготную СГХС, при которой дефектный ген передается от одного из родителей, и гомозиготную СГХС, при которой дефектный ген наследуется от обоих родителей. По типу наследования различают аутосомно-доминантную и аутосомно-рецессивную СГХС, которая встречается крайне редко. Аутосомно-доминантная СГХС обусловлена с появлением мутаций в генах LDLR [6], APOB [7] и PCSK9 [8]. Из этого следует, что в семьях, где один из родителей имеет доминантный мутантный аллель, вероятность наследования патологического аллеля составляет 50%. Мутации гена LDLRAP1 — белка-адаптера рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛНП), наследуемые от обоих родителей, приводят к развитию аутосомно-рецессивной СГХС [9]. У больных с гомозиготной формой СГХС, связанной с мутациями гена LDLRAP1, наблюдаются в крови очень высокий уровень холестерина ЛНП (ХС ЛНП) и массивные ксантомы. Но, в отличие от гомозиготной формы СГХС с аутосомно-доминантным путем наследования, у родителей гиперхолестеринемия (ГХС) отсутствует [10]. Наиболее распространенное генетическое нарушение при семейной гиперхолестеринемии связано с мутацией гена LDLR, локализованного в коротком плече 19 хромосомы [11]. Нуклеотидная цепь гена ЛНП-рецептора состоит из >45 тыс. нуклеотидов. Наиболее частая причина СГХС – это мутации потери функции (loss-of-function) в гене LDLR, имеющие кодоминантный аутосомный тип наследования [12].

Апобелок В (апоB) действует подобно лиганде для рецептора ЛНП. АпоВ существует в виде двух изо-форм: апоВ48 и апоВ100 и контролируется геном APOB. Ген, кодирующий апоВ100, локализуется во второй хромосоме. Мутации гена APOВ (“семейный дефект апоВ”) приводят к нарушению связывания частиц ЛНП с рецептором ЛНП, что способствует повышению концентрации ХС ЛНП в крови [7]. Этот тип мутации чаще встречается в странах Западной Европы.

Около 1-2% случаев СГХС связано с мутациями гена PCSK9, кодирующего синтез пропротеин конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9), участвующей в деградации рецепторов к ЛНП и, тем самым, регулирующей их количество [2, 8]. Мутации усиления функции (gain-of-function) гена PCSK9 приводят к уменьшению рецепторов ЛНП. У пациентов, имеющих данную мутацию, наблюдается высокий уровень ХС ЛНП; риск возникновения ИБС у таких пациентов выше, чем у больных с мутацией гена LDLR [13]. При наследовании двух мутантных аллелей возникает компаундная гетерозигота, клинически трудно отличимая от гомозиготной формы СГХС, но чаще имеющая более низкий уровень ХС ЛНП [14].

Липопротеиновые рецепторы участвуют в метаболизме липопротеинов и регуляции уровня липидов и холестерина в плазме крови путем рецепторного опосредования поглощения липопротеинов. Уже установлена сильная связь между мутациями гена рецептора ЛПНП (LDLR) и аутосомно-доминантным СГХС. Кроме того, мутации в гене LDLRAP1, кодирующие переходный белок рецептора ЛПНП, составляют аутосомно-рецессивную семейную гиперхолестеринемию. Было показано, что несколько других белков рецепторов липопротеинов со структурным сходством с рецептором ЛПНП связаны с липидными чертами сыворотки в исследованиях GWAS и генов-кандидатов [15].

Редкая аутосомно-рецессивная форма СГХС вырабатывается гомозиготными и сложными гетерозиготными мутациями гена LDLRAP1 в локусе 1p36.11. Переходный белок рецептора LDL (LDLRAP) взаимодействует с рецептором LDL во время процесса интернализации комплекса LDL: LDL-рецепторов путем эндоцитоза. Дефектный процесс интернализации приводит к дефектному катаболизму LDL и повышению уровней LDL-С в плазме, что приводит к фенотипу гиперхолестеринемии [27]. Недавние крупномасштабные GWAS и мета-анализы выявили полиморфизм гена aLDLRAP1 (rs12027135), связанный с уровнями TC и LDL-C в плазме [28]. Крупномасштабный GWAS, который включал 16 европейских популяционных когорт, показал значительную связь между уровнем TC и вариантом (rs10903129) гена TMEM57, который находится в том же локусе (1p36.11) [29].

Ген LRP1 в локусе 12q13.3 кодирует связанный с рецептором ЛПНП белок 1 (LRP1), который участвует в метаболизме липидов путем связывания с apoE и рецепторным эндоцитозом apoE, содержащего частицы липопротеинов [30]. Важность циркулярующегося растворимого белка LRP1 (sLRP1) в качестве потенциального биомаркера гиперхолестеринемии была отмечена более высоким уровнем sLRP1 у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией по сравнению с теми, у кого умеренное повышение или нормальный уровень холестерина в сыворотке [31]. Показано, что варианты гена LRP1 являются предикторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с FH [32]. Связь полиморфизма гена LRP1 (rs11613352) с уровнем HDL-C была выявлена с помощью недавних GWAS и мета-анализа [28].

Белок 2, связанный с рецепторами ЛПНП (LRP2), также известный как мегалин, является членом семейства белков, связанных с рецепторами ЛПНП. Этот белок кодируется геном LRP2 в локусе 2q31,1. Он участвует в активации рецепторов эндоцитоза широкого спектра лигандов, включая липопротеиды. Его роль в метаболизме липопротеинов была дополнительно подчеркнута наблюдением о том, что LRP2 связывает LPL [33]. Генотипирование локусов-кандидатов на HDL-C в когорте случаев-контроль лиц с экстремальными уровнями HDL-C и мета-анализ с тремя когортами репликации выявили вариант миссенс-мутации; G669D (rs34291900) в гене LRP2, который значительно связан с уровнем HDL-C [34].

LRP4 является еще одним членом семейства белков, связанных с рецепторами LDL. Ген LRP4, кодирующий этот белок, на 11p11,2 локус. Хотя роль этого белка в метаболизме липидов или липопротеинов еще не определена, сообщалось, что вариант этого гена (rs3136441) связан с уровнем HDL-C в плазме крови в GWAS и мета-анализе [28].

Ген LRPAP1 (локус 4p16.3) кодирует связанный с рецептором LDL белок 1, связанный с белком 1, который, как было наблюдалось, оказывает ингибирующее действие на связывание лиганда с белками LPR1 и LPR2 [35]. Исследование генов-кандидатов сообщило, что варианты гена LRPAP1 связаны с ранним инфарктом миокарда, но не с уровнем липидов в плазме [36]. Недавний GWAS по липидным признакам и мета-анализ показал связь варианта LRPAP1 (rs6831256) с уровнями TC и LDL-C [28].

Ген LCAT кодирует лецитин: фермент холестеринацилтрансферазы (LCAT). Действие этого внеклеточного фермента заключается в этерификации холестерина. Этерифицированные молекулы холестерина затем включаются в частицы HDL для транспортировки в печень. Мутации в гене LCAT могут вызвать фенотип гиперхолестеринемии из-за нарушения обратного транспорта холестерина [37]. Несколько популяционных исследований показали, что люди с определенными мутациями гена LCAT или несинонимными вариантами имеют значительно низкий уровень HDL-C по сравнению с теми, у кого нет мутации или варианта [38]. Кроме того, сообщалось, что общие варианты гена LCAT (например, rs255052, rs16942887) связаны с уровнем HDL-C во многих популяциях [28].

Диагностика СГХС и типы скрининга на гиперхолестеринемию

Для диагностика семейной гиперхолестеринемии обычно используются критерии такие, как голландские (Dutch Lipid Clinic Network), британские (Simon-Broome Registry) или американские (программа диагностики и профилактики ранней смерти – MedPed-US Make Early Diagnosis Prevent Early Death)[16]. В зависимости от полученной суммы баллов по DLCN, учитывающие раннее развитие ИБС или значимое атеросклеротическое поражение периферических артерий, наличие липоидной дуги роговицы у лиц моложе 45 лет, сухожильных ксантом, высокого уровня ХС ЛНП, раннее развитие ССЗ и ГХС у близких родственников. В зависимости от суммы баллов диагноз семейной гиперхолестеринемии ранжируется как «определенным», «вероятным» или «возможным». Для подтверждения диагноза гетерозиготной СГХС выполняется молекулярно-генетическое исследование, направленное на обнаружение патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах LDLR, АРОВ, PCSK9 [17].

Для выявления гиперхолестеринемии в настоящее время используются различные виды скрининга: каскадный, селективный или целевой и универсальный [18, 19].

Каскадный скрининг в настоящее время применяется в большинстве стран мира. При каскадном скрининге проводят последовательное измерение показателей липидного состава крови у ближайших родственников лица с диагностированной семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией (индексный пациент). Этот вид скрининга наиболее эффективен и наиболее экономичен [18, 19]. Чувствительность и специфичность каскадного скрининга для диагностики гетерозиготной гиперхолестеринемии в Российской популяции составляет 93 и 82% соответственно [18].

 Таргетный (или целевой) скрининг включает обследование детей с отягощенной по ранним сердечно-сосудистым заболеваниям атеросклеротического генеза наследственностью (у родителей и/или родственников второй степени родства)[19, 20, 21].

Универсальный скрининг – обследование всех детей в популяции. В европейских странах он проводится в Словении у новорожденных и детей в возрасте 5 лет [22]. В США универсальный скрининг детей проводится в возрасте 9-11 лет отчасти потому, что селективный скрининг, основанный на данных об отягощенной по ранним сердечно-сосудистым заболеваниям наследственности, оказался недостаточно эффективным для выявления детей с высоким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности [23, 24]. Возраст 9-11 лет считается оптимальным, поскольку гормональные сдвиги пубертатного периода у детей, начиная с 12-летнего возраста, могут снижать уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, тем самым приводя к ложно отрицательным результатам. Универсальный скрининг также можно осуществлять у подростков в возрасте 17-21 года [25, 26]. В настоящее время обсуждается введение универсального скрининга в России [18].

Заключение

На данный момент очень важно своевременное выявление СГХС, так как по всему миру наблюдается высокая смертность от этого заболевания. Поэтому проблема несвоевременной диагностики семейной гиперхолестеринемии до сих пор актуальна во всем мире. Главной задачей для её решении является улучшение ранней диагностики семейной гиперхолестеринемии, путем использования различных видов скрининга. Кроме того, рекомендуется расширение генетического тестирования для верификации диагноза семейной гиперхолестеринемии. Следовательно, ранняя диагностика данного заболевания может создать предпосылки для предупреждения развитие инфаркта миокарда и увеличения продолжительности жизни.

Список литературы

  1. Zubielienė K, Valterytė G, Jonaitienė N, Žaliaduonytė D, Zabiela V. Familial Hypercholesterolemia and Its Current Diagnostics and Treatment Possibilities: A Literature Analysis. Medicina (Kaunas). 2022 Nov 17;58(11):1665. doi: 10.3390/medicina58111665. PMID: 36422206; PMCID: PMC9692978.
  2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478­90. doi:10.1093/eurheartj/eht273.
  3. Sharifi M, Futema M, Nair D, Humphries SE. Genetic Architecture of Familial Hypercholesterolaemia. Curr Cardiol Rep. 2017 May;19(5):44. doi: 10.1007/s11886-017-0848-8. PMID: 28405938; PMCID: PMC5389990.
  4. Saadatagah S, Alhalabi L, Farwati M, Zordok M, Bhat A, Smith CY, Wood-Wentz CM, Bailey KR, Kullo IJ. The burden of severe hypercholesterolemia and familial hypercholesterolemia in a population-based setting in the US. Am J Prev Cardiol. 2022 Sep 25;12:100393. doi: 10.1016/j.ajpc.2022.100393. PMID: 36204653; PMCID: PMC9530843.
  5. Ershova AI, Meshkov AN, Bazhan SS, et al. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE­RF. 2017;12(7):e0181148. doi:10.1371/journal.pone.0181148.
  6. Goldstein JL, Brown MS. Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts. Comparison of cells from a normal subject and from a patient with homozygous familial hypercholesterolemia. J Biol Chem. 1974;249(16):5153­62.
  7. Myant NB. Familial defective apolipoprotein B­100: a review, including some comparisons with familial hypercholestero­ laemia. 1993;104(1­2):1­18. doi:10.1016/0021­ 9150(93)90171­p.
  8. Abifadel M, Varret M, Rabès JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34(2):154­6. doi:10.1038/ng1161.
  9. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, et al. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol. 2004;160(5):407­20. doi:10.1093/aje/kwh236.
  10. Harada­Shiba M, Takagi A, Miyamoto Y, et al. Clinical features and genetic analysis of autosomal recessive hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2541­7. doi:10.1210/jc.2002­021487.
  11. Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, et al. The human LDL receptor: a cysteine­rich protein with multiple Alu sequences in its mRNA. 1984;39(1):27­38. doi:10.1016/0092­8674(84)90188­0.
  12. Soutar AK, Naoumova R.P. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4(4):214­25. doi:10.1038/ncpcardio0836.
  13. Hopkins PN, Defesche J, Fouchier SW, et al. Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(6):823­31. doi:10.1161/CIRCGENETICS.115.001129.
  14. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 8th ed. New York: McGraw­Hill, 2001:2863­913. ISBN 978­0­071­36321­1.
  15. Paththinige CS, Sirisena ND, Dissanayake V. Genetic determinants of inherited susceptibility to hypercholesterolemia - a comprehensive literature review. Lipids Health Dis. 2017 Jun 2;16(1):103. doi: 10.1186/s12944-017-0488-4. PMID: 28577571; PMCID: PMC5457620.
  16. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Apr;4(4):214-25. doi: 10.1038/ncpcardio0836. PMID: 17380167.
  17. Hopkins PN, Lane SR. Genotype­guided diagnosis in familial hypercholesterolemia: clinical management and concerns. Curr Opin Lipidol. 2017;28(2):144­51. doi:10.1097/ MOL.0000000000000397.
  18. Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., Мешков А.Н., Соколов А.А., Кухарчук В.В. и др. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемиии. Атеросклероз и дислипидемии 2019; 34(1): 5–43. [Ezhov M.V., Bazhan S.S., Yershova A.I., Meshkov A.N., Sokolov A.A., Kukharchuk V.V. et al. Clinical recommendations for familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz I dislipidemii 2019; 34: 5–43. (in Russ.)]
  19. Datta B.N., McDowell IF., Rees A. Integrating provision of specialist lipid services with cascade testing for familial hypercholesterolaemia. Curr Opin Lipidol 2010; 21: 366–371. DOI: 10.1097/MOL.0b013e32833c14e2
  20. Wald D.S., Bestwick J.P., Wald N.J. Child-parent screening for familial hypercholesterolaemia: screening strategy based on a meta-analysis. BMJ 2007; 335: 599. DOI: 10.1136/ bmj.39300.616076.55
  21. Wiegman A., Gidding S., Watts G., Chapman M., Ginsberg H., Cuchel M. et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing. Eur Heart J 2015; 36: 2425–2437. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv157
  22. Kusters D.M., de Beaufort C., Widhalm K., Guardamagna O., Bratina N., Ose L., Wiegman A. Paediatric screening for hypercholesterolaemia in Europe. Arch Dis Child 2012; 97: 272–276. DOI: 10.1136/archdischild-2011-300081
  23. Ritchie S.K., Murphy E.C., Ice C., Cottrell L.A., Minor V., El- liott E., Neal W. Universal versus targeted blood cholesterol screening among youth: the cardiac project. Pediatrics 2010; 126: 260–265. DOI: 10.1542/peds.2009-2546
  24. La Bresh K.A., Lazorick S., Ariza A.J., Furberg R.D., Whet- stone L., Hobbs C. et al. Implementation of the NHLBI Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Re- duction in Children and Adolescents: Rationale and Study Design for Young Hearts, Strong Starts, a Cluster-Randomized Trial Targeting Body Mass Index, Blood Pressure, and Tobacco. Contemp Clin Trials 2014; 37(1): 98–105. DOI: 10.1016/j.cct.2013.11.011
  25. Daniels S.R., Gidding S.S., de Ferranti S.D. National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Pediatric aspects of familial hypercholesterolemias: recommendations from the National Lipid Association Expert Pan- el on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2011; 5: S30–37. DOI: 10.1016/j.jacl. 2011.03.453
  26. Elkins C., Fruh S., Jones L., Bydalek К. Clinical Practice Recommendations for Pediatric Dyslipidemia J Pediatr Health Care 2019; 33: 494–504. DOI: 10.1016/j.pedhc.2019.02.009
  27. Fellin R, Arca M, Zuliani G, Calandra S, Bertolini S. The history of Autosomal Recessive Hypercholesterolemia (ARH). From clinical observations to gene identification. Gene. 2015 Jan 15;555(1):23-32. doi: 10.1016/j.gene.2014.09.020. Epub 2014 Sep 16. PMID: 25225128.
  28. Global Lipids Genetics Consortium Discovery and refinement of loci associated with lipid levels.Nat Genet. 2013;45(11):1274–1283. doi: 10.1038/ng.2797.
  29. Aulchenko YS, Ripatti S, Lindqvist I, Boomsma D, Heid IM, Pramstaller PP, Penninx BW, Janssens AC, Wilson JF, Spector T, Martin NG, Pedersen NL, Kyvik KO, Kaprio J, Hofman A, Freimer NB, Jarvelin MR, Gyllensten U, Campbell H, Rudan I, Johansson A, Marroni F, Hayward C, Vitart V, Jonasson I, Pattaro C, Wright A, Hastie N, Pichler I, Hicks AA, Falchi M, Willemsen G, Hottenga JJ, de Geus EJ, Montgomery GW, Whitfield J, Magnusson P, Saharinen J, Perola M, Silander K, Isaacs A, Sijbrands EJ, Uitterlinden AG, Witteman JC, Oostra BA, Elliott P, Ruokonen A, Sabatti C, Gieger C, Meitinger T, Kronenberg F, Döring A, Wichmann HE, Smit JH, McCarthy MI, van Duijn CM, Peltonen L; ENGAGE Consortium. Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts. Nat Genet. 2009 Jan;41(1):47-55. doi: 10.1038/ng.269. Epub 2008 Dec 7. PMID: 19060911; PMCID: PMC2687074.
  30. Beisiegel U, Weber W, Ihrke G, Herz J, Stanley KK. The LDL-receptor-related protein, LRP, is an apolipoprotein E-binding protein. 1989 Sep 14;341(6238):162-4. doi: 10.1038/341162a0. PMID: 2779654.
  31. de Gonzalo-Calvo D, Cenarro A, Martínez-Bujidos M, Badimon L, Bayes-Genis A, Ordonez-Llanos J, Civeira F, Llorente-Cortés V. Circulating soluble low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (sLRP1) concentration is associated with hypercholesterolemia: A new potential biomarker for atherosclerosis. Int J Cardiol. 2015 Dec 15;201:20-9. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.07.085. Epub 2015 Aug 5. PMID: 26285183.
  32. Aledo R, Alonso R, Mata P, Llorente-Cortés V, Padró T, Badimon L. LRP1 gene polymorphisms are associated with premature risk of cardiovascular disease in patients with familial hypercholesterolemia. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2012 Sep;65(9):807-12. English, Spanish. doi: 10.1016/j.recesp.2012.03.013. Epub 2012 Jul 20. PMID: 22819221.
  33. Kounnas MZ, Chappell DA, Strickland DK, Argraves WS. Glycoprotein 330, a member of the low density lipoprotein receptor family, binds lipoprotein lipase in vitro. J Biol Chem. 1993 Jul 5;268(19):14176-81. PMID: 7686151.
  34. Edmondson AC, Braund PS, Stylianou IM, Khera AV, Nelson CP, Wolfe ML, Derohannessian SL, Keating BJ, Qu L, He J, Tobin MD, Tomaszewski M, Baumert J, Klopp N, Döring A, Thorand B, Li M, Reilly MP, Koenig W, Samani NJ, Rader DJ. Dense genotyping of candidate gene loci identifies variants associated with high-density lipoprotein cholesterol. Circ Cardiovasc Genet. 2011 Apr;4(2):145-55. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.110.957563. Epub 2011 Feb 8. PMID: 21303902; PMCID: PMC Kounnas MZ, Argraves WS, Strickland DK.
  35. The 39-kDa receptor-associated protein interacts with two members of the low density lipoprotein receptor family, alpha 2-macroglobulin receptor and glycoprotein 330. J Biol Chem. 1992 Oct 15;267(29):21162-6. PMID: 1400426.
  36. González P, Alvarez R, Reguero JR, Batalla A, Alvarez V, Cortina A, Cubero GI, García-Castro M, Coto E. Variation in the lipoprotein receptor-related protein, alpha2-macroglobulin and lipoprotein receptor-associated protein genes in relation to plasma lipid levels and risk of early myocardial infarction. Coron Artery Dis. 2002 Aug;13(5):251-4. doi: 10.1097/00019501-200208000-00001. PMID: 12394648.
  37. Rousset X, Vaisman B, Amar M, Sethi AA, Remaley AT. Lecithin: cholesterol acyltransferase--from biochemistry to role in cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Apr;16(2):163-71. doi:10.1097/med.0b013e328329233b. PMID: 19306528; PMCID: PMC2910390.
  38. Cohen JC, Kiss RS, Pertsemlidis A, Marcel YL, McPherson R, Hobbs HH. Multiple rare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol. 2004 Aug 6;305(5685):869-72. doi: 10.1126/science.1099870. PMID: 15297675.

Интересная статья? Поделись ей с другими: