УДК 61

Роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки

Мергазина Мадина Мейржановна – резидент акушер-гинеколог Медицинского Университета Караганды.

Ералиева Ырыскул Дилдаханкызы – резидент акушер-гинеколог Медицинского Университета Караганды.

Муса Актолкын Сабиткызы – резидент акушер-гинеколог Медицинского Университета Караганды.

Керимжан Молдир Ерболовна – резидент акушер-гинеколог Медицинского Университета Караганды.

Аннотация: Длительное заражение вирусом папилломы человека (ВПЧ) является причиной рака шейки матки и его предшественника - цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN). Наличие ВПЧ-инфекции можно предположить более чем в 99% случаев рака шейки матки во всем мире. Внедрение ДНК-тестирования на наличие ВПЧ повысило эффективность программ скрининга для выявления этого вида рака. Эта статья содержит последние сообщения о структуре, функциях и роли ВПЧ в развитии рака шейки матки. Также была подчеркнута важность проведения молекулярных тестов на наличие ДНК ВПЧ как более чувствительного и наиболее точного метода выявления угрозы, исходящей от заражения этим онковирусом. В обзоре также освещается наиболее полезный профилактический алгоритм, которым должны руководствоваться гинекологи при постановке диагноза в отдельных клинических случаях.

Ключевые слова: ВПЧ, Рак шейки матки, Вирус, канцерогенез, онковирус.

Введение

В декабре 2018 года он пройдет ровно 10 лет со дня того, что профессор Харальд Зур Хаусен, немецкий исследователь, вирулог и врач, получивший Нобелевскую премию по физиологии и медицине, за то, что я обнаружил невозможную корреляцию между человеческим HPV (человеческий папилломавирус) и возникновение опухолевых поражений в нормальных клетках, прежде всего шейки матки [1]. Описание этого явления кажется еще более важным, учитывая, что до конца 1970 -х годов папилломавирусы (PV) обрабатывались маргинальным образом, так как они были связаны только с развитием доброкачественных поражений кожи, чаще всего в форме человеческих бородавок и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих и некоторых млекопитающих. Благодаря текущей технике полимеразной цепной реакции (ПЦР) (полимеразная цепная реакция) было возможным для обнаружения и описания более 200 типов этого вируса, из которых примерно в 150 случаях было сделано выделение и полное секвенирование вирусных геномов. Более того, было доказано, что типы ВПЧ являются молекулярно довольно расходящимися, а отдельные вирусные геномы развиваются в одинаковом медленном темпе, как и в геномах их хозяев [2-4].

Современная таксономия ВПЧ основана главным образом на оценке изменений, которые происходят в эволюции вирусов, а не на их характерных фенотипических признаках. На это направление исследований влияет тот факт, что различные, часто очень филогенетически далекие типы ВПЧ могут быть связаны с индукцией сходных симптомов. Прекрасным примером этого явления являются HPV16 и HPV18, оба высоко онкогенных типа (встречаются в паре или индивидуально), оказывающие неоспоримое влияние на развитие рака шейки матки. Они определенно менее связаны друг с другом, чем с типами вируса, присутствие или воздействие которого на канцерогенез этого органа никогда не подтверждены [3].

Защитный вирион ВПЧ представляет собой круглую, ковалентно закрытую молекулу дсДНК (двухцепочечная ДНК) приблизительно 8 кбитч, только с одной кодирующей нитью. Capsid - это форма, состоящая из следующих структур:

  • L, так называемые поздних генов - L1 и L2, которые также назначают функцию, связанную с входом вируса в эпителиальные клетки, сборку и высвобождение задних вирионов и инфекционность молекула,
  • E, так называемые ранние гены - E1, E2, E4, E5, E6, E7, которые кодируют регуляторные белки, что соответствует выживанию вируса в клетке -хозяине, инициации репликации генома вируса или активации Литический цикл,
  • LCR, так называемая длинная регуляторная область - принимая участие, среди прочего, в репликации вируса (рис. 1) [3,5,6].

Рисунок1

Рисунок 1: Геном HPV 16, в качестве примера типичной молекулярной структуры для высоких онкогенных вирусов.

 Гены, создающие молекулу, кодируют большое количество белковых продуктов, возникающих в результате сплайсинга мРНК. Раздел LCR содержит сайты связывания для клеточных факторов транскрипции (SPI). Также отличаются характерные промоторные структуры (PE - Ранний Прейтор, P - поздний промотор), ответственные за регуляцию экспрессии молекул мРНК, дифференцированные в результате сплайсинга во время деления эпителиальных клеток. PAE (проксимальный сигнал раннего полиаденилирования) и PAL (сигнал дистального позднего полиаденилирования), ответственные за «указание» пространства в раннем и позднем сайте полиаденилирования в геноме, то есть модификации мРНК в эукариотических клетках.

Секвенируя отдельные типы папилломы, которые ученые выделяли из клеток человека (то есть ВПЧ), вирусы были разделены на пять групп (α, β, γ, μ, ν), отличающиеся в основном от жизненного цикла и болезней, вызванных ими. Большинство из них вызывают низкоинвазивные инфекции у людей с оптимальным уровнем иммунитета, что, безусловно, связано с тем фактом, что взаимодействие между клетками-хозяевами и отдельными типами PV-мотивации в течение сотен лет. Это привело к явлению, при котором вирус, адаптирующий к хозяину, может выполнять и положить конец его жизненному циклу, не вызывая видимого заболевания и в то же время оставаться в популяции [4].

Клинически наиболее важные типы вируса относятся к группе альфа-папилломавирусов (α-PV). Говорят тогда о вирусах, которые необходимы для изменений в слизистой оболочке или половых органах. Они также были разделены на подгруппы, связанные с уровнем риска и онкогенного потенциала, который связан с инфекцией этими вирусами. Вирусы были разделены на вирусы высокого риска (HRHPV) и вирусы с низким риском (LR-HPV) [3,7,8].

Инфекция шлюза к ВПЧ - это образование минуты базального слоя плоскоклеточных эпителиальных клеток и слизистых оболочек, в которых вирус является тропизмом. После связывания с соответствующим рецептором на поверхности эпителиальной клетки (некоторые данные предполагают, что рецепторы могут быть гепариновыми сульфатами или интегринами α6β4), для которых соответствует структурный белок L1, вирус выполняет продуктивный цикл репликации [9]. Его курс обусловлен эффективностью процесса созревания эпителия, специфических системных и клеточных факторов, а также вирусных белков [9,10]. Ранние структурные белки вируса играют ключевую роль в инфекции. E5 Онкопротеин индуцирует активность фермента, индуцирующего процесс клеточного апоптоза - COX -2. Белок E6 связывается с белком p53, который в клетке-хозяине является одним из ключевых элементов, регулирующих клеточный цикл, и возникающий комплекс E6-P53 исключает p53-зависимую регуляцию процессов деления клеток, что приводит к состоянию устойчивости в Хромосомный уровень, тем самым увеличивая степень клеточной мутации, оказывая прямое влияние на ее пролиферацию и развитие раковых трансформаций. Кроме того, E6 образует сложные структуры с другими белками, которые участвуют, например, в механизмах репарации ДНК или механизмах контроля клеточного цикла (например, TNFR-1, называемый рецептором фактора некедоза опухоли, MGMT или O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза) Полем В свою очередь, онкопротеин E7 связывается с белком супрессора RB (белок ретинобластомы) (в дополнение к белкам P107 и P130), который отвечает за поддержание клетки в фазе G1 цикла. Полученный комплекс подразумевает высвобождение E2F, которое отвечает за деление клеток выше среднего и транскрипцию, направляя клетку в фазу S цикла, что приводит к его бессмертию [10,11]. Интересно, что ВПЧ также разработали механизмы, которые помогают избежать иммунных реакций хозяина. Это связано с активностью структурных ранних белков E6 и E7, которые влияют на возбуждение транслокаций генов IRF-2 и IRF-3 (регуляторный фактор интерферона), уменьшают выработку IFRα и IFNβ, которые непосредственно вовлечены в Снижение умножения вируса. Кроме того, эти онкопротеины нарушают экспрессию TLR (Toll-подобные рецепторы), ответственные за обнаружение патогенов в организме хозяина и активации вышеупомянутых интерферонов [12].

Вирус ВПЧ и его важность в процессе рака

Как уже упоминалось, различаются многие типы ВПЧ, чье присутствие было подтверждено как в присутствии клинически безвредных симптомов (бородавок), так и в тех случаях, когда ВПЧ было назначено влияние на развитие рака среди мужчин и женщин (Таблица 1) [1]. Было продемонстрировано, что ВПЧ является главным образом предшественником развития канцерогенеза шейки матки (около 70% всех раковых заболеваний вызваны наиболее тяжелыми HPV16 и HPV18, причем 99,7% случаев рака обнаруживаются) [6]. Кроме того, его онкогенный эффект на плоскоклеточные клетки был правильно подтвержден в вульве, влагалище и половом члене (примерно в 40% случаев было обнаружено наличие типа HRHPV, связанного с этими условиями), но также в горле, гортань, оральная полость (в основном корень языка) Платиновые миндалина, верхняя часть пищевода, конъюнктивит, параназальные пазухи и легкие [11]. Стоит отметить, что в случае рака, последнего из вышеупомянутых органов, обнаружение оценок HRHPV в диапазоне от 0 до 78% [13]. На развитие злокачественного заболевания пациента также влияют факторы окружающей среды, в основном место проживания, отсутствие здорового образа жизни, включая употребление чрезмерного количества алкоголя и курения, а также тип рака, который анализируется, или генетические детерминанты пациента. Подобные выводы были получены при анализе случаев рака головы и шеи, и было также доказано, что опухоли тех частей тела, которые ВПЧ способствовали (в основном 16 и 18), лучше реагируют на лечение, чем те, на которые вирус не влиял на Вирус [14]. То, что также интересно, присутствие вируса (включая 5 и 8) также было подтверждено у людей с редким генетическим (рецессивным аутосомным) кожным заболеванием - эпидермодисплазия Verruciformis (EV) [15].

Роль ВПЧ в развитии рака шейки матки

Рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным раком среди женщин в мире, что ежегодно вызывает около 275 000 смертей [16,17]. Существует много факторов, влияющих на развитие этого опасного для жизни заболевания, таких как социально-экономический статус, момент полового акта, потребление алкоголя или курение, а также генетическая нагрузка, иммуносупрессия и большое количество беременности и родов (особенно Для молодых женщин) [18]. Тем не менее, наиболее важным фактором, который оказывает огромное влияние на развитие рака шейки матки, является в первую очередь постоянную инфекцию HRHPV (в основном типы 16 и 18), что может привести к неконтролируемому курсу инфекции (рис. 2). В анализе данных многоцентрового сравнительного тематического исследования Международного агентства по исследованиям рака (IARC) соотношение шансов (ОР) для плоскоклеточной карциномы из -за инфекции ВПЧ составило 158,2, а анализ ограничен исследованиями с использованием одобренных методов обнаружения ВПЧ. [19]. В этом исследовании отношение шансов для рака шейки матки варьировалось от 109 до 276 в исследованиях разных частей мира [19].

Рисунок2

Рисунок 2: Схематическое представление механизма ВПЧ -инфекции в случае иммунокомпетентных людей (вверху) и в случае стойкой инфекции, приводящей к раку шейки матки (вниз).

ВПЧ передается чаще всего благодаря сексу, заражая 6,2 миллиона новых людей каждый год, что делает его одним из наиболее часто передаваемых вирусов в мире. Независимо от пола и в зависимости от степени сексуальной активности, риск инфекции ВПЧ составляет около 50% в течение жизни (как у женщин, так и у мужчин) [1]. Женщины чаще всего заражаются вирусом в возрасте от 15 до 25 лет. Большинство инфекций среди иммунокомпетентных женщин проходят бессимптомные после 24 месяцев. Стоит отметить, что отсутствие симптомов является отличительной чертой индуцированной HPV инфекции, которая, несомненно, способствует игнорированию регулярных тестов пациента, подтверждающих наличие или отсутствие угрозы патогена, но также позволяет вирусу инициировать постоянную инфекцию [8]. Если инфекция не исчезнет, в течение 10-30 лет репликации вируса будет сопровождаться неопластическими изменениями, касающимися эндотелия шейки матки, так называемой CIN (шейки матки внутриэфилеальная неоплазия). В гистопатологических результатах они делятся на степень усовершенствованной неоплазии до низкой дисплазии, называемой CIN-1, неоплазия среднего размера-это CIN-2, а предраковая стадия, называемая CIN-3. Кроме того, стадии рака также различаются, которые классифицируются в зависимости от стадии заболевания рака, то есть от I до IV [1,20].

 Однако, принимая во внимание текущее состояние знаний и текущее представление об этиологии рака шейки матки, было обнаружено, что цитологические исследования и их система оценки (используется с 1950 -х годов, называемых «золотым стандартом», шкала Папаниколау - Шкала Папаниколау - Шкала Папаниколау - Шкала Папаниколау - Мазок PAP), не составляйте весь диагностический набор, который пациент может использовать. В настоящее время также рекомендуется провести диагностические тесты, продленные с помощью молекулярного алгоритма. Благодаря этому возможно не только обнаружить вирус ВПЧ в цитологическом материале, но и определить, какие конкретные типы вируса присутствуют в нем, подчеркивая, превышающие все наиболее опасные с точки зрения последствий процесса канцерогенеза Полем Также стоит обратить внимание на тот факт, который связан с ограничениями теста, который является цитологией. Этот тест характеризуется относительно низкой чувствительностью и повторяемостью, что приводит к переменной точности полученных результатов. Кроме того, повторяя цитологическое обследование, было отмечено большее количество ложных диагнозов, что увеличилось за единицу времени. Более того, цитология работает в основном в обнаружении плоскоклеточной карциномы шейки матки, в дополнение к тому, что также присутствует аденокарцинома шейки матки, что, к сожалению, не обнаруживает этого. Неудивительно, что в течение многих лет были предприняты попытки «поддержать» профилактическую деятельность, касающуюся исследования шейки матки, основанные главным образом на цитологии, добавляя к этому стандарту, характеризующемуся значительно более высоким качеством и чувствительностью молекулярных тестов (рис. 3) [8,16 , 17].

Рисунок3

Рисунок 3: Диаграмма развития рака.

Диаграмма представляет собой возможность развития рака, вызванного постоянной инфекцией HRHPV, в гипотетической ситуации, когда пациент не был вакцинирован в нужное время (до полового акта) и основной модели гинекологических процедур, обеспечивающих несколько вариантов. Вариант № 1 предполагает отрицательные результаты как цитологического обследования, так и тестов ДНК HRHPV. В этой ситуации пациент направляется на дальнейшие тесты в стандартном ходе действий, то есть в течение 5 лет. В варианте № 2 тест HRHPV является отрицательным, но, кроме того, была ситуация, когда цитология не показала наличия раковых клеток, однако он выявил ASC-US (атипичные плоскоклеточные клетки неопределенных значимых), что указывает на присутствие Воспаление в шейке матки. В этой ситуации пациент направляется на дальнейшие тесты на год. Если цитология была правильной, но результаты молекулярных тестов HRHPV добавляются, стандартная процедура говорит, что опытный гинеколог должен немедленно направить пациента на кольпоскопическое обследование для обнаружения доинвазивного рака шейки матки. Вариант 3 является худшей ситуацией, в которой обе цитология показали тревожные неопластические изменения и то, что дополнительно подтвердили молекулярные тесты для присутствия ДНК HRHPV. Необходимо немедленно выполнить кольпоскопию [20].

Невозможно не заметить более четко диспропорцию, характеризующую глобальную частоту заболеваемости раком шейки матки. Это аномально выше среди женщин, живущих в неразвитых районах (85% случаев поступают из этих областей), прежде всего в Африке Африки, Центральной Америки и Юго-Восточной Азии. Явная разница между странами (областями), которые считаются развитыми, и теми, которые неразвивались или развиваются, объясняется, среди прочего, различия в риске инфекции HRHPV, уровня сознания пациентов и системы профилактики и профилактики этого заболевания. Самые низкие показатели как заболеваемости, так и, прежде всего, смертность наблюдается в странах, где доступна эффективная программа экскрининга, что приводит к заболеваемости и смертности от рака шейки матки в течение многих лет [16,17].

Как в развивающихся, так и в развитых странах также проводится профилактическая программа против HRHPV с вакцинами. Используя данные, которые подтверждают, что в 60% случаев, когда был обнаружен HPV16 рака шейки матки HPV16, 18% HPV18, 8% HPV45 и 5% HPV31 разработали вакцины, содержащие очищенные вирусные частицы VLP (вирусные частицы), например, вышеупомянутые Упомянутые типы вирусов высокого риска [1,8]. Первой одобренной вакциной была четыревалентная формулировка под названием Gardasil, теперь замененная новейшим поколением вакцины Gardasil9 (девять валена Предотвращение рака шейки матки сопоставимо со второй вакциной против Cervarix на рынке (двувалентная вакцина против ВПЧ 16 и 18 инфекций). Рекомендуется вакцинировать девочек-подростков (9-15 лет), прежде чем начать половой акт, давая им подготовку в двух дозах, предпочтительно каждые шесть месяцев (старше 15 лет, который рекомендует введение 3 дозы вакцины). Предполагается, что вакцина будет защищать пациента от инфекции ВПЧ до тех пор, пока она не будет готова начать обычные цитологические тесты, предпочтительно в сочетании с молекулярными тестами ВПЧ, доказывая, по крайней мере, настойчивость антител с высоким ВПЧ в течение 10 лет после инъекции Cervarix [21 ] Это правда, что 80% раковых заболеваний, вызванных постоянной инфекцией рака HRHPV, вызывает изменения в шейке матки у женщин, поэтому стоит отметить, что он также рекомендует вакцинацию молодых мальчиков (11-12 лет). Затем он учитывает перенос вирусных частиц, происходящих в основном посредством полового контакта, и даже статистики при раке головы и шеи или полового члена у мужчин, затронутых онкогенной инфекцией ВПЧ [22]. Спустя 12 лет после введения вакцин против ВПЧ, рекомендованных ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения), программа профилактики вакцины в 74 странах, не подтверждая возникновение каких -либо побочных эффектов подготовки [23]. В Польше рекомендуется вакцинации против ВПЧ, но они не финансируются за счет бюджета Министерства здравоохранения. Тем не менее, стоит проверить текущие местные профилактические программы, в которых график может включать вакцинации против ВПЧ (в 2018 году 9 провинций присоединились к программе вакцинации) [24].

Заключение

 При профилактике рака шейки матки важно не только рано обнаруживать изменения, но и выявление факторов, которые имеют наиболее вероятную этиопатогенетическую связь с процессом канцерогенеза в этом органе. Обнаруживая и затем диагностируя инфицированные люди с ВПЧ, можно определить группу рисков с высоким содержанием онкологии, которая затем может быть подвергнута более жесткому контролю. Попытки оценить распространенность ВПЧ -инфекции среди женщин с субклиническим или скрытым заболеванием, приводят к различным результатам, в зависимости от изучаемой популяции и метода, используемого для выявления вируса. Вирусы человека из семейства папилломы не размножаются в клеточных культурах, пока не было разработана никакой модели инфекции животных и размножения вирусов. Из -за сложности получения вирусного антигена стандартные серологические методы не могут использоваться в культурах in vitro. Обнаружение инфекции ВПЧ стало возможным только после введения методов, используемых в молекулярной биологии. Самый высокий процент инфекций диагностируется с использованием ПЦР -реакции, которая характеризуется самой высокой чувствительностью среди всех известных в настоящее время методов молекулярной биологии. Это позволяет вам продемонстрировать наличие одной копии ВПЧ на 105-106 ячеек. ПЦР в настоящее время становится общей методикой диагностики, которая используется во многих лабораториях. Результаты, полученные на этой основе, сопоставимы и позволяют в некоторой степени избежать их ложной интерпретации. Внедрение ДНК-тестирования для выявления наличия вируса ВПЧ повысило эффективность программ скрининга для обнаружения рака шейки матки путем предварительного обнаружения изменений высокого риска у женщин старше 30 лет с NILM (отрицательный для интуэпителиального поражения или злокачественности) Цитологический тест и снижение необходимости ненужной кольпоскопии и лечения у пациентов через 21 год с результатом цитологического обследования ASC-US [19,25-28]. Кроме того, чувствительность теста на наличие ДНК ВПЧ по сравнению с пап-смесителем при обнаружении высококачественного заболевания в популяции, подвергающейся скринингу, была неоднократно подтверждена. Тестирование ДНК для присутствия вируса ВПЧ с доказанной более высокой чувствительностью было предложено и использовано в качестве первичного скринингового теста первой линии в некоторых программах скрининга.

Список литературы

  1. Хинрл Л. (2009) ВПЧ-медикальные и социальные инфекции. Gynekol Prakt 17: 8-1
  2. Zurhausen H (2002) Папилломавирусы и рак; От базовых исследований до клинического применения. Nat Rev Cancer 2: 342-350.
  3. Бернард Ху (2004). Клиническая важность номенклатуры, эволютниона и таксономии папилломаририсов человека. J Virol 32: S1-S6.
  4. Доорбар Дж., Квинт В., Бэнкс Л., Браво И.Г., Столер М. и др. (2012) Биология и жизненный цикл человеческих папилломавирусов. Вакцина 30: F55-F70.
  5. Öberg D, Fay J, Lambkin H, Schwartz S (2005). Нижний полиаденилирующий элемент у папилломы человека L2 кодирует множественные мотивы GGG с HNRNP H. J Virol 79: 9254-9269.
  6. Broniarczyk J, Koczorowska MM, Durzyńska J, Warowicka A, Goździcka-Józefiak A (2010) Структура и свойства папилломы человека. Биотехнология 3: 126-145.
  7. De Villiers EM, Fauket C, Broker TR, Bernard Hu, Zurhausen H (2004) Классификация папилломы. Вирол 324: 17-27.
  8. Molijn A, Berhard K, Quint W, Van Doorn LJ (2005) Молекулярный диагноз инфекций папилломы (HPV) человека. J Clin Virol 32: S43-S51.
  9. Shafti-Keramat S, Handisurya A, Kriehuber E, Meneguzzi G, Sloupetzky K, et al. (2003) Различные протеогликаны гепаран -сульфата служат клеточными рецепторами для папилломирусов человека. J Virol 77: 13125-13135.
  10. Рамакришнан С., Патриция С., Матан Г. (2015) Обзор инфицированного рака шейки матки с высоким риском ВПЧ: патогенез к профилактике. Biomed Pharmacother 70: 103-110.
  11. Morshed K (2004) Доля папилломы человека (ВПЧ) в этиопатогенезе рака головы и шеи. Оториноларингология 3: 91-96.
  12. Boccardo E, Lepique AP, Villa LL (2010) Терола воспаления в канцерогенезе ВПЧ. Канцерогенез 31: 1905-1912.
  13. Zhai K, Ding J, Shi HZ (2015) Риск рака HPV и легких: мета-анализ. J Clin Virol 63: 84-90.
  14. Syrjänen S (2007). Папилломавирисы человека в карциномах головы и шеи. N English J Med 356: 1993-1995.
  15. Żaba R, Kaszewski S (2000) Epidermoplasiaverrucoris (EV). Автомобиль 4: 110-113.
  16. Dijkstra MG, Sijders JF, Arbyn M, Rijkaart DC, Berghof J, et al. (2014) Скрининг рака шейки матки: n Путь к переходу от цитологии к полномолекулярному скринингу. Анналы онкологии 25: 927-935.
  17. Reels J, Jones D, Chen H, Macleod U (2018). Интерферация для улучшения обновления скрининга рака шейки матки среди более низких социально -экономических Gropus: систематический обзор. Prevmed 111: 323-335.
  18. Stefanek A, Durka P (2014) Уровень осведомленности женщин о профилактике рака шейки матки. Польский обзор наук о здоровье
  19. Munoz N, Bosch FX, De Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, et al. (2003) Эпидемиологическая классификация вирусов папилломы человека, связанных с раком шейки матки. N J English Med 348: 518-527.
  20. Ronoco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunies S, Sijders PJF, et al. (2014) Эффективность скрининга на основе ВПЧ для профилактики инвазивного рака шейки матки: наблюдение за четырьмя европейскими рандомизированными контролируемыми исследованиями. Lancet 383: 524-532.
  21. Harper DM, Demars LR (2017) Vaccins-обзор первого десятилетия. Гинекологическая онкология 146: 196-204.
  22. Верма Р., Ханна П. (2012) Вакцины против вируса папилломы человека: необходимо ввести в Индию. Hum Vaccin Immunother 9: 97-99.
  23. Сабина С., Бхат П.В., Камат В., Арункумар Г. (2018) Глобальная реализация вирусной вакцины человека: обновление. J Ostet Gynaecol Res.
  24. База данных.
  25. Stoleer MH, Castle PE, Solomon D, Schiffman M; Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки (2007 г.) Расширенное использование ВПЧ в гинекологической практике в отношении управления под руководством ASCCP требует использования хорошо проверенных анализов. Am J Clin Pathol 127: 335-337.
  26. Ronco G, Giorgi-Rossi P, Carozzi F, Concortini M, Dalla Palma P, et al. (2010) Эффективность тестирования папилломы человека для обнаружения инвазивных раков шейки матки и интраэпителиальной неоплазии шейки матки: рандомизированное контролируемое исследование. Lancet Oncol 11: 249-257.
  27. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, et al. (2012) Американское онкологическое общество, Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки, а также Руководство по скринингу клинической патологии Американского общества для профилактики и раннего обнаружения рака шейки матки. Am J Cllinpathol 137: 516-542.
  28. Stoleer MH, Wright TC JR, Sharma A, Zhang G, Apple R, et al. (2012) Взаимодействие возрастной стратификации и тестирования ВПЧ по прогнозной ценности цитологии ASC-US. Am J Cllinpathol 137: 295-303.