УДК 618.3-06

Осложнения беременности, ассоциированные с повышенным риском развития послеродовой депрессии

Борсук Екатерина Олеговна – студент факультета Лечебного дела Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Церр Александра Евгеньевна – студент факультета Лечебного дела Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Андросова Полина Михайловна – студент факультета Лечебного дела Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Дармина София Николаевна – студент факультета Лечебного дела Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Аннотация: Статья посвящена рассмотрению основных патологических состояний беременности, ассоциированных с повышенным риском развития послеродовой депрессии, а также патофизиологическим механизмам, лежащим в основе этой связи. Этиология послеродовой депрессии до сих пор до конца не изучена, а потому так актуальны усилия по выявлению предрасполагающих факторов для выявления наиболее уязвимых групп женщин. Целью этого обзора является обобщение различных предполагаемых патофизиологических механизмов, способствующих развитию послеродовой депрессии у пациенток с гестационным сахарным диабетом, преэклампсией и преждевременными родами. Послеродовая депрессия является важной социальной проблемой, поскольку оказывает неблагоприятное воздействие не только на здоровье матери, но и препятствует росту и развитию ребенка, путем ограничения его социального окружения в первые месяцы жизни, препятствует формированию здоровой связи между матерью и ребенком, что, в свою очередь, может повлиять на практику кормления.

Ключевые слова: послеродовая депрессия, гестационный сахарный диабет, преэклампсия, преждевременные роды, индоламин-2,3-диоксигеназа, гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Симптомы послеродовой депрессии (ПРД) обычно проявляются в течение первых 4–6 недель после родов, однако иногда могут развиться в более поздний период - в течение года после родоразрешения.

Показатели распространенности послеродовой депрессии варьируют в зависимости от страны: от 6,9–12,9% в экономически развитых странах до более чем 20% в странах с низким или средним уровнем дохода. При этом важная роль отводится социально-экономическим особенностям общества, таким как сегрегация, наличие дискриминации по половому признаку, более низкий уровень образования и дохода женщин, а также повышенные требования к роли женщины в семье (ответственность за домашнее хозяйство, воспитание детей, уход за недееспособными и пожилыми). [1]

Неоспоримо, что самым главным фактором риска развития послеродовой депрессии является наличие в анамнезе депрессии или тревожности. Другие факторы риска развития послеродовой депрессии включают отсутствие социальной поддержки, напряженные отношения с партнером, проблемы со здоровьем ребенка, предшествующее жестокое обращение, домашнее насилие, низкий уровень дохода и множество других [12]. Также важная роль отводится генетической предрасположенности, поскольку у женщин, имеющих матерей или сестер с послеродовой депрессией в анамнезе, выше риск развития заболевания.

Патофизиология послеродовой депрессии

Гормональная модель ПРД

В исследовании Bloch M (2000) эутимичным небеременным женщинам с ПРД в анамнезе и без него вслепую вводили высокие дозы эстрадиола и прогестерона во время подавления функции яичников, после чего резко отменяли гормоны. У женщин с ПРД в анамнезе наблюдалось усиление симптомов депрессии как во время позднего приема гормонов, так и при отмене, в то время как у женщин без ПРД в анамнезе такая связь выявлена не была. [2]

Половые гормоны играют важную роль в обработке базовых эмоций, возбуждении, познании и мотивации, которые непосредственно влияют на психологические и социальные факторы риска. В переднем мозге и гиппокампе эстрадиол повышает уровни нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), снижение которых наблюдается при депрессии и стрессе, а повышение - при приеме антидепрессантов. Также эстрадиол увеличивает активность белка, связывающего реагирующие элементы цАМФ (CREB) и белка рецептора нейротрофина trkA33, и снижает бета-активность GSK-334 в мозге крыс, аналогично антидепрессантам. Прогестерон регулирует синтез, высвобождение и транспортировку нейромедиаторов (усиливает экспрессию BDNF в гиппокампе и коре головного мозга). Половые гормоны обладают модулирующим эффектом в отношении гипоталамо-гипофизарной оси, влияют на нейропластичность, иммунную активацию и активность коры надпочечников. У здоровых женщин физиологические уровни половых гормонов модулируют нейроциркуляцию. [3; 4]

Гормональные изменения во время беременности и в послеродовом периоде не происходят изолированно: во время беременности, помимо половой, происходят изменения и в других биологических системах, вовлеченных в патогенез ПРД.

Половые гормоны модулируют функцию щитовидной железы, путем увеличения уровня тироксинсвязывающего глобулина (ТБГ) эстрогеном что приводит к повышению уровня циркулирующего тироксина (Т4).

Эстроген и прогестерон модулируют экспрессию мРНК окситоцина в областях мозга, связанных с материнским поведением и лактацией. Более низкие уровни окситоцина в третьем триместре связаны с усилением депрессивных симптомов во время беременности и в послеродовом периоде.

Половые гормоны влияют на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Уровни кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), АКТГ и кортизола существенно повышаются во время беременности и снижаются через четыре дня после родов, функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси нормализуется примерно через 12 недель после родов. Согласно классической теории депрессии, гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, и особенно повышение уровня кортизола, является одним из важных механизмов, приводящих к развитию депрессии. Постоянное повышение уровня кортизола, вызванное длительным стрессом, может повредить нейроны гиппокампа.

Генетическая модель ПРД

Исследования геномных связей выявили генетические вариации на хромосомах 1q21.3-q32.1 и 9p24.3–p22.3 и в гемицентине–1 (HMCN1), который содержит несколько сайтов, связывающих эстроген. Можно предположить, что все они повышают восприимчивость к PPD. Кроме того, с ПРД связывают индуцированные эстрогеном изменения эпигенетического метилирования ДНК. [4]

Иммунная модель ПРД

Уровень противовоспалительных цитокинов, ответственных за иммуносупрессию, повышается во время беременности для защиты плода. Однако после родов иммунная система быстро становится провоспалительной и остается таковой в течение нескольких недель [4]. Эстрадиол модулирует выработку цитокинов, экспрессию рецепторов цитокинов, активацию эффекторных клеток, как количество, так и функцию дендритных клеток и антигенпрезентирующих клеток, а также иммунную функцию моноцитов и макрофагов. Было обнаружено, что дифференциальные паттерны экспрессии генов, функционально связанные с различиями в иммунитете, отличают женщин с ПРД от женщин без ПРД.

Гестационный сахарный диабет

Гестационный сахарный диабет (ГСД) ассоциирован с более высокой частотой развития послеродовой депрессии. ГСД увеличивает риск развития послеродовой депрессии в 1,7 раза, причем, данный риск выше, чем для выявленного до беременности диабета (1,32 раза). [5]

В последние годы все больше внимания уделяется влиянию кишечной микробиоты на развитие депрессивных состояний по оси кишечник-мозг. Состав кишечной микробиоты пациентов с депрессией отличается от такового у здоровых людей, что может быть связано со способностью микроорганизмов продуцировать нейроактивные вещества. Так высокие уровни Faecalibacterium и Coprococcus были ассоциированы с психическим благополучием, в то время как высокие уровни Flavobacterium были связаны с нарушениями психических функций. 

Физиологическая основа этого феномена связана с нарушением метаболического пути триптофана (Trp) и особенно со снижением уровня серотонина (5-НТ). ГСД может влиять на метаболизм Trp путем изменения состава кишечной микробиоты, которая влияет на метаболическое состояние центральной нервной системы.

Ось мозг–кишечник является двунаправленной связью между центральной нервной системой и пищеварительным трактом, где важная роль отводится кишечной микробиоте.

Выделяют 3 основных пути метаболизма триптофана в кишечнике:

  1. микроорганизмы метаболизируют триптофан непосредственно в триптамин, 3-метилиндол, индолпропионовую кислоту и т. д.;
  2. серотониновый путь (5HT)
  3. кинурениновый путь (Kyn). [6]

Поскольку триптофан и кинуренин могут проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), влияние кишечной микробиоты на метаболизм триптофана может дополнительно регулировать функцию центральной нервной системы.

Серотонин (5-НТ), является нейромедиатором, важной функцией которого является регуляция психоэмоционального состояния. 5-НТ образуется из триптофана (Trp) под воздействием триптофангидроксилазы (TPH) и распределяется в слизистой оболочке кишечника и головном мозге с некоторой циркуляцией в периферической крови. При нарушении метаболизма триптофана синтез 5-НТ снижается, а синтез кинуренина (Kyn) увеличивается.

Результаты исследования Zhao R отмечали, что ГСД индуцировал у крыс поведение, похожее на послеродовую депрессию [7]. Типичное для депрессии повышение уровня кортизола не отмечалось, но уровень 5-НТ значительно снижался в сыворотке крови, префронтальной коре и гиппокампе, а соотношение Kyn/Trp значительно увеличивалось в сыворотке крови и префронтальной коре, что указывает на переключение метаболизма триптофана (Trp) с серотонинового пути (5-НТ) к кинурениновому пути (Kyn).

Причиной такого переключения стало повышение экспрессии индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) в толстой кишке и головном мозге, ключевого фермента, ограничивающего скорость метаболизма кинуренина. Кроме того, на ускорение этого переключения влияет снижение экспрессии триптофангидроксилазы (TPH), ключевого фермента экспрессии 5-НТ в толстой кишке.

Кинуренин, как наиболее важный метаболит триптофана, образуется в реакции, катализируемой IDO, и в итоге метаболизируется в нейротоксичную хинолиновую кислоту и нейропротекторную кинуреновую кислоту. Некоторые популяционные исследования показали, что уровень триптофана в плазме крови у пациентов с тяжелой депрессией снижен, а соотношение Kyn/Trp увеличено и ассоциировано с суицидальными мыслями. [8]

Механизм влияния кишечной микробиоты на IDO до конца не изучен. Предполагается, что кишечная микробиота может влиять на метаболизм кинуренина посредством воспалительной реакции, индуцированной повышением уровня провоспалительных цитокинов в толстой кишке (IFN-γ и IL-6) и сыворотке крови (IL-1β), проводящей к сверхэкспрессии IDO.

1

Рисунок 1. Метаболизм триптофана.

Преэклампсия

Еще одним осложнением беременности ассоциированным с повышенным риском развития ПРД является преэклампсия.

Преэклампсия увеличивает риск развития послеродовой депрессии в 2,85 раза, кроме того, выраженность симптомов преэклампсии коррелирует с выраженностью симптомов депрессии. [9]

И связь между этими патологическими состояниями объясняется не только психологическими факторами, к которым можно отнести акушерские осложнения и плохие неонатальные исходы, которые приводят к острому стрессу, что в свою очередь повышает восприимчивость к развитию депрессии.

Даже при нормальной беременности у женщин происходят изменения иммунологических реакций. Преэклампсия вызывает внутрисосудистую воспалительную реакцию после чрезмерной активации эндотелия, и предполагается, что в ее патогенезе может быть задействован патологический иммунный ответ.

При преэклампсии происходит повышение уровня провоспалительных цитокинов, в том числе цитокинов, продуцируемых макрофагами, NK-клетками и Th1-клетками. Клеточно-опосредованный иммунитет и воспаление, наряду с нитрозативным и окислительным стрессом, также коррелируют с возникновением депрессивной симптоматики при униполярной депрессии.

К числу факторов, связывающих преэклампсию с развитием послеродовой депрессии относятся повышение уровня провоспалительных цитокинов, вырабатываемых макрофагами (IL-1β, IL-6, TNF-α), и увеличение выработки IFN-γ и IL-2 (Th1). Было показано, что эти цитокины вызывают изменения в 5-HT-рецепторах и активируют индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO), которая является ферментом, активирующим катаболизм триптофана (основного предшественника моноаминов), что приводит к соответствующему снижению уровня триптофана в плазме крови.

Другой потенциальный механизм, который может связывать преэклампсию и депрессию - дисфункция эндотелия, которая может значительно увеличивать проницаемость гематоэнцефалического барьера, что в свою очередь может влиять на нейротрансмиттерную и нейроэндокринную функции мозга, синаптическую пластичность и нейронные цепи, участвующие в регуляции эмоциональных реакций. Еще одной попыткой объяснить связь между преэклампсией и послеродовой депрессией стали генетические изменения, такие как полиморфизм в гене фолатного метаболизма 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR), при котором аномальная экспрессия такого гена может повышать восприимчивость к послеродовой депрессии у пациенток с преэклампсией. [9]

2

Рисунок 2. Связь факторов риска и ассоциированных состояний.

Преждевременные роды

Преждевременные роды один из предикторов риска развития послеродовой депрессии, при этом риск коррелирует со сроком, на котором произошли роды: для родов на сроке до 32 недель риск развития ПРД увеличивается в 1,36 раза, на сроке 32–36 недель - в 1,2 раза. Взаимосвязь между преждевременными родами и послеродовой депрессией может быть частично объяснена стрессом, связанным с рождением недоношенного ребенка, чрезмерной тревожностью родителей и взаимодействием матери с недоношенным младенцем. [10]

Одним из этиологических факторов преждевременных родов является гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Уровень материнского кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и кортизола неуклонно растет на протяжении всей беременности и помогает спровоцировать начало родов в третьем триместре, когда уровень кортизола в 3–8 раз превышает уровень у небеременных женщин. В конце беременности КРГ и кортизол вызывают повышение уровня цитокинов, которые способствуют сокращению матки, подготавливая шейку матки и миометрий к родам. В то же время материнский кортизол трансплацентарно поступает в кровоток плода. Материнский кортизол стимулирует созревание легких плода и последующую секрецию сурфактанта и фетального окситоцина. Считается, что и окситоцин, и сурфактант являются стимуляторами начала родовой деятельности. [11]

Согласно классической теории одним из важных механизмов развития депрессии является гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Униполярная депрессия зачастую сопровождается увеличением секреции кортизола [3]. Гиперактивация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси может лежать в основе механизма, связывающим два этих патологических состояния.

Список литературы

  1. Stewart D.E. Postpartum Depression: Pathophysiology, Treatment, and Emerging Therapeutics / Stewart D.E., Vigod S.N. // Annual Review of Medicine. - 2019.- № 70. - P. 183-196.
  2. Bloch M. Effects of gonadal steroids in women with a history of postpartum depression / Bloch M., Schmidt P.J., Danaceau M., Murphy J., Nieman L., Rubinow D.R. // American Journal of Psychiatry.- - № 157(6). - P. 924-30.
  3. Schiller C.E. The role of reproductive hormones in postpartum depression / Schiller C.E., Meltzer-Brody S., Rubinow D.R. // CNS Spectrums. - 2015. - № 20(1). - P. 48-59.
  4. Agrawal I. Risk Factors of Postpartum Depression / Agrawal I., Mehendale A.M., Malhotra R. // Cureus. - 2022. - № 14(10). - e. 30898.
  5. Pat, F. Parental postpartum depression: More than “baby blues” / Pat F., Nerissa S.// Contemporary PEDS Journal. - 2018. - № 35 (9). -
  6. Wilck N. Salt-responsive gut commensal modulates T(H)17 axis and disease / Wilck N., Matus M.G., Kearney S.M., Olesen S.W., Forslund K., Bartolomaeus H., Haase S., Mähler A., Balogh A., Markó L.// Nature. - 2017. - № - P. 585–589.
  7. Zhao R. Effect of Gestational Diabetes on Postpartum Depression-like Behavior in Rats and Its Mechanism /Zhao R., Zhou Y., Shi H., Ye W., Lyu Y., Wen Z., Li R., Xu Y. // Nutrients.- - № 14(6). - P. 1229.
  8. Messaoud A. Reduced peripheral availability of tryptophan and increased activation of the kynurenine pathway and cortisol correlate with major depression and suicide/ Messaoud A., Mensi R., Douki W., Neffati F., Najjar M.F., Gobbi G., Valtorta F., Gaha L., Comai S.// The World Journal of Biological Psychiatry. - - № 20. - P. 703–711.
  9. Caropreso L. Preeclampsia as a risk factor for postpartum depression and psychosis: a systematic review and meta-analysis / Caropreso L., de Azevedo Cardoso T., Eltayebani M., Frey B.N. // Archives of Women's Mental Health. - 2020. - № 23(4). - P. 493-505.
  10. Gulamani S.S., A review of postpartum depression, preterm birth, and culture / Gulamani S.S., Premji S.S., Kanji Z., Azam S.I. // The Journal of Perinatal and Neonatal Nursing. - 2013. - № 27(1).- 52-9.
  11. Shenassa E.D. Antepartum Depression and Preterm Birth: Pathophysiology, Epidemiology, and Disparities due to structural racism / Shenassa E.D., Widemann L.G., Hunt C.D. // Current Psychiatry Reports.- - № 23(3).- P. 14.
  12. Field T. Postnatal anxiety prevalence, predictors and effects on development: A narrative review // Infant Behavior and Development.- - № 51.- P. 24-32.

Интересная статья? Поделись ей с другими: