УДК 616.857:575.174.015.3:577.175.82

Роль орексинергической системы в развитии мигрени

Рудько Ольга Игоревна – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Остроухова Ирина Олеговна – аспирант биологического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Аннотация: Нейронные механизмы, лежащие в основе патогенеза мигрени, чрезвычайно сложны и все еще требуют изучения. Генезис и точные причины возникновения мигрени до сих пор окончательно не выяснены, однако есть гипотеза о вовлечении системы орексинов. Орексины А и В представляют собой нейропептиды, вырабатываемые исключительно группой нейронов латерального и дорсомедиального гипоталамуса, имеющих проекции по всему мозгу. Соответственно, два типа рецепторов к орексинам HCRTR1 и HCRTR2 также широко представлены в ЦНС. Орексинэргическая система в основном участвует в регуляции сна и бодрствования, а также в механизмах вознаграждения, приеме пищи и обмене веществ, вегетативной регуляции и боли. В обзоре представлены результаты анализа научных исследований, описывающих возможные механизмы вовлечения системы орексинов в патофизиологию мигрени, а также современное состояние поиска связанных с орексинергической системой биомаркёров мигрени, позволяющих подтвердить данный диагноз, и могущих помочь в персонификации лечения.

Ключевые слова: мигрень, орексин-А, орексин-В, HCRTR1, HCRTR2, полиморфизм генов.

Мигрень зарегистрирована, приблизительно, у 15% жителей развитых стран. Примечательно то, что, примерно, в 3 раза чаще мигрень встречается у женщин, нежели чем у мужчин [1]. В самом общем виде, мигрень можно разделить на мигрень с аурой (МА) и мигрень без ауры (МО), а также эпизодическую и хроническую виды. Мигренозное состояние оказывает сильное влияние на самочувствие и качество жизни не только во время острого приступа, но и в повседневности, в условиях рабочих, семейных и социальных отношений [2]. ВОЗ оценивает мигрень как одно из наиболее инвалидизирующих хронических заболеваний [3]. Также мигрень наносит ущерб не только здоровью и жизнедеятельности людей, но и экономической сфере жизни, поскольку пациенты с данным заболеванием, вынуждены часто брать больничные отпуска, из-за чего нарушается рабочий процесс.

Нейронные механизмы, лежащие в основе патогенеза мигрени, чрезвычайно сложны и все еще требуют изучения. В дополнение к множественным цепям модуляции боли в стволе мозга, дисфункция нейролимбической системы может играть решающую роль в возникновении и прогрессировании мигрени [4]. Появляется все больше доказательств того, что миндалевидное тело, а точнее его центральная (CeA) и базолатеральная (BLA) области, могут играть важную роль в патофизиологии мигрени [5]. Генезис и точные причины возникновения мигрени до сих пор окончательно не выяснены, однако есть гипотеза о вовлечении системы орексинов.

Орексины (орексин-А и орексин-В) представляют собой пептиды, полученные протеолитическим отщеплением от предшественника препроорексина, который состоит из 130 аминокислотных пептидов. Синтезируются, преимущественно, в латеральной гипоталамической области. Ген, кодирующий препроорексин, у человека расположен на хромосоме 17q21, охватывает 1432 пары оснований, состоит из 2 экзонов и 1 интрона. Зрелый орексин-А представляет собой нейропептид из 33 аминокислотных остатков, содержащий 2 дисульфидных мостика, которые необходимы для функциональной активности. Зрелый орексин-В – это нейропептид из 28 аминокислотных остатков, содержащий 2 α-спирали, которые связаны гибкой петлей. Орексин-А и орексин-В являются на 46% гомологичными структурами [6]. Последовательность орексина-А полностью идентична у крыс, мышей, свиней, коров и людей, что предполагает его важную функциональную роль [7]. Орексин-В показывает небольшие различия между видами, при этом изоформы крысы и мыши отличаются на 2 аминокислоты по сравнению с человеческой.

Существует 2 типа рецепторов орексина - рецепторы HCRTR1  и HCRTR2, относящиеся к β-подтипу родопсиноподобных GPCR. Ген HCRTR1 у человека находится на хромосоме 1p33, тогда как ген HCRTR2 находится на хромосоме 6p11. Оба гена состоят из 7 экзонов и 6 интронов. HCRTR1 и HCRTR2 на 64 % гомологичны между собой. Активация рецепторов HCRTR1 и HCRTR2 ведёт к повышению уровня внутриклеточных концентраций Ca2+, происходит усиление Gq-опосредованной стимуляции фосфолипазы С [8]. Орексин-А связывается с рецепторами HCRTR1 и HCRTR2 с равной долей, орексин-В связывается с HCRTR2 в несколько раз сильнее, чем с HCRTR1 [9].

Наиболее известная функция орексинов – нейроэндокринная регуляция цикла сна и бодрствования. Показано, что рецепторы HCRTR2 регулируют пробуждение, а рецепторы HCRTR1 регулируют состояние бодрствования [10, 11]. Однако, помимо этого, орексины вовлечены во множество процессов в организме, в том числе предполагается также, что орексины регулируют негативные эмоциональные реакции. Также обсуждается их участие в развитии продромального синдрома при мигрени.

Известно, что бессонница более распространена при неврологических расстройствах по сравнению с общей популяцией: от 11 до 74,2% при нейродегенеративных заболеваниях, от 20 до 37% при сосудистых заболеваниях, от 13,3 до 50% при воспалительных заболеваниях, от 28,9 до 74,4% при эпилепсии и почти 70% при мигренях [12].

Многочисленные исследования показали, что люди с мигренью имеют худшее качество сна, чем те, кто не страдает мигренью, и что профилактическое лечение мигрени значительно улучшает качество сна [13]. Люди, страдающие мигренью, значительно чаще страдают от плохого качества сна, бессонницы и ночной усталости. Также характерно более частое возникновение приступов мигрени по утрам, причем почти половина из них возникает сразу после пробуждения. Известно, что у больных мигренью очень часто наблюдается изменение режима сна – при этом процент III и IV стадии медленного сна перед приступом увеличивается, а процент быстрого сна увеличивается, когда пациент просыпается с мигренью [14]. Таким образом, связь между нарушениями сна и мигренью очень хорошо документирована, но патогенетическая связь между сном и мигренью до сих пор неизвестна.

Поскольку одной из функций орексинов является конролирование процессов сна и бодрствования, то, предположительно, связь между нарушением сна и мигренью может быть связана с системой орексинов [15], и это также может быть связано с патологической генезисом мигрени [16, 17, 18]. Помимо этого, есть предположение, что некоторые симптомы, связанные с мигренью, такие как усталость, зевота, сонливость, а также желание есть определенные продукты, может быть связано с вовлечением системы орексинов. В целом, HCRTR1 и HCRTR2 могут играть роль в модуляции ноцицептивной передачи, а орексинэргическая активация гипоталамуса может быть связана с патогенезом мигрени [19].

Показано, что орексинергические нейроны гипоталамуса проецируются в структуры головного мозга, участвующие в патофизиологии мигрени, особенно в лимбические структуры и шейный сегмент тройничного нерва, участвующие в передаче болевых стимулов тройничного нерва в высшие таламические и кортикальные области [20].  Проекции орексинэргических нейронов  обнаружены в коре головного мозга, поясной извилине, паравентрикулярных таламических ядрах и таких «генераторах мигрени», как Locus coeruleus, Periaqueductal gray и большое ядро шва [21, 22, 23]. Это показывает важность орексинергических систем для контроля восприимчивости к приступам и модуляции аффективных и эмоциональных симптомов, связанных с мигренью.

Активность нейронов орексина контролируется многими нейротрансмиттерами, опосредованно вовлеченными в развитие мигренозного приступа: ГАМК, норадреналин и серотонин подавляют активность нейронов орексина; глутамат, холецистокинин, нейротензин, окситоцин, вазопрессин оказывают стимулирующий эффект на орексиновые нейроны [24].

Исследования по взаимосвязи концентраций орексина и возникновением мигрени проводились на животных, в частности, на крысах. Сообщалось, что системная блокада орексинов не влияла на профилактику мигрени. Внутривенное введение орексина-А значительно подавляло спонтанное возбуждение нейронов тройничного нерва, как показано в модели на крысах. Такой эффект отменялся предварительной обработкой селективным антагонистом HCRTR1 [20]. Позднее были полученны данные, свидетельствующие о роли HCRTR1 базолатеральной части миндалевидного тела в модуляции боли и психосоциальных нарушений в модели нитроглицерин-индуцированной мигрени у крыс [25]. В последнее время было проведено несколько клинических исследований по изучению эффективности двойных антагонистов рецепторов орексина в профилактическом лечении мигрени [26]. В исследованиях новых препаратов против мигрени некоторые надежды возлагались на рексанты, которые являются антагонистами рецепторов орексина. Их возможный терапевтический эффект был замечен во взаимосвязи между мигренью и сном, а также в гипотезе о том, что препараты, потенциально улучшающие качество сна, могут способствовать эффективной профилактике приступов мигрени [27]. Однако клинические исследования не подтвердили эффективность филорексанта или рамелтеона в уменьшении приступов мигрени [28].

Несмотря на то, что клинические испытания этих препаратов не показали необходимой эффективности, либо привели к прекращению лечения из-за увеличения числа нежелательных явлений, разработка новых лекарственных препаратов, нацеленных на орексинергическую модуляцию боли, могут иметь большую клиническую ценность.

Также в настоящее время нерешённой проблемой остается поиск биомаркёров мигрени, позволяющих подтвердить данный диагноз, и могущих помочь в персонификации лечения.  На данный момент было произведено достаточно малое количество популяционных исследований пациентов с мигренью, которые позволили бы точно определить роль системы орексинов в возникновении мигрени. Например, по исследованию 2018 года [29] (Табл.1), ни один из аллелей не был связан с усилением мигрени, однако, наличие HCRTR1*G1222A в генотипе, вероятно, несет риск возникновения мигрени без ауры (МО), а HCRTR1*G29A - мигрени с аурой (МА). Генотип GA*G29A может способствовать появлению мигрени в раннем возрасте. Было продемонстрировано, что аллель A полиморфизма G1222A чаще встречался в группе пациентов с мигренью без ауры (52%) по сравнению с контрольной группой (42%), а генотип GA∗G29A встречался чаще у больных мигренью с аурой (16%), чем в контрольной группе (7%). Скорее всего, полиморфизмы G1222A и G29A в гене HCRTR1 могут быть связаны с разными подтипами мигрени. HCRTR1*G1222A может быть фактором риска для MO, а HCRTR1*G29A для MA. Возможно, что полиморфизмы в гене HCRTR1 могут изменять косвенно уровень орексина-А. По исследованию Pinessi et.al. [30] (Табл.1), данные показали, что ген HCRTR2 не является генетическим фактором возникновения мигрени. В исследовании Rainero et.al., [31] (Табл.1), выяснилось, что носительство аллеля А было связано с повышенным риском появления мигрени.

Таблица 1. SNP в генах рецепторов орексина, исследованные при мигрени.

Также высокая концентрация орексина-А характеризовалась более короткими приступами мигрени, но эта тенденция наблюдалась только в группе МО [29] (Табл.2). Увеличение тенденция концентраций орексина-А наблюдалась в группе пациентов с МА, у больных с МО - не было. В целом, значимых изменений концентраций орексина-А между сравниваемыми группами не наблюдалось. Значительно более высокие уровни орексина-A, обнаруженные в группах пациентов с мигренью, вероятно, могут выступать в качестве компенсаторной реакции на хроническую головную боль или, в качестве альтернативы, как выражение гипоталамического ответа на стресс из-за хронической боли (Табл.2) [32].

Таблица 2. Зависимость содержания орексинов с симптомами мигрени.

Таким образом, исследования по вовлечению системы орексинов в патофизиологию мигрени достаточно разноречивы, и не всегда показательны.  Тем не менее, уже сейчас понятно, что система орексинов тесно функционально связана не только с процессом возникновения мигрени, но и с развитием её симптомов, таких, как головная боль, усталость, сонливость. Дальнейшее изучение связи орексинов с мигренью с использованием моделей на животных  и сопоставление их с популяционными исследованиями  и поиском биомаркёров, подтверждающих диагноз, у человека позволит лучше понять механизмы развития заболевания в целом и отдельных его симптомов.

Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда (проект №22-25-00160).

Список литературы

1. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF; AMPP Advisory Group. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007 Jan 30;68(5):343-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000252808.97649.21.
2. Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine — Current Understanding and Treatment. Wood AJJ, ed. N Engl J Med. 2002;346(4):257-270. doi:10.1056/NEJMra010917
3. Menken M, Munsat TL, Toole JF. The Global Burden of Disease Study. ARCH NEUROL. 2000;57:4.
4. Maizels M, Aurora S, Heinricher M. Beyond neurovascular: migraine as a dysfunctional neurolimbic pain network. Headache. 2012;52:1553–65. doi: 10.1111/j.1526-4610.2012.02209.x.
5. Hadjikhani N, Ward N, Boshyan J, Napadow V, Maeda Y, Truini A, et al. The missing link: enhanced functional connectivity between amygdala and visceroceptive cortex in migraine. Cephalalgia. 2013;33:1264–8. doi: 10.1177/0333102413490344.
6. Shahid IZ, Rahman AA, Pilowsky PM. Orexin and central regulation of cardiorespiratory system. Vitam Horm. 2012;89:159-184. doi:10.1016/B978-0-12-394623-2.00009-3
7. Kooshki R, Abbasnejad M, Esmaeili-Mahani S, Raoof M, Sheibani V. Activation orexin 1 receptors in the ventrolateral periaqueductal gray matter attenuate nitroglycerin-induced migraine attacks and calcitonin gene related peptide up-regulation in trigeminal nucleus caudalis of rats. Neuropharmacology. 2020 Nov 1;178:107981. doi: 10.1016/j.neuropharm.2020.107981. Epub 2020 Jul 31.
8. Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP. OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor pharmacogenetics. Front Neurosci. 2014;8. doi:10.3389/fnins.2014.00057
9. Hervieu GJ, Cluderay JE, Harrison DC, Roberts JC, Leslie RA. Gene expression and protein distribution of the orexin-1 receptor in the rat brain and spinal cord. Neuroscience. 2001;103(3):777-797. doi:10.1016/S0306-4522(01)00033-1
10. Cox CD, Breslin MJ, Whitman DB, et al. Discovery of the Dual Orexin Receptor Antagonist [(7 R )-4-(5-Chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl][5-methyl-2-(2 H -1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]methanone (MK-4305) for the Treatment of Insomnia. J Med Chem. 2010;53(14):5320-5332. doi:10.1021/jm100541c
11. Gotter AL, Roecker AJ, Hargreaves R, Coleman PJ, Winrow CJ, Renger JJ. Orexin receptors as therapeutic drug targets. In: Progress in Brain Research. Vol 198. Elsevier; 2012:163-188. doi:10.1016/B978-0-444-59489-1.00010-0
12. De Bergeyck R, Geoffroy PA. Insomnia in neurological disorders: Prevalence, mechanisms, impact and treatment approaches. Rev Neurol (Paris). 2023 Oct;179(7):767-781. doi: 10.1016/j.neurol.2023.08.008. Epub 2023 Aug 22.
13. Waliszewska-Prosół M, Nowakowska-Kotas M, Chojdak-Łukasiewicz J, Budrewicz S. Migraine and Sleep—An Unexplained Association? International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22(11):5539. https://doi.org/10.3390/ijms22115539
14. Park, J.-W.; Cho, S.-J.; Park, S.-G.; Chu, M.K. Circadian variations in the clinical presentation of headaches among migraineurs: A study using a smartphone headache diary. Chrono Int. 2017, 35, 546–554
15. Kummangal BA, Kumar D, Mallick HN. Intracerebroventricular injection of orexin-2 receptor antagonist promotes REM sleep. Behavioural Brain Research. 2013;237:59-62. doi:10.1016/j.bbr.2012.09.015
16. Chieffi S, Carotenuto M, Monda V, et al. Orexin System: The Key for a Healthy Life. Front Physiol. 2017;8:357. doi:10.3389/fphys.2017.00357
17. Francavilla G, Abrignani MG, Braschi A, et al. Physical exercise and Sport activities in patients with and without coronary heart disease. Monaldi Arch Chest Dis. 2016;68(2). doi:10.4081/monaldi.2007.457
18. Gulia KK, Mallick HN, Kumar VM. Orexin A (hypocretin-1) application at the medial preoptic area potentiates male sexual behavior in rats. Neuroscience. 2003;116(4):921-923. doi:10.1016/S0306-4522(02)00877-1
19. Tajti J, Szok D, Majláth Z, Tuka B, Csáti A, Vécsei L. Migraine and neuropeptides. 2015;52:19-30. doi:10.1016/j.npep.2015.03.006
20. Holland PR, Akerman S, Goadsby PJ. Modulation of nociceptive dural input to the trigeminal nucleus caudalis via activation of the orexin 1 receptor in the rat. European Journal of Neuroscience. 2006;24(10):2825-2833. doi:10.1111/j.1460-9568.2006.05168.x
21. Burdakov D, Alexopoulos H. Metabolic state signalling through central hypocretin/orexin neurons. J Cellular Mol Med. 2005;9(4):795-803. doi:10.1111/j.1582-4934.2005.tb00380.x
22. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain. Published online 1999:18.
23. Peyron C, Tighe DK, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurons Containing Hypocretin (Orexin) Project to Multiple Neuronal Systems. :20.
24. Chabi A, Zhang Y, Jackson S, et al. Randomized controlled trial of the orexin receptor antagonist filorexant for migraine prophylaxis. Cephalalgia. 2015;35(5):379-388. doi:10.1177/0333102414544979
25. Askari-Zahabi K, Abbasnejad M, Kooshki R, Raoof M, Esmaeili-Mahani S, Pourrahimi AM, Zamyad M. The role of basolateral amygdala orexin 1 receptors on the modulation of pain and psychosocial deficits in nitroglycerin-induced migraine model in adult male rats. Korean J Pain. 2022 Jan 1;35(1):22-32. doi: 10.3344/kjp.2022.35.1.22.
26. Vécsei L, Lukács M, Tajti J, Fülöp F, Toldi J, Edvinsson L. The Therapeutic Impact of New Migraine Discoveries. Curr Med Chem. 2019;26(34):6261-6281. doi: 10.2174/0929867325666180530114534..
27. Alstadhaug, K.B.; Odeh, F.; Salvesen, R.; Bekkelund, S.I. Prophylaxis of migraine with melatonin: A randomized controlled trial. Neurology 2010, 75, 1527–1532.
28. Chabi, A.; Zhang, Y.; Jackson, S.; Cady, R.; Lines, C.; Herring, W.J.; Connor, K.M.; Michelson, D. Randomized controlled trial of the orexin receptor antagonist filorexant for migraine prophylaxis. Cephalalgia 2014, 35, 379–388.
29. Kowalska M, Kapelusiak-Pielok M, Grzelak T, Wypasek E, Kozubski W, Dorszewska J. The New *G29A and G1222A of HCRTR1, 5-HTTLPR of SLC6A4 Polymorphisms and Hypocretin-1, Serotonin Concentrations in Migraine Patients. Front Mol Neurosci. 2018;11:191. doi:10.3389/fnmol.2018.00191
30. Pinessi L, Binello E, Martino PD, et al. The 1246 G/A polymorphism of the HCRTR2 gene is not associated with migraine. Cephalalgia. 2007;27(8):945-949. doi:10.1111/j.1468-2982.2007.01347.x
31. Rainero I, Rubino E, Gallone S, et al. Evidence for an association between migraine and the hypocretin receptor 1 gene. J Headache Pain. 2011;12(2):193-199. doi:10.1007/s10194-011-0314-8
32. Sarchielli P, Rainero I, Coppola F, et al. Involvement of Corticotrophin-Releasing Factor and Orexin-A in Chronic Migraine and Medication-Overuse Headache: Findings From Cerebrospinal Fluid. 2008;28(7):714-722. doi:10.1111/j.1468-2982.2008.01566.x